Zin en onzin van scherp instellen glucosegehalte

Transcriptie

1 Beschouwing Zin en onzin van scherp instellen glucosegehalte Guy Rutten 1 Samenvatting De afgelopen vijf jaar zijn onze inzichten over de effecten van hyperglykemiebehandeling aanmerkelijk veranderd. Intensieve verlaging van het HbA1c verlaagt de sterfte niet, wel de kans op microvasculaire complicaties (die overigens pas in de loop van heel wat jaren ontstaan). Het blijft twijfelachtig of er een gunstig effect is op niet-fatale hartinfarcten. En intensivering van de behandeling leidt wel tot significant meer hypo s. Volgens recente internationale richtlijnen is het daarom raadzaam om bij het instellen van de glucosewaarden behalve met levensverwachting, psychosociale factoren en comorbiditeit ook rekening te houden met het risico op hypo s, de diabetesduur, het al bestaan van hart- en vaatziekten en de kosten van behandeling. De nieuwe NHG-Standaard Diabetes mellitus zal dat ook gaan doen. Voor sommige patiënten met diabetes type 2 zullen we daarom ons beleid moeten bijstellen. Inleiding Patiënten met diabetes type 2 die in de huisartsenpraktijk worden behandeld, hebben in Nederland in vergelijking met andere Europese landen gemiddeld het laagste HbA1c, namelijk ongeveer 6,7%.1 Iedereen lijkt daar tevreden mee. Toch betekent dit waarschijnlijk dat in een aantal gevallen de behandeling van de diabetes doorschiet. In dit artikel ga ik in op de zin en onzin van de behandeling van hyperglykemie, de situatie ten tijde van het verschijnen van de vorige NHG-Standaard Diabetes mellitus in 2006 en de ontwikkelingen die ertoe hebben geleid dat de tijd van iedereen onder de 7% nu echt voorbij is. Omwille van de leesbaarheid en de vergelijkbaarheid van de onderzoeken zal ik voor HbA1c-waarden percentages gebruiken in plaats van mmol/mol-waarden. Tot slot geef ik vier voorbeelden waarin het scherp instellen van het glucosegehalte naar mijn mening onzin is. De 7%-norm Is het wel zinvol om hoge bloedglucosewaarden te behandelen? Omdat dit onduidelijk was, startte in 1977 de United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). Tussen 1977 en 1997 volgden deze onderzoekers gemiddeld 10 jaar lang mensen (gemiddelde leeftijd 53 jaar) met een pas ontdekte diabetes. De ene helft kreeg een behandeling met sulfonylureumderivaten en/of insuline, de andere groep aanvankelijk alleen een dieet (later kreeg een deel van hen toch ook tabletten). In de eerste groep was het HbA1c gemiddeld over 10 jaar 7%, in de tweede groep 7,9%: een HbA1c-verschil van 0,9%. Van de 7%-groep werden in 10 jaar 41 van de patiënten geconfronteerd met een met diabetes samenhangend eindpunt : plotse dood, dood door hypo- of hyperglykemie, (niet-) fataal hartinfarct, angina pectoris, hartfalen, nierschade, amputatie of retinopathie. In de voornamelijk met dieet behandelde groep kregen meer personen te maken met een dergelijk ongunstig eindpunt: 46 mensen. Dit verschil was significant, dus echt het effect van de behandeling. Het aantal sterfgevallen daalde overigens niet door de intensievere behandeling. De grootste winst behaalde men bij de microvasculaire complicaties. In de met sulfonylureumderivaten en/of insuline behandelde groep hadden slechts 8,6 op de (let op: niet 100!) patiënten last van hetzij retinopathie waarvoor laserbehandeling nodig was, hetzij van een glasvochtbloeding, hetzij van nierfalen, tegenover 11,4 per in de andere groep: een relatieve risicodaling van maar liefst 25%. Daarnaast verdeelde UKPDS ook nog patiënten met een BMI hoger dan 30 in 3 groepen: de eerste groep werd behandeld met metformine, de tweede met sulfonylureumderivaten en/of insuline, en de derde groep kreeg niet-intensieve behandeling. In de metforminegroep daalde het risico op enig met diabetes samenhangend eindpunt in vergelijking met de derde groep significant van 40,1 naar 29,8 per Ook het totale sterfterisico daalde significant door de behandeling met metformine. In 1998 werden de resultaten van de UKPDS gepubliceerd. 2,3 Twee kanttekeningen daarbij: (1) de gunstige 13

2 De kern Het verlagen van een te hoog glucosegehalte verlaagt de kans op vooral microvasculaire complicaties. Tot voor kort adviseerden richtlijnen om bij iedere patiënt met diabetes type 2 te streven naar een HbA1c < 7% (53 mmol/mol). Sinds 2008 is er steeds meer bewijs gekomen dat het verlagen van het HbA1c tot < 7% lang niet in alle gevallen zinvol is. Bij iedere patiënt met diabetes type 2 moeten we zorgvuldig en goed beredeneerd vaststellen wat de streefwaarde voor het HbA1c is. Zeker met insulinebehandeling lijkt meer terughoudendheid op zijn plaats dan nu in veel Nederlandse huisartsenpraktijken het geval is. werking van de behandeling op de complicaties kwam pas aan het licht na ongeveer 4 jaar, en (2): over 10 jaar gemeten was er geen verschil in macrovasculaire complicaties (hartinfarct, CVA, perifeer vaatlijden) in het HbA1c-traject tussen 7 en 8%. Iedere procent HbA1c-daling leidde over een periode van 10 jaar tot 37% minder microvasculaire complicaties. 4 Voor de praktijk leidt dus 0,4% HbA1cdaling over een periode van 5 jaar tot ongeveer 7% minder microvasculaire complicaties. Op basis van de UKPDS-resultaten noemde de NHG-Standaard in 1999 een HbA1c < 7% goed, een waarde tussen 7 en 8,5% aanvaardbaar en een waarde > 8,5% slecht. 5 NHG-Standaard 2006 In de periode tussen 1999 en 2006 ontstond door een aantal onderzoeken op het gebied van bloeddruk- en cholesterolbehandeling het idee dat ook voor hyperglykemie gold: hoe lager hoe beter. Toch waren daar voor hyperglykemie geen aanwijzingen voor, want in de periode werden geen relevante onderzoeksresultaten gepubliceerd. De tijdgeest leidde ertoe dat in de NHG-Standaard Diabetes mellitus van 2006 alleen de streefwaarde < 7% werd genoemd, met daarbij wel de belangrijke opmerking dat de huisarts bij ouderen de streefwaarden kan bijstellen afhankelijk van de levensverwachting van de patiënt, de comorbiditeit en het psychosociale functioneren. 6 Vanaf 2008 De afgelopen vijf jaar zijn onze inzichten over de effecten van hyperglykemiebehandeling aanmerkelijk veranderd. Daarvoor zijn vijf grote trials verantwoordelijk, naast een groot observationeel onderzoek en twee meta-analyses. Het begon met de zogeheten post-trialmonitoring van de mensen die aan de UKPDS hadden deelgenomen. Na afloop van de trial werden alle deelnemers in de periode gewoon behandeld door hun huisarts of internist, hetgeen ertoe leidde dat het gemiddelde verschil in HbA1c van 0,9% (zie onder De 7%-norm ) binnen 1 jaar was verdwenen. Met andere woorden: de in de UKPDS met sulfonylureumderivaten en/of insuline behandelde groep had in de daarop volgende 10 jaar hetzelfde HbA1c als de oorspronkelijk met vooral dieet behandelde groep. Toch bleek in 2007 dat de gunstige effecten van de sulfonylureumderivaten-insulinegroep behouden waren gebleven. Sterker nog: gunstige effecten van de behandeling die in 1997 nog niet significant waren (minder hartinfarcten, minder sterfte) waren dat in 2007 wel. We zien dus ondanks het snelle verlies van de HbA1c-winst een na-ijlende daling van het risico op microvasculaire complicaties en het ontstaan van risicoreductie op hartinfarct en mortaliteit. 7 Internationaal is hieruit de conclusie getrokken dat het streven naar een HbA1c < 7% in de eerste 10 jaar van de behandeling zinvol is. Onderzoekers van het ADDITION-onderzoek volgden ruim 5 jaar in 343 huisartsenpraktijken in Denemarken, Engeland en Nederland patiënten bij wie door screening diabetes type 2 was ontdekt. Het bleek dat ook met gewone zorg (in Nederland dus volgens de NHG-Standaard) 5 jaar na het stellen van de diagnose het gros van de patiënten een HbA1c < 7% kon bereiken, bij veel mensen zelfs met alleen leefstijladviezen. 8 In 2008 werd de diabeteswereld opgeschrikt door het na 3,5 jaar voortijdig stoppen van de ACCORD-trial (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes). In dit Amerikaanse onderzoek werd behandeling met als streefwaarde een HbA1c < 6% vergeleken met gewone behandeling met als streefwaarde een HbA1c tussen 7 en 7,9%. Bij de start van het onderzoek hadden de deelnemers al 10 jaar diabetes (zie tabel 1). Toen in de intensief behandelde groep oversterfte ontstond, werd het onderzoek afgebroken. 9 Daarna zijn verschillende onderzoeken gedaan naar de mogelijke oorzaken van de oversterfte. Waren de thiazolidinedionen de oorzaak? Of het door de intensivering fors toegenomen aantal hypo s? Of was de snelheid van de intensivering de oorzaak, of de gewichtsstijging? Een sluitend antwoord is niet gegeven. Maar de illusie van hoe lager, hoe beter was definitief verstoord. Kort daarna werden ook de 14

3 Tabel 1 Drie grote diabetestrials: kenmerken deelnemers bij start; insulinetherapie en hypo s Kenmerk ACCORD ADVANCE VADT Aantal deelnemers Gemiddelde leeftijd Duur diabetes (jaren) ,5 Man/vrouw 39/61 42/58 97/3 Hart- en vaatziekte (%) BMI HbA1c% (mediaan) 8,1 7,2 9,4 Albij de start insulinetherapie (%) 35 1,5 52 Insuline bij einde onderzoek (%, interventie/controlegroep) 77 /55 40 /24 89 / 74 Deelnemers met minstens 1 ernstige hypo (%, interv./contr.) 16,2 /5,1 2,7/ 1,5 21,2 / 9,9 resultaten van twee andere trials gepubliceerd, de ADVANCE-trial (Action in Diabetes and Vascular Disease) en de VADT-trial (Veterans Affairs Diabetes Trial). Ook in deze onderzoeken hadden de deelnemers al lang diabetes. ADVANCE-trial, uitgevoerd in onder andere Australië en Europa, is het best vergelijkbaar met de situatie in de Nederlandse huisartsenpraktijk, met bij het begin van het onderzoek een HbA1c van 7,2% en maar weinig mensen behandeld met insuline (zie tabel 1). Behandeling met als streefwaarde een HbA1c < 6,5% waarbij na 5 jaar de helft van de deelnemers een HbA1c van 6,3% had tegenover 7% in de gewone zorg, leidde niet tot minder micro- of macrovasculaire complicaties. 10 In de VADT werden Amerikaanse oorlogsveteranen die al lang een slecht gereguleerde diabetes hadden, in 2 groepen verdeeld met als doel een verschil in HbA1c van minstens 1,5% te creëren en tegelijkertijd alle andere risicofactoren, inclusief roken en bewegen, te optimaliseren. Dat lukte buitengewoon goed. Na 5 jaar had de helft van de deelnemers in de intensief behandelde groep een HbA1c van 6,9% en in de minder intensief behandelde groep was het mediane HbA1c 8,5%. Alle andere cardiovasculaire risicofactoren waren werkelijk geweldig onder controle, met andere woorden: beide groepen verschilden alleen in het HbA1c. Na ruim 5,5 jaar maakte dat echter geen enkel verschil in het primaire eindpunt: een combinatie van dood, hartinfarct, CVA, hartfalen, amputatie, revascularisatie). 11 Volgend op deze grootschalige trials werden in 2010 gegevens gepubliceerd uit de grote Engelse database met gegevens uit duizenden huisartsenpraktijken. Over de periode werden 2 grote cohorten van patiënten met diabetes type 2 gevormd: een groep van bijna mensen bij wie de behandeling was geïntensiveerd van monotherapie naar behandeling met 2 soorten bloedglucoseverlagende tabletten en een tweede groep van patiënten die insuline waren gaan gebruiken. Rekening houdend met hun leeftijd, geslacht, rookgedrag, bloeddruk, cholesterolgehalte, algemene gezondheid en behandelperiode, werd onderzocht of het gemiddelde HbA1c over een aantal jaren samenhing met sterfte. Een HbA1c van 7,5% gaf het laagste risico op overlijden. Het risico op overlijden was in de groep met het laagste HbA1c (6,4-6,6%) 1,5 keer zo hoog en in de groep met het hoogste HbA1c (10,1-11,2%) 1,8 maal zo hoog. Het sterfterisico van insulinegebruikers ten opzichte van mensen die alleen tabletten gebruikten was 1,5 keer zo groot. 12 Tot slot werden in 2011 twee meta-analyses gepubliceerd waarin de resultaten van alle bovengenoemde trials en ook nog een aantal kleinere onderzoeken werden gebundeld. Conclusie: verlaging van het HbA1c verlaagt de sterfte niet, verlaagt wel de kans op microvasculaire complicaties (die overigens pas in de loop van heel wat jaren ontstaan) en het blijft twijfelachtig of er een gunstig effect is op niet-fatale hartinfarcten. Intensivering van de behandeling leidt wel tot significant meer hypo s. 13,14 Onzinnig scherp instellen Als je naar deze onderzoeken kijkt, zou je lang niet meer bij iedereen moeten streven naar een HbA1c < 7,0%. Onze jaarverslagen en kwaliteitsindicatoren zullen moeten veranderen; gemiddelden per praktijk zeggen niets meer. Maar natuurlijk moeten we ook niet naar het andere uiterste doorschieten. Maatwerk is het devies. Bij mensen die nog genoeg levensjaren voor de boeg hebben om complicaties te ontwikkelen, moeten we zeker vasthouden aan een HbA1c < 7%. Let op: die 15

4 streefwaarde moet je dan wel vanaf de eerste dag van de diagnose hanteren bij behandeling. Maar bij iemand bij wie bijvoorbeeld pas met 78 jaar blijkt dat hij diabetes heeft, weegt het nadeel van de bijwerkingen van de behandeling soms niet op tegen het voordeel van het verlagen van de kans op langetermijncomplicaties. De nieuwe NHG-Standaard Diabetes mellitus die dit jaar verschijnt, zal concrete richtlijnen geven. Maar voor het zover is kunnen we er al voor zorgen dat de praktijk van onzinnig scherp instellen afneemt. Daarom geef ik vier voorbeelden. Basaal-bolusregime De meest intensieve behandeling van het glucosegehalte is natuurlijk het zogeheten basaal-bolusregime: 1 langwerkende insuline-injectie en daarnaast bij 1, 2 of 3 maaltijden ook nog bijspuiten. Bij sommige patiënten lijkt er niet aan te ontkomen. Hoeveel het HbA1c daarmee daalt, is uit onderzoek nauwelijks of niet bekend: het bewijs voor zo n behandeling is erg mager. 14 De kans op hypo s is groter dan bij welke behandeling ook, de impact op het dagelijks leven eveneens. Toch zijn er patiënten met diabetes type 2 van ruim boven de 70 jaar met al 10 jaar diabetes, die ondanks eenmaal daags insuline een HbA1c van ongeveer 7,5% hebben en die dan overgezet worden op een basaal-bolusregime. Onzin. Leeftijd Steeds meer huisartsenpraktijken slagen erin mensen met diabetes in een vroeg stadium op te sporen door systematische casefinding, zoals de NHG-Standaard Diabetes mellitus al sinds 1999 adviseert. Dat is uitstekend, want in het beginstadium van de ziekte is het behandelen van een hoog glucosegehalte zinvol. Er zijn ook praktijken die bij mensen van 80 jaar en ouder glucosegehaltes bepalen, diabetes vaststellen en vervolgens bij nuchtere waarden tussen 7 en 10 mmol/l tabletten gaan voorschrijven. Onzin. Op die leeftijd is het voorkomen van klachten voldoende. Klachten van hyperglykemie treden bij glucosewaarden onder de 10 niet op. Tijdelijk Het scherp instellen van het glucose met het oog op het voorkomen van complicaties is langetermijnwerk. Als patiënten een prednisonstootkuur krijgen, vliegt het glucosegehalte tijdelijk omhoog. Dat moeten we frequent controleren, want erg hoge glucosewaarden leiden tot klachten. Maar een paar dagen glucosegehaltes van mmol/l zijn niet schadelijk. Meteen maar viermaal daags insuline? Onzin. Stabiel Er zijn heel wat patiënten in de huisartsenpraktijk met HbA1c-percentages tussen 7 en 7,5%. Een tablet erbij om het HbA1c te verlagen vinden mensen meestal geen probleem. Natuurlijk moeten we altijd afwegen of dat zinvol is. Dat geldt des te sterker als we insuline gaan voorschrijven. Iemand is 73 jaar, heeft al een aantal jaren diabetes, de maximale dosering van bloedglucoseverlagende tabletten en een stabiel HbA1c van 7,2%. Insuline gaan voorschrijven? Onzin. Conclusie De afgelopen jaren is steeds duidelijker geworden dat streven naar een HbA1c < 7% niet voor iedereen zinvol is. Recente internationale richtlijnen raden daarom aan om bij het instellen van de glucosewaarden behalve met levensverwachting, psychosociale factoren en comorbiditeit (net zoals de NHG-Standaard uit 2006) ook rekening te houden met het risico op hypo s, de diabetesduur, het al bestaan van hart- en vaatziekten en de kosten van behandeling. 15 De nieuwe NHG-Standaard zal dat ook gaan doen. Maar ook voordat die gepubliceerd wordt, is het waarschijnlijk al zinvol dat je het beleid bij sommige patiënten met diabetes type 2 al bespreekt met de huisarts en waar nodig bijstelt. Literatuur 1 Stone MA, Charpentier G, Doggen G, Rutten GE, et al. Quality of care of people with type 2 diabetes in eight European countries: Findings from the Guideline Adherence to Enhance Care (GUIDANCE) study. Diab Care 2013, in press. 2 UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive bloodglucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352; UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive bloodglucose control with metformin on complication in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352: Stratton IM, Adler AI, Neil HA, Matthews DR, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000;321: Rutten GE, Verhoeven S, Heine RJ, de Grauw WJC, Cromme PVM, Reenders K, et al. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (Eerste herziening). Huisarts Wet 1999;42: Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels G, Goudswaard AN, Uitewaal PJM, Van der Does FEE, et al. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (Tweede herziening). 7 Holman R, Sanjoy P, Bethel A, Mattews D, et al. 10-Year followup of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Eng J Med 2008;359: Griffin SJ, Borch-Johnsen K, Davies M, Rutten GE, et al. Effect of early intensive multifactorial therapy on 5-yearcardiovascular outcomes in individuals with type 2 diabetes detected by screening (ADDITION Europe). Lancet 2011;378: The ACCORD Study Group. Effects of intensive blood glucose lowering in type 2 diabetes. N Eng J Med 2008;358:

5 10 The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Eng J Med 2008;358: Duckworth W, Abreira C, Moritz T, Reda D, et al. Intensive glucose control and complications in American veterans with type 2 diabetes. N Eng J Med 2009;360: Currie CJ, Peters J, Aodan T, Evans M, et al. Survival as function of HbA1c in people with type 2 diabetes: A retrospective cohort study. Lancet 2010;375: Boussageon R, Bejan-Angoulvant T, Saadatian-Elahi M, Lafont S, et al. Effect of intensive glucose lowering treatment on all cause mortality, cardiovascular death, and microvascular events in type 2 diabetes: Meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2011;343:d Hemmingsen B, Lund S, Gluud C, Vaag A, et al. Intensive glycaemic control for patients with type 2 diabetes: Systematic review with meta-analysis and trila sequential analysis of randomised clinical trials. BMJ 2011;343:d Van Avendonk MJP, Rutten GEHM. Insulin therapy in type 2 diabetes: What is the evidence? Diabetes Obes Metab 2009; 11; Inzuccchi SE, Bergenstahl RM, Buse JB, Diamant M, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: A patientcentered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2012; 55: Auteursgegevens UMC Utrecht, afdeling Huisartsgeneeskunde, Julius Centrum, Postbus 85500, 3508 GA Utrecht: prof.dr. Guy Rutten, huisarts, hoogleraar diabetologie en voorzitter DiHAG. Correspondentie: G.E.H.M.Rutten@umcutrecht.nl 17