Multipel Myeloom; De nieuw(st)e middelen

Transcriptie

1

2 Multipel Myeloom; De nieuw(st)e middelen Moderator Prof dr Gerard Bos Spreker Dr Monique Minnema

3 Belangenverklaring In overeenstemming met de regels van de Inspectie van de Gezondheidszorg (IGZ) Naam: Organisatie: MC Minnema UMC Utrecht Ik heb geen 'potentiële' belangenverstrengeling Ik heb de volgende mogelijke belangenverstrengelingen: Type van verstrengeling / financieel belang Naam van commercieel bedrijf Ontvangst van subsidie(s)/research ondersteuning: - Ontvangst van honoraria of adviseursfee: Novartis Lid van een commercieel gesponsord speakersbureau : - Financiële belangen in een bedrijf (aandelen of opties): - Andere ondersteuning (gelieve te specificeren): - Wetenschappelijke adviesraad: Jansen Cilag, Amgen/Onyx, Pfizer

4 Nieuw(st)e middelen in Multipel Myeloom Oude nieuwe middelen - IMIDs - Thalidomide; NEJM paper Lenalidomide; NEJM papers Pomalidomide; Lancet Onc Proteasoom remmers - Bortezomib; NEJM Ixazomib; - - Oprozomib; - - Carfilzomib; NEJM 2015 Nieuwe nieuwe middelen; nieuwe werkingsmechanismen!

5 Oude nieuwe middelen Verplaatsen van 2 de naar 1 ste lijns behandeling Bortezomib Median PFS 95% CI Sonneveld P et al. JCO 2013;31: MPT-T 20 months MPR-R 22 months Lenalidomide Zweegman, ASH 2014 N Engl J Med 2014; 371:

6 Nieuwe oude middelen; pomalidomide Median PFS Median OS POM + LoDEX (n = 302) 4.0 months 12.7 months HiDEX (n = 153) 1.9 months 8.1 months 30% patienten respondeert (zowel lena/bort/dubbel refractaire patienten). Duur van de respons was ongeveer 8 mnd San Miguel, Lancet Oncol 2013, p

7 Cereblon expressie als marker voor (dure) IMID gevoeligheid? High cereblon expression is associated with better survival in patients with newly diagnosed multiple myeloma treated with thalidomide maintenance Relatie tussen Cereblon expresse en response in 53 pomalidomide behandelde pt Steven R et al, Leukemia Research, 2014, Broyl A et al. Blood 2013;121:

8 Nieuwe oude middelen; carfilzomib len-dex-carfilzomib len-dex ORR (CR) 87.1% (31.9) 66.7% (9.3) DOR 28.6 mnd 21.1 mnd N Engl J Med 2015; 372: Carfilzomib was administered as a 10-minute infusion on days 1, 2, 8, 9, 15, and 16. Dosed 20/27 mg per square meter during cycles 1 through 12 and on days 1, 2, 15, and 16 during cycles 13 through 18, after which carfilzomib was discontinued.

9 Nieuwe nieuwe middelen 1) Monoklonale antistoffen a) Anti-CD38 b) Checkpoint inhibitors 2) HDAC remmers 3) MAP Kinase pathway inhibitors 4) Selective Inhibitors of Nuclear Export compounds

10 Monoklonale antilichamen Antigen Function Specificity Name Moab CS1 Adhesie aan stroma > 97%, overige - Elotuzumab CD138 Cel-extra cellulaire matrix interacties Alle plasmacellen Nier BT062-maytansinoidconjugaat; MTD 100 mg/m2 (microtubule-disrupting agent) CD38 selectin-type adhesie >97%, haem cells, skeletal and cardiac muscle fibers, the bronchi (epithelial cells), the parotid gland (ductal ls) and hepatic siepithelial celnusoids Daratumumab SAR PD-L1 Anergie PD-1+ T cells >95%, diverse maligniteiten Pidilizumab (CT-011) Nivolumab

11 GEN503 fase II studie: lenalidomide + dexa + daratumumab Efficacy data from 43 patients CR 40% VGPR 40% CR 6% CR 14% VGPR 42% VGPR 42% Median time to response: 1 month for 16 mg/kg in part 2 Median time to CR: 5.9 (4.9 to 7.0 months) for 16 mg/kg in part 2 PR 10% PR 33% PR 28% VGPR or CR was 75% in patients who had at least 6 months of treatment Presented at Annual Meeting, American Society of Hematology, 7 Dec 2014

12 CASTOR & POLLUX; randomised FASE III STUDIES in recidief Multipel Myeloom LENALIDOMIDE BORTEZOMIB

13 Stage 2 Stage 1 Cassiopeia; HOVON & IFM, < 65 jr, 1 ste lijn Screening (-28 days) 1050 pt Arm A VTD 4 cycles Randomize #1 Arm B VTD + Dara 4 cycles Induction Phase HOVON ziekenhuizen VTD 2 cycles Stem cell mobilization, conditioning, and transplant VTD + Dara 2 cycles Consolidation Phase PFS verlenging van 36 naar 48 mnd Subjects with PR or better Randomize #2 Observation until PD Dara Q8wks until PD (maximum of 2 years followed by observation until PD) Maintenance Phase Follow-up

14 Monoklonale antistoffen; Checkpoint inhibitors, anti PD-1 en PD-1L

15 PD-1/PD-L1 axis in Multipel Myeloom Expressie PD-1L op Myeloom cellen Stijgt bij RR MM Up regulatie door IL-6 uit stroma Nivolumab 3 mg/kg ASH 2014, Lesokhin et al

16 HDAC (histone deacetylase) remming; Panobinostat PANORAMA-2 studie in bortezomib refractaire pt: ORR ( PR) of 34.5%

17 PANORAMA-1, fase III, recidief, bortezomib sensitief Median PFS : vs 8 08 months median OS : vs months (HR 0 87, 95% CI ; p=0 26) FU ~ 6 months

18 Melanoom & Myeloom; Activerende mutaties in MAPK pathway MM; 40-60% MM; 4-8%

19 UMCU; Next generation sequencing bij EM recidief

20 BRAF resistentie door reactivatie MAPK pathway; combineer MEKi + BRAFi Dabrafenib Trametinib Trametinib monotherapie in pos RAS of RAF mutants 63 pt ; 30 SD, 8 PR, 2 VGPR en 3 CR; ORR 21% (barlogie er al ASH 2014)

21 Selective Inhibitors of Nuclear Export, (SINE) compounds Nuclear export proteins; XPO-1 (t/m 7) XPO-1 exporteert tumor suppressor genen uit de kern Kankercellen hebben hoog XPO-1 Remming export TSP met Selective Inhibitors of Nuclear Export, (SINE) compounds induceert apoptosis

22 Phase I study Selinexor in Myeloom RR MM; 28 pt +/- dexamethason mg/m2 twice weekly ORR; 60% (45 mg/m2/20) Synergistisch in combi met dexa (Remming van de glucocorticoid receptor export?) Misselijkheid Moeheid Overgeven Verminderde eetlust Staar/verminderd zicht Reece et al ASH 2014

23 A Phase I/II study of Selinexor (KPT-330) combined with bortezomib and dexamethasone (SVd) for induction and consolidation for patients with progressive or refractory Multiple Myeloma sponsor; ErasmusMC, open UMC Utrecht, VU (Selinexor werkt ook in lymfomen en AML)

24 Conclusie Nieuwe IMIDs en PIs maken beloftes waar; effectiever (response + PFS) en minder bijwerkingen Groot potentieel arsenaal aan nieuwe middelen zowel oraal als iv Nieuwe aangrijpingspunten Personalized treatment? Welke combinaties en hoe in te zetten? Kosten van triplets!

25 Dank voor uw aandacht!

26