Melanoom Systeemtherapie up-to-date

Transcriptie

1 Melanoom Systeemtherapie up-to-date Jan Willem de Groot

2 Licht aan het einde van de tunnel?

3

4

5

6

7 Systeemtherapie voor melanoom Chemotherapie Targeted therapy (doelgerichte therapie) Immunotherapie pembrolizumab/ nivolumab dabrafenib / trametinib vemurafenib; ipilimumab (high dose) IL-2 cobimetinib

8 Chemotherapie toegediend Meestal via een infuus Soms ook via tabletten Bijwerkingen Respons 10-20% Houdt 4-6 maanden aan

9 Targeted therapy (doelgerichte therapie)

10 Wat is targeted therapy?

11 Wat zet een kankercel aan?

12 Ligand

13 Targets

14 Targets

15 Wat beweegt een melanoom? Shepherd Curr Oncol Rep 2010

16 Targeted therapy Vemurafenib Dabrafenib Binimetinib Cobimetinib Encorafenib. Trametinib

17 Vemurafenib: target BRAF V600E

18 Vemurafenib/Dabrafenib: respons Vemurafenib Duur respons plm 7 maanden Dabrafenib Chapman N Engl J Med 2011; Hauschild Lancet 2012

19 Vemurafenib/Dabrafenib: respons Vemurafenib Duur respons plm 7 maanden Dabrafenib Chapman N Engl J Med 2011; Hauschild Lancet 2012

20 Wat beweegt een melanoom? Shepherd Curr Oncol Rep 2010

21 COMBI-v en COMBI-d: Overleving 1.0 Proportion Alive COMBI-d dabrafenib + trametinib 1 Dabrafenib + placebo 1 COMBI-v dabrafenib + trametinib 2 Vemurafenib monotherapy Time From Randomization, months Long. Lancet Oncol. 2015; Data on file (March 2015 cutoff).

22 COMBI-v en COMBI-d: Overleving 1.0 Proportion Alive COMBI-d dabrafenib + trametinib 1 Dabrafenib + placebo 1 COMBI-v dabrafenib + trametinib 2 Vemurafenib monotherapy Time From Randomization, months Long. Lancet Oncol. 2015; Data on file (March 2015 cutoff).

23 Bijwerkingen Dabrafenib Vemurafenib Combi D+T Combi V+C Hoofdpijn Huiduitslag (PCC) Koorts Diarree Misselijkheid Zonlichtovergevoeligheid Misselijkheid Huiduitslag Huiduitslag (PCC) Misselijkheid Rillingen Gewrichts- /spierpijn Zonlichtovergevoeligheid Gewrichts- /spierpijn Diarree Vermoeidheid Vermoeidheid Vermoeidheid Vermoeidheid Misselijkheid Handvoet reactie Haarverlies Hoofdpijn Leverproblemen Koorts Smaakverlies Hypertensie Zonlichtovergevoeligheid Gewrichts- /spierpijn Handvoet reactie Huiduitslag Hartritmestoornis

24 Wat beweegt een melanoom? Shepherd Curr Oncol Rep 2010

25 Binimetinib en Ribociclib MAPK Signaling GFR Ribociclib is een CDK4/6 remmer Binimetinib is een MEK1/2 remmer NRAS-mutant melanoom (N=117) ORR: 14.5% > Median PFS: 3.6 months > Median OS: 12.2 months Binimetinib is getest in de NEMO studie ERK MEK RAF RAS Binimetinib (MEK162) Combinatie ORR: 41% p16 CCND1 CDK4/6 Ribociclib (LEE011) Cell growth, proliferation, and survival PRESENTED BY C.M.L. van HERPEN AT ECC 2015

26 Imatinib en melanoom Carvajal JAMA 2011

27 Immunotherapie

28

29

30 Cancer-immunity cycle T-cel therapie Checkpoints DC-vaccinatie Checkpoints Oncolytisch virus Chen Immunity 2013

31 Immuno-oncologie Dendritic cell Active T cell TCR PD-1 MHC PD-L1 tumour cell PD-1 PD-L2 anti-pd-1 Immuunsysteem en niet tumor aangrijpingspunt Herkennen en vernietigen van kanker door immuunsysteem Geheugen van immuunsysteem waardoor responsen aanhouden

32 Twee Pathways: CTLA-4 en PD-1 Periferie (expansie) Tumor Microenvironment ADC Geactiveerde T cellen Dendritische cel MHC B7 B7 TCR CD28 CTLA Actieve T cel Actieve T cel TCR PD-1 ADC MHC PD-L1 tumor cel anti-ctla-4 PD-1 PD-L2 anti-pd-1 CTLA-4 pathway PD-1 pathway Vanneman Nat Rev Cancer 2012; Pardoll Nat Rev Cancer 2012

33 Na 15 weken

34 Ipilimumab: werkt het? patiënten behandeld met ipilimumab Proportion Alive Ipilimumab CENSORED Months 10 years Schadendorf et al ECCO/ESMO 2013

35 Immuuntherapie bij melanoom ipilimumab en nivolumab/pembrolizumab Proportion Alive Ipilimumab CENSORED ipilimumab Months 10 years Schadendorf ECCO/ESMO 2013; Hodi SMR 2014

36 Immuuntherapie combinatie Larkin N Engl J Med 2015

37 Immunotherapie: responspatronen Wolchock Clin Cancer Res 2009

38 Hoe leg je dat uit? Tumor T-cel infiltratie

39 Respons Therapie CR% ORR% TTR (maanden) MTTP (maanden) BRAFi BRAF & MEKi * anti-ctla anti-pd anti-pd-1 + anti-ctla *patiënten met laag LDH en weinig ziektelast Chapman N Engl J Med 2011, Hauschild Lancet 2012, Ascierto J Transl Med 2015, Larkin N Engl J Med 2015,

40 LDH Immunotherapie Targeted therapy OS, Baseline LDH > ULN LDH < ULN LDH > 2x ULN Dabrafenib + Trametinib Vemurafenib HR, 0.81 (95% CI, ) Time From Randomization, months Kelderman Cancer Immunol Immunother 2014; Long Lancet Oncol 2015

41 LDH Immunotherapie Targeted therapy OS, Baseline LDH > ULN LDH < ULN LDH > 2x ULN Dabrafenib + Trametinib Vemurafenib HR, 0.81 (95% CI, ) Time From Randomization, months Kelderman Cancer Immunol Immunother 2014; Long Lancet Oncol 2015

42 Ontwikkeling immuno-oncologie 1e generatie 2e generatie CSF1R inh. OX40 IDO inh. CD40 agonist. LAG3 Triple Combo s CTLA-4 PD-1/PD-L1 CTLA-4 PD-1/PD-L1 TIM3 Combo s CTLA-4 TIM3 PD-1/PD-L1 LAG3 OX

43 Immuno-oncologie: balanceren Groei van kankercellen VS. Immuun gerelateerde bijwerkingen door immunotherapie

44 Immuno-oncologie: bijwerkingen

45 Anti-CTLA-4 vs anti-pd-1 Anti-PD-1 Anti-PD-1 Anti-CTLA-4

46 Tijd tot optreden ernstige bijwerking Anti-PD-1 Anti-PD-1 Anti-CTLA-4

47 Tijd tot optreden ernstige bijwerking Anti-PD-1 Anti-PD-1 Anti-CTLA-4

48 Financiële toxiciteit immuno-oncologie

49 UMCG MCL VUmc AvL LUMC UMCU St Antonius ErasmusMC Amphia Maxima MST Rijnstate Radboudumc Jeroen Bosch Catharina MUMC+ Zuyderland

50 Met dank aan prof. C.U. Blank-de Hoop Overleving door nieuwe behandeling 85% 68%? 74% 74% 41% 50%? 53% 24% DTIC Ipilimumab * Geen fase 3 data TIL* Vemurafenib Young TIL* Dabrafenib + Trametinib Nivolumab/ Pembrolizumab Ipi+ +Nivo* McArthur et al. Lancet Oncol 2014; Hodi et al. NEJM 2010; based on Rosenberg and Dudley Curr Opin Immunol 2009; McArthur et al. Lancet Oncol 2014; based on Dudley et al. JCO 2013; Long et al. Lancet 2015; based on Robert et al. NEJM 2015; prediction based on Larkin et al. NEJM 2015 and Sznol et al. ASCO 2014

51