Nieuwe behandeltargets en behandelconcepten in stolling

Transcriptie

1

2 Nieuwe behandeltargets en behandelconcepten in stolling Moderator Prof. dr R.E.G. Schutgens Spreker Prof. dr H.C.J. Eikenboom

3 Belangenverklaring In overeenstemming met de regels van de Inspectie van de Gezondheidszorg (IGZ) Naam: Organisatie: Prof. dr. H.C.J. Eikenboom Leids Universitair Medisch Centrum Ik heb geen 'potentiële' belangenverstrengeling Ik heb de volgende mogelijke belangenverstrengelingen: Type van verstrengeling / financieel belang Ontvangst van subsidie(s)/research ondersteuning: Ontvangst van honoraria of adviseursfee: Naam van commercieel bedrijf CSL Behring Roche (honorarium voor ASH Review) Lid van een commercieel gesponsord speakersbureau : Financiële belangen in een bedrijf (aandelen of opties): Andere ondersteuning (gelieve te specificeren): Wetenschappelijke adviesraad:

4 Oude en nieuwe behandelconcepten 4 DHC11 - Nieuwe behandeltargets in de stolling

5 Hemostase: een delicate balans Bloeding Trombose 5 DHC11 - Nieuwe behandeltargets in de stolling

6 Hemostase: een delicate balans Anticoagulante factoren Procoagulante factoren 6 DHC11 - Nieuwe behandeltargets in de stolling

7 Verstoorde balans bij hemofilie - bloeding 7 DHC11 - Nieuwe behandeltargets in de stolling

8 Nieuwe targets TFPI = Tissue factor pathway inhibitor APC = Activated protein C 8 DHC11 - Nieuwe behandeltargets in de stolling

9 Target Antitrombine 9 DHC11 - Nieuwe behandeltargets in de stolling

10 ALN-AT3, Fitusiran Remming antitrombine productie met small interfering RNAs (sirna) sirnas geconjugeerd aan N-acetylgalactosamine, ligand asialoglycoproteïne receptor (ASGPR) op hepatocyten, waardoor selectieve opname in de lever Na subcutane injectie daling antitrombine en toename van de trombinegeneratie Sehgal et al. Nat Med 2015; 21: DHC11 - Nieuwe behandeltargets in de stolling

11 Antitrombine daling in hemofilie A en B Pasi KJ et al. Blood 2015; 126: 551; 11 DHC11 - Nieuwe behandeltargets in de stolling

12 Antitrombine afhankelijke trombinegeneratie Pasi KJ et al. Blood 2015; 126: 551; 12 DHC11 - Nieuwe behandeltargets in de stolling

13 Antitrombine afhankelijke afname bloedingen Pasi KJ et al. Blood 2015; 126: 551; 13 DHC11 - Nieuwe behandeltargets in de stolling

14 Remming van antitrombine ALN-AT3, Fitusiran Fase I studie 96 patiënten hemofilie A en B (met en zonder remmers) Geen trombo-embolische complicaties of ernstige bijwerkingen Maandelijks 80 mg sc, consistente daling van antitrombine > 75% 53% van de patiënten volledig bloedingsvrij 82% van de patiënten geen spontane bloedingen Conclusie Veilig en effectief Langdurige werking (maandelijkse injectie ideaal voor profylaxe) Toepasbaar bij remmers Toepasbaar bij andere hemostasestoornissen 14 DHC11 - Nieuwe behandeltargets in de stolling

15 Target Tissue Factor Pathway Inhibitor 15 DHC11 - Nieuwe behandeltargets in de stolling

16 Anti-TFPI TFPI fungeert als duale inhibitor van zowel het geactiveerde tissue factor/factor VIIa complex als ook van factor Xa Remming van TFPI leidt tot toegenomen productie van factor Xa en compenseert voor mindere productie factor Xa bij hemofilie A en B 16 DHC11 - Nieuwe behandeltargets in de stolling

17 Anti-TFPI Aptameer BAX499 PEG-geconjugeerd oligonucleotide, bindt K1- en K3-domeinen van TFPI Pre-klinische studies hemostatisch effect Fase I studie gestopt vanwege toename bloedingen! Waarschijnlijk door toename TFPI concentratie door minder klaring door binding aan aptameer BAY Humane monoclonale antistof tegen K1- en K2-domeinen van TFPI In vitro onder hemofiele omstandigheden toename trombinegeneratie In vivo bij muis- en konijnenmodellen bevestigd Fase I studie gaande bij patiënten met Hemofilie A en B, met en zonder remmers 17 DHC11 - Nieuwe behandeltargets in de stolling

18 Anti-TFPI Concizumab Gehumaniseerde monoclonale antistof gericht tegen K2-domein van TFPI Fase I studie (28 gezonde personen en 24 patiënten met hemofilie A en B) Concizumab veilig intraveneus of subcutaan Geen ernstige bijwerkingen Geen antistoffen tegen concizumab Dosis-afhankelijke daling van vrije TFPI plasma concentratie en een dosisafhankelijk procoagulant effect Potentie concizumab Toepasbaar bij remmers Toepasbaar bij andere hemostasestoornissen Chowdary P et al. J Thromb Haemost 2015;13: DHC11 - Nieuwe behandeltargets in de stolling

19 Concept Imitatie Factor VIII 19 DHC11 - Nieuwe behandeltargets in de stolling

20 Imitatie factor VIII (ACE910, Emicizumab) Sampei Z et al. PLOS ONE 2013;8:e DHC11 - Nieuwe behandeltargets in de stolling

21 ACE910, Emicizumab Fase I/II studie 1x per week subcutane toediening Sterke verbetering van aantal bloedingen, zowel bij patiënten met als zonder remmers Geen antistoffen tegen ACE910 Fase III studie loopt Enkele trombotische complicaties (2x trombose, 2x trombotische microangiopathie) bij tevens behandeling met Novoseven/FEIBA Alleen toepasbaar bij hemofilie A Toepasbaar bij remmers Shima M et al. N Engl J Med 2016;374: DHC11 - Nieuwe behandeltargets in de stolling

22 Target Activated Protein C 22 DHC11 - Nieuwe behandeltargets in de stolling

23 APC-specific serpin APC resistentie (FV Leiden) vermindert de bloedingen bij hemofilie Endogene remmers van APC zijn serpins (serine protease inhibitors) α 1 -antitrypsine (α 1 AT) Plasminogeen activator inhibitor 1 (PAI-1) Proteïne C inhibitor (PCI) Polderdijk S et al. Blood 2017;129: DHC11 - Nieuwe behandeltargets in de stolling

24 APC-specific serpin: KRK α 1 AT Mutaties aangebracht in α 1 -antitrypsine (α 1 AT) Specifieke remming APC Lange T 1/2 (5-7 dagen) Subcutane toediening Weinig immunogeen Toepasbaar bij remmers Toepasbaar bij hemofilie A en B Normaal plasma Hemofilie A plasma Polderdijk S et al. Blood 2017;129: DHC11 - Nieuwe behandeltargets in de stolling

25 APC-specific serpin: KRK α 1 AT Mutaties aangebracht in α 1 -antitrypsine (α 1 AT) Specifieke remming APC Lange T 1/2 (5-7 dagen) Subcutane toediening Weinig immunogeen Toepasbaar bij remmers Toepasbaar bij hemofilie A en B Normale muizen Hemofilie B muizen Polderdijk S et al. Blood 2017;129: DHC11 - Nieuwe behandeltargets in de stolling

26 Conclusies Nieuwe designerdrugs in de behandeling van hemofilie A S.J. Schep, H.C.J. Eikenboom, R.E.G. Schutgens Nederlands Tijdschrift voor Hematologie, 2017 Diverse nieuwe targets en concepten in ontwikkeling Toepasbaar bij meerdere hemostasestoornissen Toepasbaar bij aanwezigheid remmende antistoffen Lange werking Subcutane toediening Geen geschikte laboratoriumtesten Risico op trombose

27