De systemische behandelmogelijkheden van het heldercellig

Transcriptie

1 BOM Commissie BOM bepaalt plaats van pazopanib bij RCC en cetuximab bij CRC De commissie BOM boog zich recentelijk over de klinische plaats van pazopanib bij lokaal gevorderd of gemetastaseerd (vergevorderd) niercelcarcinoom. Verder stelde de commissie naar aanleiding van onlangs gepubliceerde studieresultaten de plaats vast van cetuximab voor de eerstelijns behandeling van gemetastaseerd en/of irresectabel colorectaalcarcinoom zonder KRAS-genmutatie (KRAS wt ). Commissie BOM De leden van de NVMO-commissie BOM (Beoordeling Oncologische Middelen) komen jaarlijks meerdere malen bijeen en beoordelen dan nieuwe oncologische geneesmiddelen of nieuwe indicaties. De rapportages van de adviezen van de commissie worden in het NVMO-tijdschrift Medische Oncologie gepubliceerd en geregeld als voorpublicatie op de NVMO-website ( geplaatst. Alle gepubliceerde adviezen zijn via het online archief op de NVMO-website in pdf-formaat te raadplegen en downloaden. Pazopanib bij lokaal gevorderd of gemetastaseerd (vergevorderd) niercelcarcinoom De systemische behandelmogelijkheden van het heldercellig niercelcarcinoom (RCC) zijn de afgelopen jaren sterk toegenomen. Er zijn inmiddels twee anti-angiogene tyrosinekinaseremmers (sunitinib en sorafenib) en twee mtor-remmers (everolimus en temsirolimus) voor de behandeling van gemetastaseerde ziekte geregistreerd. De verwachting is dat het arsenaal geneesmiddelen voor deze indicatie de komende jaren verder zal uitbreiden met steeds specifieker werkende middelen die op allerlei verschillende signaleringsroutes in de tumorcellen en de omgevingscellen van de tumor aangrijpen. Voor de eerstelijns behandeling van gevorderd en gemetastaseerd heldercellig RCC zijn naast interleukine-2 bij de jonge patiëntengroep met beperkte ziekte (eigenlijk alleen toegepast in het buitenland) en een kleine kans op curatie op dit moment sunitinib of interferon-alfa in combinatie met bevacizumab geregistreerd. Deze beide behandelingen hebben geleid tot een duidelijke progressievrije overlevingswinst, terwijl van sunitinib is aangetoond dat ook de totale overleving verbetert. De behandeling in de tweede lijn met sorafenib of de mtor-remmer everolimus geeft een significante verlenging van de progressievrije overleving. Studieresultaten pazopanib In een gerandomiseerde fase-iii-studie, waarvan onlangs de resultaten zijn gepubliceerd, is pazopanib in meerdere internationale centra bestudeerd bij patiënten met een gevorderd Leden commissie BOM De commissie BOM bestaat uit de volgende leden: prof. dr. V.C.G. (Vivianne) Tjan-Heijnen, internist-oncoloog, Maastricht UMC (voorzitter commissie BOM); dr. J.M. (Martijn) Kerst, internist-hematoloog/oncoloog, NKI-AVL Ziekenhuis, Amsterdam (secretaris commissie BOM); dr. F.A.L.M. (Ferry) Eskens, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam; prof. dr. H.J. (Henk-Jan) Guchelaar, ziekenhuisapotheker en klinisch farmacoloog, LUMC, Leiden; dr. ir. J.J.M. (Koos) van der Hoeven, internist-oncoloog, Medisch Centrum Alkmaar (voorzitter NVMO); dr. J.F.M. (Hans) Pruijt, internist-hematoloog/oncoloog, Jeroen Bosch Ziekenhuis, s-hertogenbosch; prof. dr. E.F. (Egbert) Smit, longarts, VU Medisch Centrum, Amsterdam (vertegenwoordiger NVALT); dr. W.M. (Wim) Smit, internist-hematoloog/oncoloog, Medisch Spectrum Twente, Enschede; dr. J.M.L. (Jacqueline) Stouthard, internist-oncoloog, Maasstad Ziekenhuis, Rotterdam; dr. ir. H. (Harm) van Tinteren, statisticus, NKI-AVL Ziekenhuis, Amsterdam; prof. dr. H.M.W. (Henk) Verheul, internist-oncoloog, VU Medisch Centrum, Amsterdam; dr. P.O. (Els) Witteveen, internist-oncoloog, UMC Utrecht. De commissie wordt ambtelijk ondersteund door projectmedewerker T. (Thijs) van Vegchel van het Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL), locatie Amsterdam Correspondentie secretariaat commissie BOM: 26 Medische Oncologie nummer 5 november 2011

2 RUBRIEK BOM Palliatief respons > 20% 30% (95% CI: 25,1-35,6) + tijd tot progressie > 6 weken 9,2 vs 4,2 mnd (HR: 0,46; 95% CI: 0,34-0,62) + overleving > 6 weken nog niet bekend? overleving op 1 jaar niet vermeld Bijwerkingen lethaal < 5% + acuut, ernstig > 25% + chronisch beperkend niet bekend? Kwaliteit van leven QoL-analyse niet verschillend + impact klinisch > 5 dagen + Level of evidence 1 fase-iii-studie + Tabel 1. Paskwil-criteria afgezet tegenover studieresultaten pazopanib bij RCC [1]. of gemetastaseerd RCC [1]. Pazopanib is een orale anti-angiogene tyrosinekinaseremmer. Het remt specifiek de vascular endothelial growth factor receptors 1-3, de platelet derived growth factor receptor en c-kit alle belangrijke signaleringseiwitten en betrokken bij angiogenese. In een fase-ii-onderzoek werd een responspercentage van 35 procent behaald bij een gemiddelde responsduur van ruim 16 maanden [2]. In de nu besproken studie werden patiënten geïncludeerd met (voornamelijk) heldercellig RCC die eerdere cytokinebehandeling hadden ondergaan (interferon-alfa of interleukine-2) en progressie toonden. In latere instantie werden ook patiënten geïncludeerd die geen eerdere behandeling hadden ondergaan, mits ze in landen woonden waar geen sunitinib of sorafenib beschikbaar was. De studie is placebogecontroleerd en dubbelblind uitgevoerd. Patiënten werden 2:1 gerandomiseerd voor pazopanib 800 mg eenmaal daags of placebo. Het primaire eindpunt was progressievrije overleving en als secundaire eindpunten werden totale overleving, responspercentage alsmede kwaliteit van leven meegenomen. De groepen waren goed gematched voor onder meer leeftijd, histologie, mediane tijd sinds primaire diagnose, aantal en plaats van metastasen, eerdere cytokinebehandeling, performancestatus en MSKCCrisicoclassificatie (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center). Van de 435 geïncludeerde patiënten waren 233 niet eerder systemisch behandeld en 202 hadden eerder cytokinebehandeling ondergaan. Er werden 290 patiënten met pazopanib behandeld en 145 met placebo. Analyse van het primaire eindpunt toonde dat 78 procent van de patiënten progressie hadden tijdens pazopanibbehandeling en 90 procent van de patiënten tijdens placebo. De mediane progressievrije overleving in de pazopanibarm was significant langer dan in de placebo-arm (mediane PFS: 9,2 versus 4,2 maanden; HR: 0,46; 95% CI: 0,34-0,62; p < 0,0001). In de 233 niet eerder behandelde patiënten verbeterde pazopanib de progressievrije overleving van 2,8 naar 11,8 maanden (HR: 0,4; 95% CI: 0,27-0,6; p < 0,0001). In de 202 voorbehandelde patiënten verbeterde pazopanib de progressievrije overleving van 4,2 naar 7,4 maanden (HR: 0,54; 95% CI: 0,35-0,84; p < 0,001). Pazopanib verbeterde de progressievrije overleving onafhankelijk van MSKCC-risicoclassificatie, leeftijd, performancestatus of geslacht. Het responspercentage in de pazopanibarm was 30 procent in de gehele studiegroep (95% CI: 25,1-35,6), met een gemiddelde responsduur van 58,7 weken. Het responspercentage verschilde niet tussen de voorbehandelde en niet-voorbehandelde groep. De interimanalyse van de overleving is gebaseerd op 176 overleden patiënten (61 procent van de van tevoren gedefinieerde finale analyse) waarbij (vooralsnog) geen significant verschil werd gezien. De belangrijkste bijwerkingen van pazopanib waren diarree (52 procent), hypertensie (40 procent), ontkleurde haren (38 procent), misselijkheid (26 procent), verminderde eetlust (22 procent) en overgeven (21 procent). Verreweg de meeste toxiciteit betrof graad 1 of 2. De meest voorkomende toxiciteit graad 3 en 4 waren hypertensie (4 procent) en diarree (4 procent). De toxiciteit was in de voorbehandelde groep iets hoger dan in de niet-behandelde groep (19 versus 12 procent). Opvallend waren arteriële trombose (3 procent) en myocardinfarct (2 procent) in de pazopanibgroep, terwijl dit niet voorkwam in de controlegroep. In het algemeen niet ernstige bloedingen werden in de pazopanibgroep bij 13 procent van de patiënten gezien, terwijl dit bij de placebogroep bij 5 procent voorkwam. Er werd geen significant verschil in kwaliteit van leven gevonden tussen de pazopanibgroep en placebogroep. Medische Oncologie nummer 5 november

3 RUBRIEK BOM Bespreking De resultaten van deze gerandomiseerde fase-iii-studie tonen aan dat pazopanib actief is in de behandeling van het gevorderd of gemetastaseerd RCC, zowel na eerdere cytokinebehandeling als bij patiënten die niet eerder systemisch zijn behandeld. Wanneer de studiegegevens op de Nederlandse situatie worden toegespitst, dan biedt pazopanib een alternatief voor sunitinib in de eerstelijns behandeling, dan wel na eerdere cytokinebehandeling. Aangezien behandeling met sunitinib een significant overlevingsvoordeel biedt en de gegevens van pazopanib ten aanzien van overleving nog onvoldoende matuur zijn, er ruime ervaring met sunitinib bestaat en resultaten van een direct vergelijkende studie tussen sunitinib en pazopanib (NCT ) vooralsnog ontbreken, blijft sunitinib op dit moment het middel van eerste keuze in de dagelijkse praktijk. Indien sunitinib niet wordt verdragen, kan pazopanib als alternatief worden overwogen. Over de effectiviteit van pazopanib na eerdere behandeling met een tyrosinekinaseremmer kan geen uitspraak worden gedaan. Conclusie Pazopanib is een effectieve anti-angiogene tyrosinekinaseremmer in de behandeling van het vergevorderd heldercellig niercelcarcinoom, zowel als eerstelijns behandeling als na eerdere cytokinebehandeling. Echter: sunitinib blijft vooralsnog voor de praktijk het middel van eerste keus. Status Pazopanib werd beoordeeld door de Commissie Farmaceutische Hulp van het College voor Zorgverzekeringen. Op grond van een gelijksoortig indicatiegebied, gelijke toedieningsweg en de afwezigheid van klinisch relevante verschillen in eigenschappen kan pazopanib als onderling vervangbaar worden beschouwd met sunitinib. De kosten van het middel bedragen 3.419,68 euro per 60 tabletten van 400 mg. Referenties pazopanib 1. Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010;28(6): Hutson TE, Davis ID, Machiels JH, et al. Biomarker analysis and final efficacy and safety results of a phase II renal cell carcinoma trial with pazopanib, a multi-kinase angiogenesis inhbitor. J Clin Oncol 2008;26:261s(abstr 5046). Cetuximab voor eerstelijns behandeling gemetastaseerd en/of irresectabel colorectaalcarcinoom zonder KRAS-genmutatie (KRAS wt ) De eerstelijns behandeling van het gemetastaseerd en/ of irresectabel colorectaalcarcinoom (vergevorderd CRC) bestaat op dit moment in Nederland uit fluoropyrimidinebevattende chemotherapie in combinatie met oxaliplatine al of niet in combinatie met de angiogeneseremmer bevacizumab [1, 2]. Remmers van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) hebben aangetoonde activiteit bij de behandeling van CRC met een KRAS wt (bij ongeveer 40 tot 50 procent van de patiënten) [3]. Tot nu toe is de indicatie voor de behandeling met anti-egfr-antilichamen bij deze patiënten beperkt gebleven tot derdelijns monotherapie bij chemotherapieresistente tumoren waarbij sprake is van zowel EGFR-expressie als KRAS wt. Onlangs zijn de resultaten gepubliceerd van twee gerandomiseerde fase-iii-studies waarin de toevoeging van cetuximab aan eerstelijns chemotherapie werd bestudeerd bij het vergevorderde CRC: de CRYSTAL- en de COIN-studie. Resultaten CRYSTAL-studie De CRYSTAL-studie betreft een gerandomiseerd fase-iiionderzoek (multicenter) waarin patiënten met gemetastaseerd en/of irresectabel CRC werden behandeld met een fluoropyrimidinebevattend schema met irinotecan (FOLFIRI) versus FOLFIRI plus cetuximab [4]. De belangrijkste inclusiecriteria waren een vergevorderd CRC, EGFR-expressie in de primaire tumor en een ECOG-performancestatus 0-2 (Eastern Cooperative Oncology Group). Belangrijkste exclusiecriteria waren eerdere behandeling met anti-egfr, irinotecan en chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte en adjuvante therapie binnen 6 maanden voor start van de behandeling. De behandeling bestond uit tweewekelijkse toediening van irinotecan 180 mg/m 2, gevolgd door leucovorine en fluorouracil in een bolus van 400 mg/m 2, gevolgd door een continu infuus in 46 uur met mg/m 2 (FOLFIRI). In de experimentele arm werd cetuximab aan FOLFIRI toegevoegd en volgens de standaarddosering van 400 mg/m 2 oplaaddosis, gevolgd door wekelijks 250 mg/m 2 toegediend. Het primaire eindpunt van de studie was progressievrije overleving en de secundaire eindpunten waren totale overleving, respons en veiligheid. Retrospectief werd onderscheid gemaakt tussen KRAS wt en KRAS mt, waarbij uiteindelijk van 89 procent van de patiënten de KRAS-genmutatiestatus bekend is geworden. Er bleek bij 666 patiënten (62,7 procent) sprake te zijn van KRAS wt [5]. Van deze patiënten werden er 316 (47,4 procent) behandeld met FOLFIRI in combinatie met cetuximab en 350 met FOLFIRI alleen. Van tevoren gedefinieerde analyses Medische Oncologie nummer 5 november

4 RUBRIEK BOM werden ook verricht in de subgroepen gestratificeerd naar KRAS-genmutatiestatus. De mediane follow-up bedraagt 46 maanden. De mediane behandelingsduur was in beide groepen gelijk. In de cetuximabarm kreeg 65,9 procent van de patiënten tweedelijns systemische behandeling versus 70,1 procent in de controle-arm. In de cetuximabarm ontving 11 procent opnieuw anti-egfr-behandeling, terwijl dit bij 29,7 procent van de patiënten in de controle-arm werd toegepast. De progressievrije overleving was 9,9 maanden in de KRAS wt - cetuximabarm versus 8,4 maanden in de KRAS wt -controlearm (HR: 0,696; 95% CI: 0,558-0,867). De totale overleving was 23,5 maanden in de KRAS wt -cetuximabarm versus 20,0 maanden in de KRAS wt -controle-arm (HR: 0,796; 95% CI: 0,670-0,946). Het aantal objectieve responsen bedroeg 57,3 procent in de KRAS wt -cetuximabarm versus 39,7 procent in de KRAS wt -controle-arm (p < 0,001). Toxiciteit graad 3 en 4 was in de gehele groep (KRAS wt en KRAS mt ) significant hoger voor cetuximabgerelateerde toxiciteit: 1. huidtoxiciteit: 19,7 versus 0,2 procent (p < 0,001); 2. infusiegerelateerde reacties 2,5 versus 0 procent (p < 0,001); 3. diarree 15,7 versus 10,5 procent (p = 0,008). Resultaten COIN-studie De COIN-studie betreft een gerandomiseerde fase-iii-studie (multicenter) waarin patiënten met vergevorderd CRC zijn geïncludeerd voor eerstelijns behandeling met een fluoropyrimidine- en oxaliplatinebevattend schema al of niet in combinatie met wekelijks cetuximab [6]. Er hoefde in deze studie, in tegenstelling tot de CRYSTALstudie, geen sprake te zijn van EGFR-expressie in de primaire tumor of in de metastasen. Patiënten hadden een WHO-performancestatus 0-2. Belangrijkste exclusiecriteria waren eerdere oxaliplatinebehandeling (adjuvant) en minder dan 1 maand geleden (neo)adjuvante behandeling met fluoropyrimidine, eventueel gegeven in combinatie met radiotherapie voor rectumcarcinomen. De standaardbehandeling bestond uit oxaliplatine een keer per 3 weken (130 mg/m 2 ) in combinatie met capecitabine in een dosis van mg/m 2 gedurende 2 weken (CAPOX). De capecitabinedosering in de cetuximabarm werd gereduceerd naar 850 mg/m 2 nadat 70 procent van de patiënten was gerandomiseerd en er bij 30 procent van de patiënten in de cetuximabarm diarree graad 3-4 bleek op te treden. Het intraveneuze oxaliplatineschema (FOLFOX) bestond uit tweewekelijks oxaliplatine 85 mg/m 2 in combinatie met fluorouracilbolus 400 mg/m 2 bolus, gevolgd door mg/m 2 over 46 uur fluorouracil voorafgegaan door leucovorine. In de experimentele arm werd cetuximab volgens het standaardschema toegediend, bestaande uit 400 mg/m 2 oplaaddosis, gevolgd door wekelijkse toedieningen van 250 mg/m 2. De behandeling werd gecontinueerd tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit, of werd op verzoek van de patiënt gestopt. Het oorspronkelijk primaire eindpunt van de studie was vaststellen of toevoeging van cetuximab aan combinatiechemotherapie de totale overleving zou verbeteren. Echter: kort nadat de inclusie van patiënten in deze studie compleet was, werd bekend dat anti-egfr-behandeling geen effect heeft bij patiënten met een activerende KRAS-mutatie, en daarom werd, na beoordeling en goedkeuring door een onafhankelijke datamonitoringcommissie en stuurgroep, het aangepaste doel van de studie om te onderzoeken of toevoeging van cetuximab aan chemotherapie resulteert in een overlevingsvoordeel uitsluitend bij patiënten met een KRAS wt -CRC. Bij in totaal geïncludeerde patiënten verdeeld over de twee behandelingsarmen zou een overlevingsvoordeel van 6,4 procent bij 2 jaar kunnen worden vastgesteld van 20 procent naar 26,4 procent (HR: 0,828, met een power van 80 procent). Alle analyses zijn verricht op een intention-totreat-basis. Bij 81 procent van de patiënten werd retrospectief een KRAS-mutatieanalyse verricht. Bij 57 procent van de patiënten bleek sprake te zijn van een KRAS wt -tumor. In totaal bleken 367 patiënten in de controle-arm en 362 patiënten in de cetuximabarm een KRAS wt te hebben. Bij deze beide groepen waren er geen significante verschillen tussen diverse demografische en tumorkenmerken. De mediane follow-up bedroeg 21 maanden voor de controle-arm en 23 maanden voor de cetuximabarm. Op het moment van analyse was er geen significant verschil in overleving tussen de controle-arm en de cetuximabarm (mediane OS: 17,9 versus 17 maanden; HR: 1,04; 95% CI: 0,87-1,23; p = 0,67) en geen verschil in de 2-jaarsoverleving. Bij 90,9 procent van de overleden patiënten was de onderliggende maligniteit de doodsoorzaak en bij 1,6 procent was het overlijden toe te schrijven aan behandelingsgerelateerde toxiciteit. Ten aanzien van progressievrije overleving werd geen verschil gezien tussen de controle-arm en de cetuximabarm (8,6 versus 8,6 maanden; HR: 0,96; 95% CI: 0,82-1,12; p = 0,6). Het aantal responsen in de controleen de cetuximabarm verschilde niet significant (57 versus 64 procent; OR: 1,35; 95% CI: 1,00-1,82; p = 0,049). Opvallend was dat in de cetuximabarm door optredende toxiciteit in de eerste 24 weken van de behandeling significant meer dosisreducties dienden te worden toegepast, leidend tot een 5 tot 6 procent lagere dosisintensiteit van de chemotherapie. De mediane duur van de behandeling was in beide groepen gelijk. In de cetuximabgroep met capecitabine was er significant meer diarree graad 3-4 en huidtoxiciteit, die na reductie van de capecitabinedosis naar 850 mg/m 2 afnam van 30 naar 16 procent. Bespreking De belangrijkste vraag is of er op basis van de retrospectieve analyses van de beide besproken studies kan worden geconcludeerd of toevoeging van cetuximab aan de eerstelijns chemotherapie voor het vergevorderde CRC meerwaarde heeft. In de Nederlandse richtlijn, en ook volgens het eerdere advies van de commissie BOM, is bevacizumab onderdeel van de reguliere eerstelijns behandeling van patiënten met Medische Oncologie nummer 5 november

5 BOM gemetastaseerd CRC. Hoewel de meerwaarde van bevacizumab beperkt lijkt te zijn, is er vooralsnog geen reden om dit advies aan te passen. Om voor de Nederlandse situatie tot een goede uitspraak over de waarde van cetuximab als toevoeging aan de eerstelijns behandeling te komen, zou op dit moment de toevoeging van dit anti-egfr-antilichaam aan de eerstelijns chemotherapie moeten worden vergeleken met de standaardbehandeling van combinatiechemotherapie met bevacizumab. Er zijn op dit moment twee klinische studies waarin cetuximab met bevacizumab wordt vergeleken in deze setting (CALGB in de eerste lijn en SWOG S0600 in de tweede lijn). De resultaten van deze studies moeten worden afgewacht. Voor het opvallende verschil tussen de uitkomsten van de CRYSTAL- en COIN-studie is geen goede verklaring. Er is wel een aantal verschillen te benoemen tussen de studies, maar die verklaren niet het verschil in uitkomst. De overleving in de CRYSTAL-studie is in beide behandelgroepen duidelijk beter dan in de COIN-studie. De onderzoekers van de COIN-studie verklaren dit met het feit dat er in Engeland en Ierland meer patiënten met verder gevorderde ziekte worden geïncludeerd in dit type studies. Ze geven aan dat dit een betere afspiegeling geeft van de dagelijkse praktijk. Echter: deze verschillen worden niet duidelijk bij vergelijking van de baseline-karakteristieken van de patiënten in beide studies. Een opvallend gegeven in de COIN-studie is dat 5 tot 6 procent meer dosisreductie in de cetuximabarm is toegepast dan in de controle-arm in de eerste 24 weken van behandeling. Echter: dit is niet goed te vergelijken met de CRYSTALstudie, aangezien in de twee verslagen van deze studie de dosisreductie naar aanleiding van cetuximabgerelateerde toxiciteit niet wordt besproken. Resultaten andere studies Naast de besproken resultaten van de CRYSTAL- en COIN-studie zijn er resultaten gepubliceerd van meer studies die het effect van toevoeging van cetuximab (en panitumumab) aan combinatiechemotherapie hebben onderzocht. In de OPUS-studie, uitgevoerd bij 338 patiënten, is aangetoond dat de toevoeging van cetuximab aan een behandeling met fluoropyrimidine in combinatie met oxaliplatine bij KRASwt-patiënten leidde tot een hoger responspercentage en een betere progressievrije overleving, zonder significant effect op de totale overleving [7, 8]. Resultaten van twee recentelijk gepubliceerde fase-iiistudies, waarin de rol van panitumumab toegevoegd aan eerstelijns en tweedelijns chemotherapie werd bestudeerd, toonden vergelijkbare resultaten met een effect op respons en progressievrije overleving, met echter evenmin een significant overlevingsvoordeel [9, 10]. De resultaten van deze twee studies geven aan dat de effecten van panitumumab en cetuximab zeer goed vergelijkbaar zijn en dat het soort chemotherapie niet duidelijk de overlevings- en effectiviteitsverschillen tussen de CRYSTAL- en COIN-studies verklaart. Een overweging die vaker wordt geopperd in de praktijk is dat cetuximab of panitumumab aan chemotherapie zouden kunnen worden toegevoegd om de kans op en mate van respons te verhogen en daarmee de kans op succesvolle resectie van initieel irresectabele levermetastasen te verbeteren [11]. Op dit moment bestaat voor deze aanname nog onvoldoende bewijs. Palliatief respons > 20% 57% vs 40% (OR: 2,07; 95% CI : 1,51-2,83) tijd tot progressie > 6 weken 9,9 vs 8,4 mnd (HR: 0,696; 95% CI: 0,558-0,867) overleving > 6 weken 23,5 vs 20,0 mnd (HR: 0,80; 95% CI: 0,67-0,95) + overleving op 1 jaar niet vermeld Bijwerkingen lethaal < 5% 0% cetuximabgerelateerd + acuut, ernstig > 25% + chronisch beperkend niet bekend? Kwaliteit van leven QoL-analyse niet verricht impact klinisch > 5 dagen + Level of evidence 2 fase-iii-studies + Tabel 1. Paskwil-criteria afgezet tegenover resultaten CRYSTAL-studie (op basis van aanvullende retrospectieve analyse). Medische Oncologie nummer 5 november

6 BOM Palliatief respons > 20% 57% vs 64% (OR: 1,35; 95% CI: 1,00-1,82) tijd tot progressie > 6 weken 8,6 vs 8,6 mnd (HR: 0,96; 95% CI: 0,82-1,12) overleving > 6 weken 17,9 vs 17,0 mnd (HR: 1,04; 95% CI: 0,87-1,23) overleving op 1 jaar niet vermeld Bijwerkingen lethaal < 5% 0% cetuximabgerelateerd + acuut, ernstig > 25% + chronisch beperkend niet bekend? Kwaliteit van leven QoL-analyse niet verricht impact klinisch > 5 dagen + Level of evidence 2 fase-iii-studies + Tabel 2. Paskwil-criteria afgezet tegenover resultaten COIN-studie. Gebaseerd op de huidige gepubliceerde onderzoeksdata, die geen consistente meerwaarde tonen van toevoeging aan eerstelijns combinatiechemotherapie, moet worden geconcludeerd dat cetuximab momenteel geen plaats heeft in de eerstelijns behandeling van vergevorderd of irresectabel CRC. Conclusie Op basis van de huidige gerapporteerde gegevens en de besproken CRYSTAL-studie en COIN-studie is er geen aanleiding om bij patiënten met een vergevorderd KRAS wt - CRC anti-egfr-behandeling toe te voegen aan eerstelijns combinatiechemotherapie. Status Cetuximab bij de indicatie eerstelijns behandeling van vergevorderd KRAS wt -CRC is beoordeeld door de Commissie Farmaceutische Hulp van het College voor Zorgverzekeraars. Het middel is voor deze indicatie niet opgenomen in de Beleidsregel dure geneesmiddelen. Referenties cetuximab 1. Landelijke Werkgroep Gastro-intestinale Tumoren van de Vereniging voor Integrale Kankercentra (VIKC), Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Coloncarcinoom. Landelijke richtlijn met regionale toevoeging (IKL), versie 2.0. VIKC, Geraadpleegd in februari 2011 via 2. Commissie BOM. Eén herzien advies en één nieuw advies. Med Oncol 2008;11(6): Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ, et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med 2008;359(17): Cutsem E van, Koehne CH, Hitre E, et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009;360(14): Cutsem E van, Köhne CH, Láng I, et al. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol 2011;29(15): Maughan TS, Adams RA, Smith CG, et al; MRC COIN Trial Investigators. Addition of cetuximab to oxaliplatin-based firstline combination chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. Lancet 2011;377(9783): Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A, et al. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2009;27(5): Bokemeyer C, Bondarenko I, Hartmann JT, et al. Efficacy according to biomarker status of cetuximab plus FOLFOX-4 as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the OPUS study. Ann Oncol 2011;22(7): Douillard JY, Siena S, Cassidy J, et al. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2010;28(31): Peeters M, Price TJ, Cervantes A, et al. Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2010;28(31): Folprecht G, Gruenberger T, Bechstein WO, et al. Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2010;11(1): Medische Oncologie nummer 5 november