(O)varia. Gabe Sonke post-asco 2014

Transcriptie

1 (O)varia Gabe Sonke post-asco 2014

2 Disclosure Onderzoeksgeld AstraZeneca, Novartis, Roche

3 % overleving Ovariumcarcinoom Meest frequente oorzaak gyn sterfte ± nieuwe patiënten per jaar ± vrouwen 100% 80% 60% 40% 20% sterven per jaar 0% Aantal jaar sinds diagnose

4 Behandeling Stadium I IIa Chirurgische stagering carboplatin ± paclitaxel (graad 3) Stadium IIb IV Debulking chirurgie (primair of interval) carboplatin + paclitaxel (op indicatie intraperitoneaal) Recidief Rol chirurgie onzeker >6 maanden: platinum bevattend* <6 maanden: PLD, gemcitabine, etc * evt icm bevacizumab

5 Nieuws op ASCO Intra-peritoneale chemotherapie Nieuwe biomarker voor bevacizumab Combinatie parp- + angiogenese remming Immuuntherapie: anti-pd-1 Varia

6 Intraperitoneale chemotherapie GOG-172 Residu <1 cm Stadium III Standaard i.v. vs i.p. i.p. schema: paclitaxel 135 mg/m 2 iv dag 1 cisplatin 100 mg/m 2 ip dag 2 paclitaxel 60 mg/m 2 ip dag 8 RR = 0,75 (p = 0,03) 10% overlevingswinst Armstrong. NEJM 2006; 354: 34

7 Prospectieve cohort studie bij patiënten die voldoen aan de criteria voor i.p. chemotherapie in NCCN centra ( ) Wright, abstract 5576

8 Intraperitoneale chemotherapie Belangrijke behandeloptie voor patiënten! Bijwerkingen neuropathie: 26% vs 32% catheter infectie: 5% vs 0% febriele neutropenie: 0% vs 2% Waarde van patienten registratie (big data) Meerderheid wijkt af van richtlijn Wright, abstract 5576

9 Adherence with NCCN guidelines associated with improved survival in ovarian cancer patients M. Powell, W.Cliby, R. Bristow, N. Al-Hammadi, L. Chen, J. Miller, P. Roland, D. Mutch Bijna patiënten tussen % van de centra zien <8 patiënten per jaar Kans om volgens richtlijn behandeld te worden verdubbelt bij >27 patiënten per jaar Overleving 40% slechter als niet volgens richtlijn

10

11 Bevacizumab bij het ovarium carcinoom GOG-218, ICON-7, OCEANS, Aurelia Positief CieBOM advies ±4 maanden PFS winst Geen OS winst Biomarkers?! Burger. NEJM 2011; 365: 2473 Perren. NEJM 2011; 365: 2484 Aghajanian. JCO 2012; 30: 2039 Pujade-Lauraine. JCO 2014; 32: 1302

12 Response op bevacizumab en molecular subtype Immune signature gekenmerkt door afwezigheid van angiogenese biologie Ontwikkeld op Edinburgh cohort Gevalideerd in ICON- 7 Gourly, abstract 5502

13 Prognostische waarde van het immune / pro-angiogenic profiel PFS OS Gourly, abstract 5502

14 Predictieve waarde van het immune / proangiogenic profiel Immune profile non-immune profile Gourly, abstract 5502

15 Angiogenese remmers bij het ovariumcarcinoom Antagonisme tussen bevacizumab en immuun regulatie? Profielen valideren GOG-218, OCEANS, AURELIA Toevoegen van angiogenese remmers moet response rate verbeteren bijdragen aan kwaliteit van leven progressievrije en overall survival verbeteren in verhouding staan tot kosten van behandeling

16 A Randomized Phase 2 Trial Comparing Efficacy of the Combination of the PARP-inhibitor Olaparib and the Antiangiogenic Cediranib Against Olaparib Alone in Recurrent Platinum-sensitive Ovarian Cancer Joyce F. Liu 1, William T. Barry 1, Michael Birrer 2, Jung-Min Lee 3, Ronald Buckanovich 4, Gini Fleming 5, BJ Rimel 6, Mary Buss 7, Sreenivasa Nattam 8, Jean Hurteau 9, Weixiu Luo 1, Philippa Quy 1, Lisa Obermayer 1, Christin Whalen 1, Hang Lee 2, Eric Winer 1, Elise Kohn 3, S. Percy Ivy 3, Ursula A. Matulonis 1 1 Dana-Farber Cancer Institute, 2 Massachusetts General Hospital, 3 National Cancer Institute, 4 University of Michigan, 5 University of Chicago, 6 Cedars-Sinai Medical Center, 7 Beth Israel Deaconess Medical Center, 8 Fort Wayne Medical Oncology and Hematology, 9 NorthShore Medical Group

17 Background: cediranib and olaparib are active agents in ovarian cancer Cediranib Oral tyrosine kinase inhibitor of VEGFR-1, -2, -3 Major toxicities: fatigue, diarrhea, hypertension Overall response rate 17%, median PFS 5.2 months in Phase 2 trial in recurrent ovarian cancer 1 Olaparib Oral PARP-inhibitor Major toxicities: fatigue, myelosuppression, nausea Overall response rate between 25-40% in BRCA mutation carriers; 24% in BRCA wild-type patients 2,3 Median PFS ~7-9 months in Phase 2 trials 2,3 1 Matulonis. JCO 2009; 27: Gelmon. Lancet Oncol 2011; 12: Kaye. JCO 2012; 30: 372 Presented by: Joyce Liu, MD, MPH

18 Study Design Phase 2 open-label randomized study 1:1 randomization to cediranib/olaparib or single agent olaparib Platinum-sensitive high-grade serous/endometroid recurrent ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer Platinum sensitive recurrent ovarian cancer (n=90) Randomize 1:1 Olaparib capsules 400mg BID Cediranib 30mg daily + Olaparib capsules 200mg BID Disease progression by RECIST v1.1 criteria Presented by: Joyce Liu, MD, MPH

19 Proportion progression-free Primary Outcome: Cediranib/olaparib significantly increased PFS compared to olaparib alone Cediranib/ olaparib Olaparib Ced/Olap PFS events Median PFS 9.0 mo 17.7 mo p=0.005 HR 0.42 (95% CI: ) Olaparib Presented by: Joyce Liu, MD, MPH

20 Treatment-related Adverse Events Olaparib alone (N = 46) Cediranib/Olaparib (N = 44) Maximum Grade Maximum Grade Adverse Event Non-Hematologic Hypertension (34) 17 (39) 1 (2) Diarrhea (46) 10 (23) - Fatigue 7 (15) 5 (11) - 12 (27) 12 (27) - Nausea 12 (26) (16) 2 (5) - Headache (9) 2 (5) - Hypothyroidism 1 (2) (14) - - Hematologic Anemia 2 (4) (2) - - Neutrophil count decreased 4 (9) (5) - - WBC decreased 3 (7) (5) - - Platelet decreased (2) - - Presented by: Joyce Liu, MD, MPH

21 Proportion progression-free Proportion progression-free Cediranib/olaparib significantly increased PFS in patients without a BRCA mutation BRCA mutation carrier BRCA non-carrier/unknown Cediranib/ olaparib Cediranib/ olaparib Olaparib Olaparib BRCA Mutation Carrier BRCA Non-carrier/Unknown Olaparib Ced/Olap Olaparib Ced/Olap PFS events Median PFS 16.5 mo 19.4 mo 5.7 mo 16.5 mo p=0.16 p=0.01 HR 0.55 (95% CI: ) HR 0.32 (95% CI: ) Presented by: Joyce Liu, MD, MPH

22 Proportion of patients progression-free Olaparib PFS en BRCA status Olaparib BRCAm Placebo BRCAm Olaparib BRCAwt Placebo BRCAwt Time from randomisation (months) BRCAm (n=136) BRCAwt (n=118) Olaparib Placebo Olaparib Placebo Events: total pts (%) 26:74 (35.1) 46:62 (74.2) 32:57 (56.1) 44:61 (72.1) Median PFS, months HR= % CI: 0.11, 0.31; p< HR= % CI: 0.33, 0.84; p=0.007 Ledermann. Lancet Oncol 2014, May 29

23 Cediranib / olaparib Combinatie effect mn in wildtype subgroup Olaparib daar minder actief Olaparib dosis lager in combinatie onwenselijk bij mutatiedraagsters 70% dosis reductie, 10% gestopt manageable toxicity? Liu, late breaking abstract 5500

24

25 Efficacy and safety of anti-pd-1 antibody (Nivolumab: BMS , ONO-4538) in patients with platinum-resistant ovarian cancer

26 PD-L1 is poor prognostic factor of OvCa (Hamanishi. PNAS 2007) PD-1/PD-L1 blockade may be a good target for OvCa Presented by: Junzo Hamanishi, MD, PhD

27 Study design: Investigator initiated, 2 cohorts Phase II

28 Best overall responses in all patients

29 Summary Nivolumab is well tolerated for platinum resistant recurrent or refractory ovarian cancer patients Total objective response rate was 17% Biomarkers predicting response or adverse effect are being explored now Presented by: Junzo Hamanishi, MD, PhD

30 Nivolumab Ook bij ovariumcarcinoom Mooie responsen in sterk voor behandelde populatie Eerste kleine studie Mn bij immuun profiel? Hamanishi, abstract 5511

31 Ovariumcarcinoom toekomst? Optimaal debulking stadium III intra-peritoneaal Pro-angiogenetisch profiel angiogenese remmer Immuun signature anti-pd(l)1 BRCA mutatie PARP remmer

32 Varia Pazopanib toegevoegd aan wekelijks paclitaxel in Pt resistent ovariumca verdubbelt PFS (3,5 6,3 mnd) Pignata, abstract 5503 Cisplatin / irinotecan gelijkwaardig aan carboplatin / paclitaxel bij heldercellig ovariumcarcinoom Okamoto, abstract 5507 HPV-targeted tumor infiltrating lymphocytes veelbelovend in M+ cervixcarcinoom (RR 33%) Hinrichs, LBA 3008

33 Varia Statines stoppen bij levensverwachting <1 jaar Abernethy, LBA 9514 Zoledronaat q3 mnd ipv q1 mnd na 1 jaar Hortobagyi, LBA 9500

34 Take home message Denk aan intraperitoneaal Waarde van Big Data / registraties Bevacizumab niet voor iedereen goed PARP remmers bij BRCA mutatiedragers Immuuntherapie ook bij ovariumcarcinoom Statines stoppen bij levensverwachting <1 jr

35