DIABETES. Dr. Frank Nobels Apr. Biol. Lieve Van Hoovels. OLVZiekenhuis Aalst-Asse-Ninove

Transcriptie

1 DIABETES Dr. Frank Nobels Apr. Biol. Lieve Van Hoovels OLVZiekenhuis Aalst-Asse-Ninove

2 INLEIDING CASUS 1 man, 48 jaar Probleem: - screening voor levensverzekering - nuchtere glycemie 105 mg/dl (Normaal 100 mg/dl) - geen andere risicofactoren (niet obees, geen roker, normale bloeddruk, geen dyslipidemie) Moet bijpremie betalen Terecht?

3 DIAGNOSESTELLING INLEIDING Nuchter Diabetes 126 mg/dl Gestoorde Glucosetolerantie 100 mg/dl (ADA 2003) 110 mg/dl (IFG) ogtt 2u 200 mg/dl 140 mg/dl (IGT) IFG = impaired fasting glucose IGT = impaire glucose tolerance Concordantie met IGT verbeteren ogtt vermijden WHO Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its comp1ications 1999

4 IMPLICATIES INLEIDING DEFINITIE IFG IGT alone IFG+IGT IFG alone WHO ADA WHO ADA WHO ADA WHO ADA WHO ADA Danmark France India China USA Borch-Johnsen et al. Diabetologia 2004; 47:

5 STANDPUNT INLEIDING WHO 2006 The fasting plasma glucose cut-point for Impaired Fasting Glucose (IFG) should remain at 6,1mmol/L (110 mg/dl). This decision was based on concerns about the significant increase in IFG prevalence which would occur with lowering the cut-point and the impact on individuals and health systems. There is a lack of evidence of any benefit in terms of reducing adverse outcomes or progression to diabetes. People identified by a lower cut-point eg 5,6 mmol/l (100 mg/dl) have a more favourable cardiovascular risk profile and only half the risk of developing diabetes compared with those above the current WHO cutpoint. No better concordance: lowering the cut-point would increase the proportion of people with IGT who also have IFG but decreases the proportion of people with IFG who also have IGT.

6 INLEIDING CASUS 1 man, 48 jaar Probleem: - screening voor levensverzekering - nuchtere glycemie 105 mg/dl (Normaal 110 mg/dl) - geen andere risicofactoren (niet obees, geen roker, normale bloeddruk, geen dyslipidemie) Moet geen bijpremie betalen

7 INLEIDING CASUS 2 man, 68 jaar Voorgeschiedenis: - diabetes type 2, behandeld met orale antidiabetica en insuline - al vele jaren slechte glycemieregeling (HbA1c doorgaans 9-9,5%) Huidig probleem: - recent n.a.v. ferriprieve anemie coloncarcinoom vastgesteld - curatieve ingreep, geen nabehandeling (enkel Fe) Laboratorium: - HbA1c 7,6% Interpretatie?

8 HEMOGLOBINE INLEIDING A1C 1. KLINISCHE RELEVANTIE 2. EVOLUTIE HBA1C-STANDAARDISATIE 3. HBA1C BEPALING: PITFALLS

9 HEMOGLOBINE INLEIDING A1C Complicaties bij type 1 diabetes Retino U E Prol ret Neuro µau DCCT. NEJM 1993; 329:

10 United Kingdom Prospective Diabetes Study UKPDS 35. BMJ 2000; 321: HEMOGLOBINE INLEIDING A1C Complicaties bij type 2 diabetes % Incidence per 1000 patient years <6 6-<7 7-<8 8-<9 9-< Myocardial infarction Microvascular disease x 2 x 10 Updated HbA 1c (%)

11 HEMOGLOBINE INLEIDING A1C Streefwaarden ADA, EASD < 7% IDF < 6,5 % moeilijker naarmate endogene insulinesecretie Type 1 diabetes Lang bestaande Type 2 diabetes

12 HEMOGLOBINE INLEIDING A1C DCCT / EDIC mean diabetes duration: EDIC 17 y IKED 19 y 7.9% DCCT/EDIC. NEJM 2000; 342:

13 HEMOGLOBINE INLEIDING A1C UKPDS 9 Median HbA 1c (%) 8 7 Conventional Intensive 7,6% %=upper limit of normal range Years from randomisation UKPDS Group. Lancet 1998; 352:

14 HEMOGLOBINE INLEIDING A1C 1. KLINISCHE RELEVANTIE 2. EVOLUTIE HBA1C-STANDAARDISATIE 3. HBA1C BEPALING: FITFALLS

15 HEMOGLOBINE INLEIDING A1C HISTORIEK 1958 HbA (Allen et al.) = HbA bevat 3 mineure componenten HbA 1a, HbA 1b, HbA 1c

16 HEMOGLOBINE INLEIDING A1C HISTORIEK HbA (Allen et al.) = HbA bevat 3 mineure componenten HbA 1a, HbA 1b, HbA 1c HbA1C = < geglycosyleerd HbA (5-7% HbA) HbA1C en diabetes = [HbA1C] bij diabetespatiënten = irreversiebele, niet-enzymatische glycosylatie van RBC HbA1C ~ [glucose] bloed = maat voor gemiddelde [glucose] gedurende 2-3 maanden = verschillende analysemethoden = belangrijke variatie tussen analysemethoden

17 HEMOGLOBINE INLEIDING A1C HISTORIEK 1987 Diabetes Control and Complications Trail (DCCT) 1993 American Association for Clinical Chemists (AACC) 1996 National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) Referentiemethode = ionenuitwisselings HPLC (<DCCT) Drastische reductie in interlaboratorium variabiliteit

18 HEMOGLOBINE INLEIDING A1C eqc kwaliteitsevaluatie van HbA1C in Belgische laboratoria Debacker N., Van Crombrugge P., Nobels F. et al. VTD 2008; 2: 15-18

19 CM Van Campenhout, WIV 16/09/2008 HEMOGLOBINE INLEIDING A1C eqc kwaliteitsevaluatie van HbA1C in Belgische laboratoria

20 HEMOGLOBINE INLEIDING A1C Nadeel NGSP Standaardisatie 1. Ionenuitwisselings HPLC meet meer dan enkel HbA1C 2. NGSP standaardisatie is niet wereldwijd (cfr. Japan, Zweden, )

21 HEMOGLOBINE INLEIDING A1C HISTORIEK 1987 Diabetes Control and Complications Trail (DCCT) 1993 American Association for Clinical Chemists (AACC) National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) International Federation of Clinical Chemistry (IFCC) Referentiemethode = meer specifiek o.b.v. massaspectrometrie

22 HEMOGLOBINE INLEIDING A1C HISTORIEK 1987 Diabetes Control and Complications Trail (DCCT) 1993 American Association for Clinical Chemists (AACC) 1996 National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) 2004 International Federation of Clinical Chemistry (IFCC) Referentiemethode = meer specifiek o.b.v. massaspectrometrie Nadelen 1) Zeer duur 2) Referentiewaarden met ± 2%???? 3) Eenheden mmol HbA1C/mol Hb

23 HEMOGLOBINE INLEIDING A1C HISTORIEK 1987 Diabetes Control and Complications Trail (DCCT) 1993 American Association for Clinical Chemists (AACC) National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) International Federation of Clinical Chemistry (IFCC) Consensus Statement ADA/EASD/IFCC/IDF Estimated average glucose

24 A1C-DERIVED INLEIDING AVERAGE GLUCOSE ADAG Study 507 DM1, DM2, niet-diabetici: continue glucose monitoring AG= average glucose during the preceding 3 months AGmg/dl = 28.7 x A1C R²= 0,84 ; P < 0,0001 Nathan et al. A1c-derived average glucose (ADAG) study. Diabetes Care 2008; 31:

25 HEMOGLOBINE INLEIDING A1C 1. KLINISCHE RELEVANTIE 2. EVOLUTIE HBA1C-STANDAARDISATIE 3. HBA1C BEPALING: PITFALLS

26 HEMOGLOBINE INLEIDING A1C Is het HbA1C concept echt zo eenvoudig? Levensduur RBC altijd 3 maanden? 1 soort Hb? 1 soort glycohb? Enkel glucose? HbA + Glucose HbA1c

27 HEMOGLOBINE INLEIDING A1C Hb-varianten >700 Hb varianten gekend Meest voorkomend: HbS en HbC Vele analysers herkennen OF niet-glycosyleerde fractie van deze Hb OF meten de geglycosyleerde Hb mee Cave interpretatie HbA1c resultaat van patiënt met Hb-varianten Reden: - gewijzigd t 1/2 van RBC - gewijzigde glycosylatie snelheid Hb

28 HEMOGLOBINE INLEIDING A1C Hb-derivaten Geneesmiddelen: bv. hoge dosis aspirine: geacetyleerd Hb Ziektetoestanden: bv. nierfalen: gecarbamyleerd Hb t.g.v. [ureum] : 0,01 % gecarbamyleerd Hb per mg/dl ureum als ureum mg/dl: 0,2 à 0,4 % als ureum 200 mg/dl: 2% Alcoholisme: Hb-verbinding met acetaldehyde

29 HEMOGLOBINE INLEIDING A1C Vals verlaagd HbA1C door verkorte levensduur RBC hypersplenisme hemolyse start behandeling anemie met Fe, vitb12, FZ, epo bloedverlies bloedtransfusie Cave: levercirrhose hypersplenisme hemodialyse epo-behandeling, hemolyse, bloedverlies

30 INLEIDING CASUS 2 man, 68 jaar Voorgeschiedenis: - diabetes type 2, behandeld met orale antidiabetica en insuline - al vele jaren slechte glycemieregeling (HbA1c doorgaans 9-9.5%) Huidig probleem: - recent n.a.v. ferriprieve anemie coloncarcinoom vastgesteld - curatieve ingreep, geen nabehandeling (enkel Fe) Laboratorium: - HbA1c 7.6% Interpretatie? Controle na correctie ferriprieve anemie

31 INLEIDING CASUS 3 Vrouw, 28 jaar Kliniek: 28 w zwanger, geen klachten Laboratorium: Glucose challenge test : glycemie na 1h 155 mg/dl (nl 140) ogtt (100 g glucose): - nuchter: 92 mg/dl (nl 95) - na 1 u: 197 (nl 180) - na 2 u: 163 (nl 155) - na 3 u: 132 (nl 140) Diagnose, Belang, Aanpak?

32

33 moeder foetus glucose glucose polyurie insuline hypoglycemie polyhydramn skeletgroei (hart)spiergroei glycogeenstapeling (hepatomegalie) vetstapeling ongemak premature ruptuur premature contracties hypocalcemie hartfalen icterus geboortetrauma AH-moeilijkheden

34 INLEIDING GDM Nieuwe elementen laatste jaren Implicaties op korte termijn behandeling helpt ook bij matig gestegen glykemie (ACHOIS trial) risico s voor moeder en kind stijgen al vanaf licht verhoogde glykemie (HAPO trial) Implicaties op lange termijn hoger metabool risico op latere leeftijd bij kind hoger metabool risico bij moeder

35 ACHOIS INLEIDING TRIAL Australian Carbohydrate Intolerance Study In Pregnant Women Impaired glucose tolerance (IGT): - at 24 to 34 weeks gestation - 75-g oral glucose-tolerance - fasting <140 mg/dl + 2h mg/dl Control: no intervention, no mentioning IGT Intervention: diet, physical activity, selfmonitoring, insulin Crowther et al. N Engl J Med 2005; 352:

36 ACHOIS INLEIDING TRIAL Crowther et al. N Engl J Med 2005; 352:

37 ACHOIS INLEIDING TRIAL Crowther et al. N Engl J Med 2005; 352:

38 HAPO. N Engl J Med 2008;358: HAPO INLEIDING TRIAL Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes - n= vrouwen - 75 g ogtt - at w gestation - observation - unblinding if Fgluc > 105 and/or 2h gluc > 200 mg/dl

39 HAPO. N Engl J Med 2008;358: GDM: INLEIDING GEVOLGEN KIND Meer kans op: Obesitas Diabetes Cardiovasculaire aandoeningen

40 GDM: GEVOLGEN INLEIDINGMOEDER Lange termijns FU moeder

41 GDM: GEVOLGEN INLEIDINGMOEDER Risico op IGT en DM na GDM 3 maand na bevalling: - IFG: 3-6% - IGT: 7-29% - DM: 5-14% 5-10 jaar na bevalling: DM2 - Europa: 9-43% - Azië: 11-21% jaar na bevalling: DM %

42

43 GDM: INLEIDING HOE SCREENEN? GBM Screening op weken zwangerschap 1. Glucosechallenge: Patiëntvoorbereiding: Niet nuchter Glucosebelasting: 50 g Staalname: Op tijdstip 0 en na 1h Interpretatie: serum [Glucose] > 140 mg/dl OGTT ADA. Diabetes Care 2008; 31: S55-S60

44 GDM: INLEIDING HOE SCREENEN? GBM Screening op weken zwangerschap 1. Glucosechallenge 2. OGTT bij zwangeren Patiëntvoorbereiding: Nuchter 2 Methodes: O Sullivan WHO Glucosebelasting: 100 g 75 g Staalname: Nuchter-1h- 2h-3h Nuchter- 1h- 2h Interpretatie: > mg/dl > mg/dl 2 afwijkende concentraties ADA. Diabetes Care 2008; 31: S55-S60

45 INLEIDING CASUS 3 Vrouw, 28 jaar Kliniek: 28 w zwanger, geen klachten Laboratorium: Glucose challenge test : glycemie na 1h 155 mg/dl (nl 140) ogtt (100 g glucose): - nuchter: 92 mg/dl (nl 95) - na 1 u: 197 (nl 180) - na 2 u: 163 (nl 155) - na 3 u: 132 (nl 140) Gestational Diabetes Mellitus

46 GDM: INLEIDING BEHANDELING Streefwaarden Glycemie Nuchter: < 95 mg/dl 1h pp: < 140 mg/dl 2h pp: < 120 mg/dl ADA. Diabetes Care 2008; 31: S55-S60

47 INLEIDING CASUS 4 man, 54 jaar Voorgeschiedenis: - Diabetes Type 2 sinds 7 j - Verder negatieve voorgeschiedenis Probleem: - Bij jaarlijkse screening op complicaties : microalbuminurie : 44 mg/l (Normaal < 30 mg/l) Belang?

48 MICROALBUMINURIE INLEIDING Diagnosestelling Eenheid Normaal Microalb. Macroalb. 24 u mg/24u < > 300 Nachtcollectie µg/min. < > 200 Nuchter mg/l < > 300 Random mg/g creat < > 300 GOUDEN STANDAARD NADEEL: omslachtig afhankelijk van patient compliance

49 MICROALBUMINURIE INLEIDING Diagnosestelling Eenheid Normaal Microalb. Macroalb. 24 u mg/24u < > 300 Nachtcollectie µg/min. < > 200 Nuchter mg/l < > 300 Random mg/g creat < > 300 NADEEL: volume afhankelijk

50 K/DOQI clinical practice guidelines. Am J Kidney Dis 2007; 49: S17 MICROALBUMINURIE INLEIDING Diagnosestelling Eenheid Normaal Microalb. Macroalb. 24 u mg/24u < > 300 Nachtcollectie µg/min. < > 200 Nuchter mg/l < > 300 Random mg/g creat < > 300 HUIDIGE VOORKEURSANALYSE geen nood aan nuchter ochtendstaal of interval sampling goede correlatie met 24-uurs waarden Zelmanovitz et al. Diabetes Care 1997; 20:

51 MICROALBUMINURIE INLEIDING Microalbuminurie = persisterende albuminurie 1. Uitsluiten: Urinaire infectie (enkel vals + bij pyurie) Acute diabetesontregeling Fysieke inspanning Koorts Hartdecompensatie 2. Bevestiging: Microalbuminurie 2x bevestigen binnen de 3-6 maanden

52 INLEIDING CASUS 4 man, 54 jaar Voorgeschiedenis: - Diabetes type 2 sinds 7 j - Verder negatieve voorgeschiedenis Labo: - Microalbuminurie: 40 mg/g creatinine (Normaal < 30) - Controle na 1 maand: 45 mg/g creatinine (Normaal < 30) Beleid?

53 MICROALBUMINURIE INLEIDING DM2: primaire preventie nefropathie 590 DM2, BD > 135/85 mmhg, µalb, creat 1.5, 1.1 mg/dl R/ irbesartran (Aprovel ) 300 mg/d 150 mg placebo BD = tussen groepen Parving et al. NEJM 2001; 345:

54 Jager et al. Hoorn Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19: MICROALBUMINURIE INLEIDING Cardiovasculaire risicofactor: HOORN study population-based cohort aged 50 to 70 yr

55 Gaede et al. N Engl J Med 2008; 358: MICROALBUMINURIE INLEIDING STENO-2 study intervention 7.8y, additional FU 5.5 y total 13.3 y (median 55 y at baseline)

56 INLEIDING CASUS 4 man, 54 jaar Voorgeschiedenis: - Diabetes type 2 sinds 7 j - Verder negatieve voorgeschiedenis Labo: - Microalbuminurie: 40 mg/g creatinine (Normaal < 30) - Controle na 1 maand: 45 mg/g creatinine (Normaal < 30) Beleid? THERAPIE : Statine ACE-inhibitor of ARB Lage dosis aspirine

57 BEDENKINGEN INLEIDING

58 Hoe denkt INLEIDING de endocrinoloog? complex systeem vrij gebonden hormoon (vb. CBG) pulsatiele secretie? (vb. ACTH) ritme : dagritme, maaltijd, menstruele cyclus (vb. cortisol) effect van leeftijd effect van ziektestatus : medicatie, stress, ziekte, zwangerschap, andere hormoonsystemen (vb. NTI, zwangerschap) feedback (vb. normaalwaarden relatief) oververeenvoudiging, maar uitzonderingen kennen