Prof. dr. Marc Peeters Diensthoofd Oncologie Universitair Ziekenhuis Antwerpen (UZA) Orgaangerichte behandelingen in de oncologie

Transcriptie

1 Prof. dr. Marc Peeters Diensthoofd Oncologie Universitair Ziekenhuis Antwerpen (UZA) M M Orgaangerichte behandelingen in de oncologie

2 (Orgaan)gerichte behandelingen Overzicht 1. Huidige behandelingen in de oncologie 2. Orgaangerichte behandelingen in de oncologie 3. Radioembolisatie in de oncologie 4. Uitdagingen van orgaangerichte behandelingen 5. Algemene conclusie

3 Behandelingen in de oncologie - Diagnose and Staging - Multidisciplinaire Team Beslissing - Therapeutisch plan lokale behandeling oncologische chirurgie radiotherapie orgaan gerichte behandeling systemische therapie - Adequate Follow up

4 Behandelingen in de oncologie

5 Behandelingen in de oncologie Curatief - Adjuvante therapie - Neo-adjuvante OS Doelstelling Palliatief QOL OS

6 Behandelingen in de oncologie M M M M Meer dan 50% van de kankerpatiënten zullen uitzaaiingen op afstand ontwikkelen Kanker is in principe dus vaak een systemische ziekte, die een systemische aanpak behoeft

7 Behandelingen in de oncologie Klassieke empirische chemotherapie (cytotoxisch) Hormonale behandelingen Immunotherapie Doelgerichte therapie ( targeted therapy)

8 Behandelingen in de oncologie Year Drug Tumor <2000 Octreotide anal. NET <2000 Interferon NET 2002 Imatinib GIST 2004 Bevacizumab Colorectal 2004 Cetuximab Colorectal Lu-DOTA 0, TYR 3 -octreotate NET 2005 Panitumumab Colorectal 2007 Erlotinib Pancreas 2007 Sorafinib Liver 2009 Trastuzumab Stomach 2010 Sunitinib pnet 2010 Everolimus pnet

9 Behandelingen in de oncologie

10 Orgaangerichte behandelingen in de oncologie De lever heeft een dubbele bloedvoorziening: 75% via de vena porta 25% via de arteria hepatica Bij levermetastasen: 80% via de arteria hepatica

11 Orgaangerichte behandelingen in de oncologie - Chemoembolisation (1964); floxuridine, oxaliplatin - Local Ablative Therapies; RadioFrequency, Cryo, Laser, - Drug-eluting Beads; irinotecan, doxorubicin - Radioembolisation; Yttrium-90 microspheres (SIR-Spheres, TheraSpheres)

12 Chemoembolisatie - Door het plaatsen van een catheter in de a. hepatica kan men een hoge concentratie aan cytostatica geven a) vermindering aan systemische blootstelling b) kleinere kans op beschadiging van normaal lever weefsel - Metastasen van colorectaal carcinoom en HCC a) CRC : respons rond 50%, doch impact op globale overleving? b) HCC : vasculaire tumor, doch systemische therapie?

13 Radioembolisatie rationale Rationale Dubbele therapeutische werking embolisatie + lokale radiatie

14 Radioembolisatie rationale More precise targeting of the tumor volume Decreased side effects and morbidity Decreased dosage to normal tissues (95% vs %) SIR-Spheres biocompatible resin-based spheres (32µm) TheraSphere insoluble glass microspheres (20-30µm) microspheres/vial (5 ml) microspheres/mg average activity/microsphere = 50 Bq tumor burden average activity/microsphere = 2500 Bq target liver volume

15 Radioembolisatie patiëntenselectie Indicaties Niet-reseceerbare maligne leveraantasting (primair of metastatisch) Weinig of geen extra-hepatische ziekte Levensverwachting van minstens 3 maanden WHO performance status 2

16 Contra-indicaties - Absoluut Zwangerschap en borstvoeding Hepatopulmonale shunting met verwachte dosis thv. longen > 30Gy Niet door embolisatie te corrigeren flow naar de GI tractus -Relatief Te verwachten beperkte leverreserve (dosisreductie?) Hepatopulmonale shunting < 20% (dosisreductie?) Vroegere externe radiotherapie Voormalig of nog gepland gebruik van capecitabine

17 Radioembolisatie selectie van patiënten CT thorax/abdomen NMR van de lever PET/CT Volumetrie : primaire screening : lokale uitgebreidheid : uitgebreidheid op afstand Chirurgie Levergerichte therapie Systemische therapie Outcome & QOL

18 Voorbereiding: pre-sirs Angiografie hepatische vasculatuur anatomische varianten Embolisatie collaterale takken naar extrahepatisch ter voorkoming van toxiciteit GI tractus, huid, MAA-scan 99m Tc gelabeld macro-geaggregeerd albumine simuleren 90 Y behandeling controle effectiviteit embolisatie evaluatie longshunting

19 Procedure: SIRS toediening 90 Y microsferen controle scintigrafie (remstraling)

20 Neveneffecten Frequent (20-55%) meestal zelflimiterend Post-radio-embolisatiesyndroom Vermoeidheid Pijn Nausea/braken Anorexie Koorts Zeldzaam (0-5%) soms levensbedreigend Gastroduodenale ulcera Radiatiepneumonitis Radiation induced liver disease

21 HCC - hepatocellulair carcinoom Geen gerandomiseerde studies Palliatieve behandeling inoperabel HCC Vente et al, Eur Radiol. 2009; 19 (4): meta-analyse, N= 425: mediane overleving van 7,1 tot 21 m Vente MA, Wondergem M, van der Tweel I, van den Bosch MA, Zonnenberg BA, Lam MG, van Het Schip AD, Nijsen JF. Yttrium-90 microsphere radioembolization for the treatment of liver malignancies: a structured meta-analysis. Eur Radiol. 2009; 19 (4): Hilgard et al, Hepatology. 2010; 52 (5): N= 108: mediane TTP 10 m; patiënten zonder trombose v. portae 11,8 m, met trombose 8 m globaal na 3 m: PR 16%, SD 74% en PD 10% Hilgard P, Hamami M, Fouly AE, Scherag A, Müller S, Ertle J, Heusner T, Cicinnati VR, Paul A, Bockisch A, Gerken G, Antoch G. Radioembolization with yttrium-90 glass microspheres in hepatocellular carcinoma: European experience on safety and long-term survival. Hepatology. 2010; 52 (5): Salem et al, Gastroenterology. 2010; 138 (1): Meldingen van N= 291, globale respons ratio 42% (WHO) en 57% (EASL); globale TTP 7.9 maanden respons ratio Child A 49%, Child B 36% Salem R, Lewandowski RJ, Mulcahy MF, Riaz A, Ryu RK, Ibrahim S, Atassi B, Baker T, Gates V, Miller FH, Sato KT, Wang E, Gupta R, Benson AB, Newman SB, Omary RA, Abecassis M, Kulik L. Radioembolization for hepatocellular carcinoma using Yttrium-90 microspheres: a comprehensive report of long-term outcomes. Gastroenterology. 2010; 138 (1): Lijkt een veilige optie als palliatieve behandeling van het inoperabel HCC. neoadjuvante behandeling bij geplande resectie, bridge tot transplantation

22 mcrc - gemetastaseerd colorectaal carcinoom Salvage behandeling = patiënten refractair aan klassieke therapeutische opties Vente et al, Eur Radiol. 2009; 19 (4): meta-analyse; N= 486 globale respons 79% (onafhankelijk voorafgaande therapie) Vente MA, Wondergem M, van der Tweel I, van den Bosch MA, Zonnenberg BA, Lam MG, van Het Schip AD, Nijsen JF. Yttrium-90 microsphere radioembolization for the treatment of liver malignancies: a structured meta-analysis. Eur Radiol. 2009; 19 (4): Mulcahy et al, Cancer. 2009; 115(9): N= 72; PR 40%, SD 45%, PD 15%; mediane duur tot hepatische progressie 15,4 m Mulcahy MF, Lewandowski RJ, Ibrahim SM, Sato KT, Ryu RK, Atassi B, Newman S, Talamonti M, Omary RA, Benson A 3rd, Salem R. Radioembolization of colorectal hepatic metastases using yttrium-90 microspheres. Cancer. 2009; 115(9): Cosimelli et al, Br J Cancer. 2010; 103 (3): ste prospectieve studie (multicentrische fase II studie); N = 50 CR 2%, PR 22%, SD 24%, PD 44% (8% niet evalueerbaar) TTP 3,7 m, mediane overleving 12,6 m, met 2- jaarsoverleving van 19,6% significant verschil patiëntengroep respons of progressie: mediane overleving respectievelijk 16 vs 8 m (p= 0,0006); overleving na 1 jaar bij responders 79% tov 20% bij niet-responders, na 2 jaar respectievelijk 40% en 0%. Cosimelli M, Golfieri R, Cagol PP, Carpanese L, Sciuto R, Maini CL, Mancini R, Sperduti I, Pizzi G, Diodoro MG, Perrone M, Giampalma E, Angelelli B, Fiore F, Lastoria S, Bacchetti S, Gasperini D, Geatti O, Izzo F; Italian Society of Locoregional Therapies in Oncology (SITILO). Multi-centre phase II clinical trial of yttrium-90 resin microspheres alone in unresectable, chemotherapy refractory colorectal liver metastases. Br J Cancer. 2010; 103 (3):

23 Radioembolisatie rationale 5FU, n=23 5FU + 90 Y, n=21 Median TTP(liver), mths HR 0.38 Median TTP, mths HR 0.51 Median OS, mths HR 0.92 Stable disease, n (%) 8 (35) 18 (85) p=0.001 ( ), p=0.003 ( ), p=0.03 ( ), p=0.80 Worst toxicity per patient, Grade 3/4, n (%) 8 (35) 1 (4) p=0.02 Hendlisz A et al. J Clin Oncol 2010;28:

24 Literatuur: mcrc 1ste lijn Vente et al, Eur Radiol. 2009; 19 (4): meta-analyse; N= 195 patiënten; globale respons 91% Vente MA, Wondergem M, van der Tweel I, van den Bosch MA, Zonnenberg BA, Lam MG, van Het Schip AD, Nijsen JF. Yttrium-90 microsphere radioembolization for the treatment of liver malignancies: a structured meta-analysis. Eur Radiol. 2009; 19 (4): Gray et al, Ann Oncol. 2001; 12 (12): gerandomiseerde fase III studie; N= 74; neoadjuvant intrahepatische chemotherapie +/- SIRS combinatiearm signifiicant beter met respons 78% en TTP 15.9 m tov 59% en 9.7 m Gray B, Van Hazel G, Hope M, Burton M, Moroz P, Anderson J, Gebski V. Randomised trial of SIR-Spheres plus chemotherapy vs. chemotherapy alone for treating patients with liver metastases from primary large bowel cancer. Ann Oncol. 2001; 12 (12): Van Hazel et al, J Surg Oncol. 2004; 88 (2): gerandomiseerde fase II studie; N= 21; chemotherapie +/- SIRS combinatiegroep globale respons 100% en TTP 18.6m tov bij enkel chemo 60% en 3.6m mediane overleving 29.4 m tov 12.8 m na 36 m 36% patiënten combinatiegroep in leven, alle patiënten uit de andere groep overleden. Lijkt veelbelovend maar plaats in therapeutisch algoritme nog heel onduidelijk. Van Hazel G, Blackwell A, Anderson J, Price D, Moroz P, Bower G, Cardaci G, Gray B. Randomised phase 2 trial of SIR- Spheres plus fluorouracil/leucovorin chemotherapy versus fluorouracil/leucovorin chemotherapy alone in advanced colorectal cancer. J Surg Oncol. 2004; 88 (2):

25 Literatuur: andere Neuro-endocriene tumoren Kennedy AS, Dezarn WA, McNeillie P, Coldwell D, Nutting C, Carter D, Murthy R, Rose S, Warner RR, Liu D, Palmedo H, Overton C, Jones B, Salem R. Radioembolization for unresectable neuroendocrine hepatic metastases using resin 90Y-microspheres: early results in 148 patients. Am J Clin Oncol Jun;31(3): King J, Quinn R, Glenn DM, Janssen J, Tong D, Liaw W, Morris DL. Radioembolization with selective internal radiation microspheres for neuroendocrine liver metastases. Cancer. 2008; 113 (5): Cholangiocarcinoom Saxena A, Bester L, Chua TC, Chu FC, Morris DL. Yttrium-90 radiotherapy for unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma: a preliminary assessment of this novel treatment option. Ann Surg Oncol. 2010; 17 (2): Ibrahim SM, Mulcahy MF, Lewandowski RJ, Sato KT, Ryu RK, Masterson EJ, Newman SB, Benson A 3rd, Omary RA, Salem R. Treatment of unresectable cholangiocarcinoma using yttrium-90 microspheres: results from a pilot study. Cancer. 2008; 113 (8): Mammacarcinoom Coldwell DM, Kennedy AS, Nutting CW. Use of yttrium-90 microspheres in the treatment of unresectable hepatic metastases from breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007; 69 (3): Jakobs TF, Hoffmann RT, Fischer T, Stemmler HJ, Tatsch K, La Fougere C, Murthy R, Reiser MF, Helmberger TK. Radioembolization in patients with hepatic metastases from breast cancer. J Vasc Interv Radiol. 2008; 19 (5): Melanoom (uveaal) Kennedy AS, Nutting C, Jakobs T, Cianni R, Notarianni E, Ofer A, Beny A, Dezarn WA. A first report of radioembolization for hepatic metastases from ocular melanoma. Cancer Invest. 2009; 27 (6): Interessante resultaten verder onderzoek noodzakelijk

26 Geslacht M 10 (83.3%) V 2 (16.7%) Primaire tumor colorectaal carcinoom 8 (66.7%) cholangiocarcinoom 1 (8.3%) melanoom 1 (8.3%) seminoom 1 (8.3%) sinuscarcinoom 1 (8.3%) Leeftijd mediaan (range) 60.5 jaar (38 80) Tijd tussen diagnose levermeta s en SIRS mediaan (range) 9.5 maanden (4-28) Aantal lijnen chemo sinds diagnose meta s mediaan (range) 1.5 (1-4) Extrahepatische ziekte afwezig 3 (25%) aanwezig 9 (75%) Hepatopulmonale shunt mediaan (range) 4.0% (2-18)

27 Symptoom Aantal patiënten Periode Maaglast 9 (75%) D0 D3 Vermoeidheid 9 (75%) D1 D10 Nausea 6 (50%) D0 D7 Anorexie 6 (50%) D1 D7 Koorts 2 (16.6%) D0 D3 Braken 1 (8.3%) D0

28 Majeure toxiciteit geen GI ulcera Twee patiënten met aanhoudende maaglast: negatieve gastroscopie geen radiatiepneumonie RILD? 1 patiënt overleden aan leverfalen, doch manifeste progressie 1 patiënt mogelijk RILD, doch belangrijk progressie extra-hepatisch

29 Veelbelovende techniek indicatie en exacte plaats nog onduidelijk nood aan verdere prospectieve gerandomiseerde studies Relatief weinig neveneffecten indien grondige patiëntenselectie zorgvuldige voorbereiding Potentieel letale toxiciteiten ervaring = toxiciteit feed-back en overleg herbekijken angio of scintigrafie bij toxiciteit moeilijke DD toxiciteit/ziekteprogressie

30 Aanbevelingen voor gestandaardiseerde aanpak SIRS patiënten Vooraf Klinisch nazicht met bijzondere aandacht voor performance status Labo met cytologie, nierfunctie, levertesten, stolling en indien van toepassing tumormerker PET/full CT maximum 4 weken vooraf aan geplande behandeling MRI lever voor volumetrie Opname Labo met cyto, nierfunctie, levertesten, stolling en indien van toepassing tumormerker Follow-up Na 1 week o Toxiciteitscontrole inclusief klinisch nazicht en labo met cytologie, nierfunctie, levertesten en indien van toepassing tumormerker Na 3 weken o Optioneel: tussentijdse toxiciteitscontrole met klinische controle en volledige bloedname Na 6 weken o o Toxiciteitscontrole inclusief klinisch nazicht en labo met cyto, nierfunctie, levertesten, stolling en indien van toepassing tumormerker Responsevaluatie dmv PET/full CT Na 12 weken o o Toxiciteitscontrole inclusief labo met cyto, nierfunctie, levertesten, stolling en indien van toepassing tumormerker Responsevaluatie dmv PET/full CT (behalve indien PD na eerste evaluatie)

31 Orgaangerichte therapie : algemene conclusie 1. Verschillende opties mogelijk 2. Correcte patiëntenselectie 3. Multidisciplinaire aanpak is noodzakelijk 4. Verdere studies absoluut noodzakelijk