Eribuline-mesylaat is een synthetisch analogon van

Transcriptie

1 BOM Commissie BOM bepaalt klinische plaats van eribuline bij MBC en ipilimumab bij MM De commissie BOM oordeelde onlangs, naar aanleiding van in The Lancet gepubliceerde resultaten van de EMBRACE-studie, over de klinische plaats van eribuline bij het gemetastaseerd mammacarcinoom. Ook bogen de commissieleden zich over de klinische plaats van ipilimumab als tweedelijns behandeling van het gemetastaseerd melanoom. Eribuline bij gemetastaseerd mammacarcinoom Eribuline-mesylaat is een synthetisch analogon van halichondrine B een stof verkregen uit de zeespons Halichondria okodai. Eribuline remt de groei van microtubuli, maar op een andere wijze dan taxaan. In fase-ien -II-studies bleek eribuline actief te zijn bij patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom die al met meerdere lijnen chemotherapie waren behandeld. In twee fase-ii-studies met respectievelijk 103 en 299 patiënten was het responspercentage achtereenvolgens 11,5 en 9,3 procent. EMBRACE-studie Naar aanleiding van deze responspercentages in de fase-iistudies werd de EMBRACE-studie gestart. In deze fase-iiistudie (gerandomiseerd, multicentrum en open label) werd eribuline vergeleken met de behandeling van keuze van de behandelend arts (TPC = treatment of physician s choice). Patiënten van 18 jaar en ouder met een histologisch bevestigd gemetastaseerd mammacarcinoom, meetbare of evalueerbare ziekte na 2 of meer lijnen chemotherapie (inclusief een antracycline en een taxaan) met progressie binnen 6 maanden na de laatste lijn werden geïncludeerd in de studie bij een ECOG-performancescore 0-2, adequate nier-, lever- NVMO-commissie BOM De commissie ter Beoordeling van Oncologische Middelen (BOM) is in oktober 1999 door het NVMO-bestuur ingesteld met de opdracht de klinische waarde van nieuwe geregistreerde geneesmiddelen, behandelmethoden en behandelindicaties op het gebied van de medische oncologie te beoordelen, met het doel te komen tot een betere landelijke afstemming binnen de beroepsgroep aangaande het toepassen van nieuwe en vaak kostbare geneesmiddelen in de oncologische praktijk. De commissie BOM beoordeelt een nieuw oncologisch middel wanneer er ten minste één wetenschappelijke publicatie over resultaten van een gerandomiseerde fase-iii-studie beschikbaar is, wanneer het middel in Europa is geregistreerd (European Medicines Agency) en bij voorkeur wanneer beoordeling door de Commissie Farmaceutische Hulp (CFH) van het College voor Zorgverzekeringen (CVZ) heeft plaatsgevonden. De leden van de commissie BOM komen in principe zes keer per jaar bijeen. De commissie plaatst haar adviezen op de NVMO-website ( en publiceert ze in het tijdschrift Medische Oncologie. Alle reeds gepubliceerde adviezen zijn in pdf-formaat online te raadplegen en downloaden via online archief op de NVMO-website. De commissie BOM communiceert in principe niet met producenten van geneesmiddelen over gepubliceerde adviezen. Leden commissie BOM Dr. J.M. (Martijn) Kerst, internist-hematoloog/oncoloog, NKI-AVL Ziekenhuis, Amsterdam (voorzitter commissie BOM) Dr. F.A.L.M. (Ferry) Eskens, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam (secretaris commissie BOM en bestuurslid NVMO) Prof. dr. A.J. (Hans) Gelderblom, internist-oncoloog, LUMC, Leiden (bestuurslid NVMO) Prof. dr. H.J. (Henk-Jan) Guchelaar, ziekenhuisapotheker en klinisch farmacoloog, LUMC, Leiden Dr. ir. J.J.M. (Koos) van der Hoeven, internist-oncoloog, Medisch Centrum Alkmaar (voorzitter NVMO) Dr. J.F.M. (Hans) Pruijt, internist-hematoloog/oncoloog, Jeroen Bosch Ziekenhuis, s-hertogenbosch Prof. dr. E.F. (Egbert) Smit, longarts, VUMC, Amsterdam (namens NVALT) Dr. ir. H. (Harm) van Tinteren, statisticus, NKI-AVL Ziekenhuis, Amsterdam Prof. dr. H.M.W. (Henk) Verheul, internist-oncoloog, VUMC, Amsterdam B.E.P.J. (Birgit) Vriens, internist-oncoloog, Maastricht UMC Dr. P.O. (Els) Witteveen, internist-oncoloog, UMC Utrecht Dr. A.N.M. (Machteld) Wymenga, internist-oncoloog, Medisch Spectrum Twente, Enschede (bestuurslid NVMO) De commissie BOM wordt ambtelijk ondersteund door T. (Thijs) van Vegchel; adviseur richtlijnen van het Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL), locatie Amsterdam. Correspondentie commissie BOM: f.eskens@erasmusmc.nl. 28 Medische Oncologie nummer 6 december 2011

2 RUBRIEK BOM en beenmergfunctie, en een levensverwachting van ten minste 3 maanden. Zij mochten niet eerder zijn behandeld met eribuline, geen andere studiemedicatie binnen 4 weken en geen chemotherapie, endocriene therapie of immunotherapie binnen 3 weken voorafgaand aan de inclusie hebben gehad. Aanwezigheid van bekende hersenmetastasen en neuropathie hoger dan graad 2 waren exclusiecriteria. Stratificatie vond plaats op grond van regio (regio 1: Noord- Amerika, West-Europa, Australië; regio 2: Oost-Europa; regio 3: Zuid-Amerika en Zuid-Afrika), wel of geen voorafgaande behandeling met capecitabine en HER2-status. Patiënten werden 2:1 gerandomiseerd tussen eribuline 1,4 mg/m 2 i.v. in 2 tot 5 minuten op dag 1 en 8 van een 3-wekelijks schema of TPC. De behandeling werd voortgezet tot progressie, onacceptabele toxiciteit, keuze van patiënt of arts om te stoppen of non-compliantie. Het primaire eindpunt van de studie was de totale overleving. De secundaire eindpunten waren progressievrije overleving (PFS), responspercentage en reponsduur. In 2 jaar tijd werden 762 patiënten gerandomiseerd (508 eribuline en 254 TPC); 73 procent had naast een antracycline en een taxaan ook capecitabine gebruikt. Meer dan de helft van de patiënten had 4 of meer lijnen chemotherapie gehad. Van de patiënten had 16 procent een HER2-positief carcinoom; 19 procent was triple negative. De keuze van de behandelaar in de controle-arm was in 25 procent vinorelbine, 19 procent gemcitabine, 18 procent capecitabine, 15 procent (opnieuw) een taxaan, 10 procent (opnieuw) een antracycline, 10 procent andere chemotherapie en in 4 procent endocriene therapie. De mediane duur van de behandeling met eribuline was 3,9 maanden (0,7-16,3 maanden) en van TPC 2,1 maanden (0,03-21,2 maanden). De behandeling met eribuline werd bij 6 procent van de patiënten onderbroken, bij 49 procent uitgesteld en in 29 procent van de patiënten moest de dosis worden aangepast. Bij de patiënten in de TPC-arm, waar de behandelaar had gekozen voor chemotherapie, waren deze percentages vergelijkbaar. De mediane overleving in de eribuline-arm was 13,1 maanden, in de TPC-arm 10,6 maanden (HR: 0,81; 95% CI: 0,66-0,99; P = 0,041). De 1-jaarsoverleving in de eribulinearm was 53,9 procent en in de TPC-arm 43,7 procent. Een geplande subsetanalyse toonde het grootste verschil in overleving in regio 1 (Noord-Amerika, West-Europa en Australië): 13,1 maanden in de eribuline-arm versus 10,1 maanden in de TPC-arm (HR: 0,72; p = 0,041). Voor regio 2 en regio 3 was de HR respectievelijk 1,09 en 0,91. De mediane progressievrije overleving was 3,7 maanden in de eribuline-arm en 2,2 maanden in de TPC-arm (HR: 0,87; 95% CI: 0,71-1,05; p = 0,137). Het responspercentage in de eribuline-arm was 12 procent; in de TPC-arm was dit 5 procent (p = 0,002). Clinical benefit (CR + PR + stabiele ziekte gedurende minstens 6 maanden) werd gezien bij 23 procent van de patiënten in de eribuline-arm (TPC-arm: 17 procent). De meest voorkomende bijwerkingen in beide groepen waren vermoeidheid en leukopenie. Een ernstige bijwerking die resulteerde in een onderbreking van de behandeling werd gezien bij 25 procent van de patiënten in de eribulinearm en 26 procent in de TPC-arm. De belangrijkste bijwerkingen graad 3 en 4 die vaker werden gezien bij eribuline waren neutropenie (45 procent), leukopenie (14 procent) en perifere neuropathie (8 procent). Febriele neutropenie werd gezien bij 5 procent van de patiënten met eribuline (TPC-arm: 2 procent). Haaruitval trad op bij 45 procent van de patiënten met eribuline (TPC-arm: 10 procent). Bespreking Behandeling met eribuline geeft een winst in overleving ten opzichte van TPC van 2,5 maanden bij patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom die 2 of meer eerdere lijnen chemotherapie (inclusief een antracycline, een taxaan en bij 73 procent capecitabine) hebben gehad. Een update van de overlevingsgegevens op verzoek van de Europese en Amerikaanse registratieautoriteiten na 589 (in plaats van 386) sterfgevallen bevestigde het verschil in overleving. Het objectieve responspercentage bedraagt 12 procent (clinical benefit: 23 procent). De belangrijkste bijwerkingen zijn febriele neutropenie, neuropathie en haaruitval. Gegevens over kwaliteit van leven bij gebruik van erbuline zijn nog niet gepubliceerd. Conclusie Behandeling met erbuline is een goede optie voor de patiënt met gemetastaseerd mammacarcinoom die 2 of meer lijnen chemotherapie heeft gehad (inclusief een antracycline en een taxaan). De bijwerkingen zijn vergelijkbaar met andere cytotoxische middelen die als derde of hogere lijn kunnen worden ingezet. De aanvraag voor vergoeding van eribuline is ingediend bij het College voor Zorgverzekeringen (CVZ). De aangevraagde vergoeding per vial van 2 ml is 400 euro. Uitgaande van een lichaamsoppervlak van 1,8 m 2 zou de prijs per cyclus van 3 weken met een gift op dag 1 en 8 uitkomen op euro. De mediane behandelduur in de EMBRACE-studie is 5 cycli (= euro). Referentie eribuline 1. Cortes J, O Shaughnessy J, Loesch D, et al. Eribulin monotherapy versus treatment of physicain s choise in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study. Lancet 2011;377(9769): Medische Oncologie nummer 6 december

3 RUBRIEK BOM Palliatief respons > 20% 12% tijd tot progressie > 6 weken 3,7 vs 2,2 mnd (HR: 0,87; 95% CI: 0,71-1,05) ± overleving > 6 weken 13,1 vs 10,6 mnd (HR: 0,81; 95% CI: 0,66-0,99) + overleving op 1 jaar 53,9% vs 43,7% + Bijwerkingen lethaal < 5% 4% + acuut, ernstig < 25% 25% ± chronisch beperkend onbekend? Kwaliteit van leven QoL-analyse nog niet bekend? impact klinisch > 5 dagen + Level of evidence 1 fase-iii-studie euro per 3 weken Tabel 1. Paskwil-criteria afgezet tegenover resultaten EMBRACE-studie. Ipilimumab als tweedelijns behandeling van het gemetastaseerd melanoom Patiënten met een gemetastaseerd melanoom hebben een slechte prognose, met een mediane overleving van 8 tot 18 maanden en een 2-jaarsoverleving van 10 tot 20 procent. Behandeling met dacarbazine geeft een responsepercentage van circa 10 procent, met een mediane overleving van circa 6 tot 8 maanden. Hoge doses interleukine-2 geeft in geselecteerde patiënten een responspercentage van circa 15 procent, met in zeldzame gevallen (circa 6 procent) een langdurige complete remissie. Recentelijk is ipilimumab geregistreerd voor de tweedelijns behandeling van het gemetastaseerd melanoom. Blokkade CTLA-4 Bij signaalfase 1 van T-celactivering wordt een (tumor) antigeen in het MHC-complex van de antigeenpresenterende cel (APC) herkend door de T-celreceptor. Hierna treedt in signaalfase 2 verdere activering van de T-cel op door middel van binding van CD28 aan CD80/CD86 op de APC. In deze tweede fase komt cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) (CD 152) tot expressie op de geactiveerde T-cel, dat een competitieve binding aangaat met CD80/CD86. Hierdoor wordt de T-celrespons gemitigeerd. CTLA-4 is derhalve te beschouwen als een immunologisch checkpoint dat voor downregulatie van de T-celactivering zorgt. Ipilimumab is een humaan monoklonaal antilichaam (IgG1) dat CTLA-4 blokkeert en zodoende de antitumorrespons versterkt. Studieresultaten ipilimumab In fase-ii-studies toonde ipilimumab activiteit bij patiënten met gemetastaseerd melanoom [1]. Daarnaast waren er aanwijzingen dat ipilimumab de werking van kankervaccins zou kunnen versterken [2]. Eén van deze vaccins betreft het HLA-A*0201-gerestricteerde peptideglycoproteïne-100 (gp100). Monotherapie met gp100 geeft op zichzelf geen antitumoractiviteit [3]. De gedachte bij de te bespreken fase-iii-studie was dat de combinatie van gp100-vaccinatie met ipilimumab wel werkzaam zou kunnen zijn. Gezien bovenstaande werd een behandeling met gp100 als actieve controle gebruikt. Medische Oncologie nummer 6 december

4 RUBRIEK BOM Hodi et al [4] verrichtten een internationale fase-iii-studie (multicentrum, dubbelblind en gerandomiseerd), met ook Nederlandse inbreng van patiënten, met HLA-A*0201- positief, niet-operabel stadium III of IV melanoom en een eerdere systemische behandeling. Patiënten werden in een ratio van 3:1:1 gerandomiseerd voor behandeling met: 1. ipilimumab, 3 mg/kg i.v. plus gp100-peptidevaccin s.c.; 2. ipilimumab plus placebovaccin; 3. gp100 plus placebo-infuus. De behandeling bestond uit 4 kuren die elke 3 weken werden gegeven. Bij progressie in de inductiefase mochten de patiënten doorgaan met de 4 behandelingen. Patiënten die progressie hadden na een aanvankelijke respons op de behandeling of stabiele ziekte gedurende minimaal 3 maanden na afloop van de behandeling kwamen in aanmerking voor re-inductie met het oorspronkelijke behandelschema. De gp100-peptidevaccininjecties (s.c.) werden direct na een 90 minuten durend i.v. infuus met ipilimumab of placebo toegediend. Het aanvankelijke primaire eindpunt van de studie was overall respons. Gezien de resultaten van andere op dat moment lopende studies met ipilimumab werd het primaire eindpunt veranderd naar overall survival (OS). Hierbij werd ipilimumab plus gp100 vergeleken met gp100 alleen. Secundaire eindpunten waren vergelijking van OS tussen de beide ipilimumab-armen, overall respons, responsduur en progressievrije overleving. Subgroepanalyses werden verricht op 5 van tevoren vastgestelde groepen: stadium metastasen (M0, M1a, M1b en M1c), wel of geen eerdere interleukine- 2-therapie, normaal versus verhoogd LDH, leeftijd (< 65 dan wel 65 jaar) en geslacht. Tumorevaluatie vond plaats, indien er geen sprake was van vroege klinische progressie en minimaal SD of beter, op week 12 en vervolgens op week 16 en 24 en daarna elke 3 maanden. Na aanpassing van het primaire eindpunt naar OS werd uitgegaan van een toename in mediane overleving van 8,6 naar 10,8 maanden (HR: 0,796) tussen de groepen ipilimumab alleen en gp100 alleen. Een posthoc-poweranalyse liet zien dat bij 219 events op een totaal van 273 gerandomiseerde patiënten de vergelijking 80 procent power had om een verschil aan te tonen. In totaal werden 676 patiënten in de studie geïncludeerd: 403 ipilimumab plus gp100 (ipi-gp100), 137 ipilimumab-monotherapie (ipi) en 136 gp100-monotherapie (gp100). Er waren in totaal 82 patiënten met metastasen in het centraal zenuwstelsel (CZS). Analyse vond plaats op basis van intention to treat. In totaal ontving 60 procent van de patiënten in de ipi-gp100-groep, 64,2 procent van de patiënten in de ipi-groep en 57,4 procent van de patiënten in de gp100-groep alle 4 geplande behandelingen. De voornaamste reden om de behandeling eerder te staken was ziekteprogressie. Er waren geen relevante verschillen in de patiëntenkenmerken tussen de 3 groepen. Opvallend was dat het merendeel van de patiënten stadium M1b (18 procent) of M1c (71 procent) hadden. 37 procent had een verhoogd LDH. 23 procent was eerder behandeld met interleukine-2. De mediane overleving bedroeg 10,0 maanden (95% CI: 8,5-11,5) in de ipi-gp100 groep en 6,4 maanden in de gp100- groep (95% CI: 5,5-8,7) (HR: 0,68; p < 0,001). De mediane overleving in de ipi-groep bedroeg 10,1 maanden (95% CI: 8,0-13,8) (HR 0,66 in vergelijking tot de gp100-groep). Er was geen verschil in OS tussen beide ipilimumab-groepen. De 1-jaarsoverleving bedroeg 43,6 procent in de ipi-gp100- groep, 45,6 procent in de ipi-groep en 25,3 procent in de gp100-groep. De 2-jaarsoverleving bedroeg respectievelijk 21,6 procent, 23,5 procent en 13,7 procent. Het effect van ipilimumab was onafhankelijk van leeftijd, geslacht, LDH-niveau, stadium of gebruik van interleukine-2 vooraf. Het percentage patiënten dat progressievrij was na 12 weken was gelijk in de 3 groepen en bedroeg achtereenvolgens 49,1 procent, 57,7 procent en 48,5 procent. De mediane progressievrije overleving was met 2,8 maanden gelijk in de 3 groepen. Er was slechts een beperkt aantal patiënten met een objectieve respons (5,7 procent in de ipi-gp100-groep, 10,9 procent in de ipi-groep en 1,5 procent in de gp100-groep). Opvallend was dat bij patiënten met een respons deze langdurig aanhield bij 9 van de 15 patiënten in de ipi-groep (60 procent) en bij 4 van de 23 patiënten in de ipi-gp100-groep (17,4 procent). Dit is overigens in totaal ongeveer 3 procent van alle met ipilimumab behandelde patiënten. Het aantal patiënten dat, na een eerdere respons of stabiele ziekte, na hernieuwde progressie re-inductie kreeg met ipilimumab, was klein (31 van de 540 patiënten; 5,7 procent). Opvallend hierbij was dat het merendeel van deze patiënten wederom een respons of stabiele ziekte had (21 van de 31 patiënten; 68 procent). De belangrijkste bijwerkingen waren immuungerelateerd en traden op bij circa 60 procent van de patiënten behandeld met ipilimumab en in 32 procent in de groep behandeld met gp100. Graad 3-4 immuungerelateerde toxiciteit trad op bij 10 tot 15 procent van de patiënten in de beide ipilimumabgroepen en bij 3 procent in de gp100-groep. De mediane tijd tot herstel van toxiciteit graad 2-4 was 6,3 weken (95% CI: 4,3-8,4) in de ipi-gp100 groep, 4,9 weken (95% CI: 3,1-6,4) in de ipi-groep en 3,1 weken (95% CI: 1,1-not reached) in de gp100-groep. Na toediening van corticosteroïden trad er een sneller herstel op (2,0 in plaats van 6,3 weken). De meest voorkomende bijwerkingen waren, naast dermatologische reacties, gastrointestinale symptomen zoals diarrree en colitis (circa 30 procent all grades). Er overleden 14 patiënten gerelateerd aan de behandeling (2,1 procent), waarvan 7 geassocieerd met immuungerelateerde toxiciteit. Bespreking ipilimumab Deze fase-iii-studie laat zien dat ipilimumab, alleen of in combinatie met gp100, een statistisch significante en klinisch relevante verlenging van de overleving geeft van 3,6 maanden. Het betrof hierbij patiënten met een HLA-A*0201-positief stadium III of IV melanoom en een eerdere systemische behandeling. Meer dan 70 procent had stadium M1c (aanwezigheid viscerale metastasen) en circa 38 procent een verhoogd LDH beide geassocieerd met een zeer slechte prognose. De patiënten Medische Oncologie nummer 6 december

5 BOM waren allen nog in een heel goede conditie (ECOG-score 0 of 1). De gevonden resultaten bevestigen de resultaten van een eerdere fase-ii-studie, waarbij ook relatief hoge 1- en 2-jaarsoverlevingspercentages werden gezien van 39 en 24 procent [1]. In de huidige studie waren de 1- en 2-jaarsoverleving in de met ipilimumab behandelde groepen gemiddeld ongeveer 45 en 23 procent. Hoewel slechts 6 tot 10 procent van de met ipilimumab behandelde patiënten een respons toonde, was het opvallend dat deze in met name de groep patiënten behandeld met ipilimumab alleen bij een deel van deze patiënten meer dan 2 jaar aanhield. Voorspellende factoren voor deze gunstige groep werden niet gevonden. CTLA-4-blokkade is onafhankelijk van de HLA-status gezien het feit dat eerdere klinische studies geen verschil lieten zien in de respons tussen HLA-A*0201-positieve en -negatieve patiënten [5]. Discussiepunt blijft het gebruik van gp100-vaccinatie als controlegroep en in combinatie met ipilimumab. Voor zover te beoordelen gaf toevoeging van gp100 aan ipilimumab een geringe, niet-significante afname van de mediane overleving en 1- en 2-jaarsoverleving in vergelijking met ipilimumab alleen. Gezien bovenstaande kan ipilimumabmonotherapie daarom worden beschouwd als nieuwe standaard voor tweedelijns behandeling van patiënten met een stadium III of IV melanoom. Niet onbelangrijk is de soms ernstige (10 tot 15 procent) immuungerelateerde toxiciteit. Naast met name diarree, colitis en dermatitis worden ook zeldzamere bijwerkingen gezien, zoals hypofysitis, die moeten worden herkend en zo mogelijk behandeld. Om die reden lijkt het verstandig om op dit moment ipilimumab alleen te geven in die centra die voldoende patiënten hebben om voldoende ervaring op te bouwen om met deze bijwerkingen te kunnen omgaan. Conclusie Bij fitte patiënten met een gemetastaseerd melanoom die progressief zijn na eerdere systemische behandeling heeft tweedelijns behandeling met ipilimumabmonotherapie een aangetoonde mediane overlevingswinst van 3,6 maanden. Er is een kleine groep patiënten (circa 10 procent) met langdurig voordeel. Men dient zich te realiseren dat de behandeling met ipilimumab gepaard kan gaan met ernstige immuungerelateerde toxiciteit. Derhalve is het verstandig om ipilimumab alleen te geven in die centra die voldoende patiënten hebben om voldoende ervaring op te bouwen om met deze bijwerkingen te kunnen omgaan. De kosten voor 4 behandelingen bedragen euro. Ongeveer 60 procent van alle patiënten krijgt 4 behandelingen; ook bij tussentijdse progressie, omdat er soms nog laat een respons kan optreden. Status Ipilimumab is nog niet beoordeeld door de Commissie Farmaceutische Hulp (CFH) van het College voor Zorgverzekeringen (CVZ) en heeft derhalve nog geen plaats op de lijst dure geneesmiddelen. Palliatief respons > 20% 5,7-10,9% vs 1,5% responsduur > 6 weken indien respons: vaak langdurig + tijd tot progressie > 6 weken 2,76 vs 2,76 maanden overleving > 6 weken 10,1 vs 6,4 mnd (HR: 0,66; 95% CI: 0,55-0,85; p < 0,001) + overleving op 1 jaar ± 44,6% vs 25,3% + overleving op 2 jaar ± 22,6% vs 13,7% + Bijwerkingen lethaal < 5% 2,1% + acuut, ernstig < 25% 10-15% + chronisch beperkend onbekend? Kwaliteit van leven QoL-analyse niet verricht impact klinisch > 5 dagen + Level of evidence 1 fase-iii-studie + ± euro voor 4 behandelingen Tabel 1. Paskwil-criteria afgezet tegenover studieresultaten ipilimumab ± gp100 versus gp100-controle. Medische Oncologie nummer 6 december

6 BOM Referenties ipilimumab 1. Wolchok JD, Neyens B, Linette G, et al. Ipilumumab monotherapy in patients with pretreated advanced melanoma: a randomized, double blind, multicentre, phase 2, dose ranging study. Lancet Oncol 2010;11(2): Agarwala SS. Novel immunotherapies as potential therpaeutic partners for traditional or targeted agents: cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 blockade in advanced melanoma. Melanoma Res 2010;20(1): Rosenberg SA, Yang JC, Restifo NP. Cancer immunotherapy: moving beyond current vaccines. Nat Med 2004;10(9): Hodi FS, O Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363(8): Downey SG, Klapper JA, Smith FO, et al. Prognostic factors related to clinical response in patients with metastatic melanoma treated by CTL-associated antigen-4 blockade. Clin Cancer Res 2007;13(22 pt 1): Medische Oncologie nummer 6 december