Chronische lymfatische leukemie: hoog tijd voor een op het risico afgestemd beleid

Transcriptie

1 abstract Proteomics: the mapping of all human proteins The genomes of many organisms, including humans, are now largely known. In the wake of this there is a need to identify and measure all proteins that are encoded by the genome (proteomics). This need leads to turbulent developments in the area of analytical techniques, such as two-dimensional electrophoresis, mass spectrometry, and protein chips. The rapidity of advancements justifies the expectation that in the next 5-10 years it will indeed become possible to determine the proteome of an organism or its components such as plasma, serum, or tissues. In combination with information on initiation and progress of disease, proteomics will contribute to improving health and to better primary and secondary prevention. literatuur 1 Banks RE, Dunn MJ, Hochstrasser DF, Sanchez JC, Blackstock W, Pappin DJ, et al. Proteomics: new perspectives, new biomedical opportunities. Lancet 2000;356: Harrison PM, Kumar A, Lang N, Snyder M, Gerstein M. A question of size: the eukaryotic proteome and the problems in defining it. Nucleic Acids Res 2002;30: Petricoin EF, Ardekani AM, Hitt BA, Levine PJ, Fusaro VA, Steinberg SM, et al. Use of proteomic patterns in serum to identify ovarian cancer. Lancet 2002;359: Daly MB, Ozols RF. The search for predictive patterns in ovarian cancer: proteomics meets bioinformatics. Cancer Cell 2002;1: Vlahou A, Schellhammer PF, Mendrinos S, Patel K, Kondylis FI, Gong L, et al. Development of a novel proteomic approach for the detection of transitional cell carcinoma of the bladder in urine. Am J Pathol 2001;158: Paweletz CP, Gillespie JW, Ornstein DK, Simone NL, Brown MR, Cole KA, et al. Rapid protein display profiling of cancer progression from human tissue using a protein chip. Drug Dev Res 2000;49: Wellmann A, Wollscheid V, Lu H, Ma ZL, Albers P, Schutze K, et al. Analysis of microdissected prostate tissue with ProteinChip arrays a way to new insights into carcinogenesis and to diagnostic tools. Int J Mol Med 2002;9: Adam BL, Qu Y, Davis JW, Ward MD, Clements MA, Cazares LH, et al. Serum protein fingerprinting coupled with a pattern-matching algorithm distinguishes prostate cancer from benign prostate hyperplasia and healthy men. Cancer Res 2002;62: Aebersold R, Goodlett DR. Mass spectrometry in proteomics. Chem Rev 2001;101: Choe LH, Dutt MJ, Relkin N, Lee KH. Studies of potential cerebrospinal fluid molecular markers for Alzheimer s disease. Electrophoresis 2002;23: Langen H, Takacs B, Evers S, Berndt P, Lahm HW, Wipf B, et al. Two-dimensional map of the proteome of Haemophilus influenzae. Electrophoresis 2000;21: Ong SE, Pandey A. An evaluation of the use of two-dimensional gel electrophoresis in proteomics. Biomol Eng 2001;18: Weinberger SR, Dalmasso EA, Fung ET. Current achievements using ProteinChip Array technology. Curr Opin Chem Biol 2002; 6: Figeys D. Adapting arrays and lab-on-a-chip technology for proteomics. Proteomics 2002;2: Issaq HJ, Veenstra TD, Conrads TP, Felschow D. The SELDI-TOF MS approach to proteomics: protein profiling and biomarker identification. Biochem Biophys Res Commun 2002;292: Gygi SP, Rist B, Gerber SA, Turecek F, Gelb MH, Aebersold R. Quantitative analysis of complex protein mixtures using isotopecoded affinity tags. Nat Biotechnol 1999;17: Aanvaard op 1 november 2002 Capita selecta Chronische lymfatische leukemie: hoog tijd voor een op het risico afgestemd beleid a.p.kater en m.h.j.van oers Chronische lymfatische B-celleukemie (CLL) is de meest voorkomende leukemie in de westerse wereld. De aandoening komt voornamelijk bij ouderen voor, met een incidentie oplopend tot 50 per boven de 70 jaar. 1 De laatste jaren lijkt de ziekte vaker op jongere leeftijd op te treden. 2 Bij CLL is er een sterke accumulatie van rijpe lymfocyten die niet wordt veroorzaakt door toegenomen proliferatie, maar veel eerder door een verstoorde apoptose (geprogrammeerde celdood). De ziekte wordt gekenmerkt door lymfocytose, lymfadenopathie en hepatosplenomegalie. Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, afd. Hematologie, Postbus , 1100 AD Amsterdam. A.P.Kater, assistent-geneeskundige; prof.dr.m.h.j.van Oers, internisthematoloog. Correspondentieadres: A.P.Kater (a.p.kater@amc.uva.nl). Samenvatting: zie volgende bladzijde. CLL wordt algemeen beschouwd als een indolente aandoening met een langdurig goedaardig beloop waarbij de patiënt vaak sterft aan een oorzaak die niet met de CLL samenhangt. Dit is apert onjuist omdat een dergelijk beloop slechts gezien wordt bij ten hoogste 30% van de patiënten. Sommige patiënten overlijden snel binnen 2 tot 3 jaar na het stellen van de diagnose aan CLLgerelateerde complicaties, met name infecties. Gezien het heterogene beloop bestaat grote behoefte aan prognostische factoren waarmee men een onderscheid kan maken tussen patiënten die in aanmerking komen voor intensieve behandeling en patiënten bij wie een expectatief beleid gerechtvaardigd is. De laatste jaren zijn belangrijke nieuwe moleculair-genetische en immunologische kenmerken gevonden, waardoor niet al- 104 Ned Tijdschr Geneeskd januari;147(3)

2 samenvatting Chronische lymfatische B-celleukemie (CLL) is de meest voorkomende leukemie in de westerse wereld. Ten onrechte wordt CLL beschouwd als een indolente aandoening: zelfs patiënten met Binet-stadium A kunnen ziektegerelateerde morbiditeit hebben, die bij ongeveer 50% van hen behandeling noodzakelijk maakt. Ruim 25% van deze patiënten zal ten gevolge van de CLL overlijden. Recent is ontdekt dat er 2 subtypen CLL bestaan: een zogenaamde prekiemcentrumvariant, gekenmerkt door ongemuteerde genen die coderen voor de variabele delen van immuunglobulineketens (IgV), en een postkiemcentrumvariant, gekenmerkt door somatische mutaties in de IgV-genen. Onlangs is aangetoond dat bij de CLL niet alleen deze mutatiestatus van de IgV-genen, maar ook de membraanexpressie van CD38 en kenmerkende cytogenetische afwijkingen krachtige prognostische factoren zijn. Daarnaast is de laatste jaren een aantal nieuwe therapeutische benaderingen ontwikkeld, zoals met purineanaloga, immunotherapie met monoklonale antistoffen en stamceltransplantatie. Derhalve is het tijd het beleid dat momenteel bij verreweg de meeste patiënten wordt toegepast (namelijk expectatief, zonodig gevolgd door initiële behandeling met chloorambucil) te vervangen door een aanpak gebaseerd op het individuele risicoprofiel van de patiënt. Bij voorkeur dient dit te geschieden in het kader van klinische trials. leen meer inzicht in de pathofysiologie van CLL is ontstaan, maar ook de prognose veel beter is te bepalen. Deze inzichten zouden moeten leiden tot nieuwe therapeutische strategieën. pathofysiologie Herkomst van de CLL-cellen. De maligne cellen zijn kleine rijpe B-lymfocyten met een kenmerkend immunofenotype: naast pan-b-celantigenen (zoals CD19 en CD20) brengen ze ook CD5 (dat normaliter op T-lymfocyten voorkomt) en CD23 (een B-celactivatiemarker) tot membraanexpressie. Daarnaast is er een verlaagde expressie van monoklonaal membraangebonden immunoglobuline, meestal IgM of IgM plus IgD. Recent is veel onderzoek verricht naar de herkomst van de CLLcellen. Na stimulatie door antigeen migreren naïeve B-lymfocyten naar primaire follikels in de lymfoïde organen, alwaar de zogenaamde kiemcentrumreactie plaatsvindt. In het kiemcentrum vinden er naast een sterke proliferatie somatische mutaties in de cellen plaats in de genen die coderen voor de variabele delen van de immunoglobulineketens (IgV-genen). B-lymfocyten met mutaties die resulteren in een hoge(re) affiniteit voor het aangeboden antigeen worden positief geselecteerd, de andere gaan door apoptose te gronde. De B-cel ondergaat ook een immunoglobuline-isotype- switch en ontwikkelt zich verder óf tot antistofproducerende plasmacel óf tot geheugen-b-cel. Het proces van B-celdifferentiatie kan dus worden verdeeld in een prekiemcentrumfase waarbij de B-lymfocyt naïef is en er géén mutaties van de IgV-genen zijn opgetreden, en een postkiemcentrumfase waarbij geheugencellen zijn gevormd, gekenmerkt door somatische mutaties van de IgV-genen. Prekiemcentrum- en postkiemcentrumvariant. Tot voor kort ging men ervan uit dat CLL-cellen ontspoorde naïeve B-lymfocyten waren. Recent onderzoek heeft echter aangetoond dat er in ongeveer 50% van de gevallen wel degelijk somatische mutaties zijn opgetreden. 3 Er lijken dus 2 vormen van CLL te bestaan, een prekiemcentrumvariant waarbij de maligne cellen afkomstig zijn uit naïeve B-lymfocyten (zonder IgV-genmutaties) en een postkiemcentrumvariant afkomstig uit geheugen-b-lymfocyten (met IgV-genmutaties) (figuur 1). Patiënten met de prekiemcentrumvariant hebben een veel slechtere prognose, zoals wij verderop bespreken. 4 5 Met cdna-micro-array-onderzoek, waarbij de expressie van duizenden genen tegelijk kan worden onderzocht, bleken beide CLL-varianten onderling slechts te verschillen in de expressie van ongeveer 30 genen. Verrassend was ook dat het genexpressiepatroon van beide subgroepen sterk bleek te verschillen van dat van normale CD5-positieve B-cellen, en het meest homoloog bleek met dat van normale geheugen-b-cellen. Dat dus ook het prekiemcentrumtype (dat wil zeggen het ongemuteerde type) van CLL qua genexpressie lijkt op normale geheugen-b-cellen is opmerkelijk en geeft aan dat onze kennis over de herkomst van CLL-cellen zeker nog niet compleet is. prognostische factoren Klinisch stadium. Meer dan 20 jaar geleden beschreven Rai et al. een stadiëringssysteem waarbij patiënten werden ingedeeld in 5 verschillende prognostische stadia op basis van lymfocytose, lymfadenopathie, hepatosplenomegalie en cytopenieën. 6 Dit systeem werd later gesimplificeerd tot 3 risicogroepen: laag risico (stadium 0), gemiddeld risico (stadium I en II) en hoog risico (stadium III en IV). 7 Van de nieuw-gediagnosticeerde patiënten behoort 30% tot de laagrisicogroep, 60% tot de gemiddeldrisicogroep en 10% tot de hoogrisicogroep. De gemiddelde overleving in deze groepen is respectievelijk 10, 7 en 1,5 jaar. Binet et al. beschreven een stadiëringssysteem gebaseerd op lymfadenopathie en cytopenieën, ook met 3 stadia (A, B en C) en met een gemiddelde overleving van respectievelijk 10, 5 en 2 jaar. 8 Van de nieuw-gediagnosticeerde patiënten heeft 60% stadium A, 30% stadium B en de resterende 10% stadium C. Van de patiënten met asymptomatische CLL (Binetstadium A/Rai-stadium 0) blijkt 30-40% toch een snelle ziekteprogressie door te maken en op relatief korte termijn aan CLL-gerelateerde complicaties te overlijden. Deze subgroep met slechte prognose wordt niet in het huidige stadiëringssysteem herkend. Aangezien de diagnose op steeds jongere leeftijd wordt gesteld bij patiënten die veelal geen symptomen hebben en de therapeutische mogelijkheden toenemen, hetgeen wij verderop beschrijven, is de laatste jaren veel onderzoek verricht naar additionele prognostische parameters, vooral in deze groep met asymptomatische ziekte (tabel). 9 Tumorbiologische parameters. De voorspellende waarde van de verdubbelingstijd van het aantal lymfocyten in het perifere bloed is bevestigd in 2 studies; pa- Ned Tijdschr Geneeskd januari;147(3) 105

3 prekiemcentrumvariant van CLL ongemuteerd agressief slechte prognose kiemcentrum proliferatie, IgV-mutatie, isotype- switch postkiemcentrumvariant van CLL gemuteerd indolent goede prognose naïeve B-cel B-geheugencel kiemcentrum afferent lymfevat efferent lymfevat primaire follikel plasmacellen follikelmantel arterie vene figuur 1. B-celdifferentiatie en chronische lymfatische leukemie (CLL). Er is een prekiemcentrumvariant van de leukemie en een postkiemcentrumvariant; IgV-mutatie = mutatie in de genen die coderen voor de variabele delen van de immunoglobulineketens. tiënten met Binet-stadium A met een verdubbelingstijd < 1 jaar hebben een slechtere mediane overleving (58 maanden versus 150 maanden) Daarentegen hebben parameters die correleren met de totale tumorlast (serumlactaatdehydrogenase(ldh)-activiteit en urinezuurconcentratie) en het beenmergbiopt weinig toegevoegde waarde ten opzichte van de Rai-/Binet-stadiëring Andere biologische parameters, zoals de aanwezigheid van oplosbaar CD23, serumactiviteit van thymidinekinase en concentratie β 2 -microglobuline lijken alle binnen de groep met Binet-stadium A een subgroep met een ongunstige prognose te identificeren Echter, de toegevoegde waarde van (combinaties van) deze parameters dienen in goede prospectieve studies te worden bevestigd. IgV-genmutatiestatus. De prognose bij patiënten met ongemuteerde IgV-genen is veel slechter dan bij patiënten met gemuteerde IgV-genen. Dit geldt zowel voor de hele groep CLL-patiënten als voor patiënten met hetzelfde Binet-stadium. 14 Zo is bij Binet-A-patiënten zonder mutatie de mediane overleving 6,5 jaar versus meer dan 12,5 jaar voor patiënten met gemuteerde IgV-genen (figuur 2); een statistisch significant verschil (p < 0,001). 14 Het aantonen van mutaties is echter een technisch lastige en tijdrovende procedure en derhalve (voorlopig) moeilijk toepasbaar in de routinediagnostiek. Groot was dan ook het enthousiasme toen gepubliceerd werd dat expressie van het activatieantigeen CD38 op het oppervlak van de CLL-cellen zou kunnen dienen als surrogaatmarker voor de mutatiestatus. 15 Aanvan- Prognostische factoren bij chronische lymfatische leukemie, onafhankelijk van het klinische stadium 9 prognostische factor prognose n* aantal artikelen opzet retrospectief/- goed slecht prospectief lymfocytenverdubbelingstijd 1 jaar < 1 jaar /1 11 mutatiestatus van IgV-genen gemuteerd ongemuteerd /2 14 CD38-expressie laag hoog /2 15 cytogenetische bevinding deletie 13q deletie 11q en 17p /1 14 IgV = variabele deel van immunoglobulineketens. *Aantal bestudeerde patiënten. Met belangrijkste referenties. 106 Ned Tijdschr Geneeskd januari;147(3)

4 kelijk leek hoge expressie van CD38 gecorreleerd te zijn met zowel slechte prognose als met de aanwezigheid van ongemuteerde IgV-genen (mediane overleving 8 jaar; bij lage CD38-expressie en gemuteerde IgV-genen: 26 jaar) Hoewel de bepaling van de CD38-expressie in principe eenvoudig is, kleeft aan de immuunfluorescentie en flowcytometrie een aantal problemen wat betreft reproduceerbaarheid en vergelijkbaarheid tussen verschillende laboratoria. Bovendien lijkt de grenswaarde voor CD38-positiviteit (> 30% van de cellen) vrij arbitrair gekozen en voor discussie vatbaar. Daarnaast is recent gebleken dat minstens eenderde van de CLLpatiënten discordant is: lage CD38-expressie en toch ongemuteerde IgV-genen, of hoge CD38-expressie en wel gemuteerde IgV-genen. De prognose van deze disconcordante groep ligt tussen de ongemuteerde en gemuteerde varianten in (mediane overleving: 15 jaar) (figuur 3); 12 het verschil in overleving tussen de 3 groepen is statistisch significant (p < 0,0001). 12 Cytogenetische afwijkingen. Omdat bij CLL de maligne cellen in vitro slecht delen, waren tot voor kort chromosoomafwijkingen moeilijk te onderzoeken. Met de fluorescentie-in-situhybridisatie(fish)-techniek kunnen ook niet-delende cellen op chromosoomafwijkingen worden onderzocht. In CLL-cellen worden frequent chromosoomafwijkingen gevonden. 20 In tegenstelling tot bij andere hematologische maligniteiten worden bij CLL geen translocaties gevonden. Wel zijn er vaak deleties of toename van chromosomen. De meest voorkomende afwijking bij CLL is deletie van de lange arm van chromosoom 13 (del13q14). Deze afwijking wordt bij ruim 50% van de patiënten met CLL gevonden en is gerelateerd aan een gunstige prognose, met een mediane overleving vergelijkbaar met die van op leeftijd gematchte controlepersonen. Bij deze groep worden significant vaker gemuteerde immunoglobulinegenen gevonden Trisomie 12, deleties van de lange arm van chromosoom 11 (del11q22) en vooral deletie van de korte arm van chromosoom 17 (del17p13) gaan samen met een agressief ziektebeloop en een slechte prognose (gemiddelde overleving respectievelijk 9,5, 6,5 en 2,6 jaar). Met name 17p- en 11q-deleties zijn belangrijke onafhankelijke, ongunstige risicofactoren (figuur 4); het verschil met de niet-afwijkende cytogenetische situatie is voor deze 2 factoren statistisch significant: p < 0,004). Deze chromosoomafwijkingen worden vrijwel alleen gevonden bij patiënten met ongemuteerde IgV-genen. 12 Overigens kunnen in het beloop van de ziekte nieuwe chromosoomafwijkingen ontstaan waarbij vaak progressie van de ziekte optreedt. overleving (in %) B maanden figuur 2. Mutatie van IgV-genen, die coderen voor de variabele delen van immuunglobulineketens, en overleving bij patiënten met chronische lymfatische leukemie in klinisch stadium Binet A; groep met IgV-mutaties (A; n = 91); groep zonder IgV-mutaties (B; n = 98). 14 behandeling Huidige behandeling: alkylerende middelen en corticosteroïden. Indicaties tot behandelen van patiënten met CLL zijn (het ontstaan van) ziektegerelateerde klachten en symptomen of snelle progressie van de ziekte. De klassieke starttherapie voor CLL bestaat uit alkylerende middelen als chloorambucil en cyclofosfamide. Bij 30-70% van de patiënten wordt een respons gezien, alhoewel die zelden compleet is. Bij patiënten met Binetstadium A heeft het starten van de therapie (met chloorambucil) direct na diagnose geen voordeel boven behandeling na een periode met expectatief beleid. Er is wel uitstel van ziekteprogressie, maar geen betere overleving Tevens zijn er aanwijzingen dat vroege behandeling de kans op het krijgen van acute myeloïde leukemie verhoogt. 24 Combinatiechemotherapie met bijvoorbeeld cyclofosfamide, vincristine en prednison (CVP), en cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison (CHOP) geeft ten opzichte van chloorambucil geen duidelijke verbetering. CHOP induceert alleen bij patiënten met stadium Binet C een langere ziektevrije overleving dan chloorambucil, al is de overlevingsduur gelijk. 25 Corticosteroïden zijn bij CLL minder werkzaam dan alkyle- overleving (in %) B maanden figuur 3. Verschil in overlevingskans bij patiënten met chronische lymfatische leukemie naar expressie van het CD38-antigeen en naar mutatie van IgV-genen (die coderen voor de variabele delen van immuunglobulineketens): A = CD38 en IgVmutatie (n = 70); B = CD38 + zonder IgV-mutatie (n = 34); C = discordante uitslag (CD38 zonder IgV-mutatie of CD38 + met IgV-mutatie; n = 41). 12 C A A Ned Tijdschr Geneeskd januari;147(3) 107

5 overleving (in %) p 13q 11q tris maanden figuur 4. Verschil in overlevingskans bij patiënten met chronische lymfatische leukemie naar 5 groepen cytogenetische afwijkingen: deletie 17p (17p - ; n = 23); deletie 11q (11q ; n = 56); trisomie 12 (tris12); n = 47); niet-afwijkend karyotype (*; n = 57); deletie 13q (13q ; n = 117). 22 rende middelen. Mede gezien de bijwerkingen dienen ze alleen te worden gebruikt als er ook auto-immuuncomplicaties zijn. Fludarabine en cladribine. Het purineanalogon fludarabine lijkt een aanwinst bij de behandeling van CLL. In een recente grote studie waarin fludarabine en chloorambucil als eerste behandeling werden vergeleken, werd een totale respons gezien bij respectievelijk 63 en 37% van de patiënten. 26 Ook het percentage complete remissies was duidelijk hoger in de fludarabinegroep (20 versus 4). Er was echter geen verschil in overlevingsduur tussen beide behandelingen. Dit kan worden verklaard enerzijds doordat de respons in veel gevallen partieel was, anderzijds door de gekruiste studieopzet: veel chloorambucilresistente patiënten respondeerden op fludarabine, terwijl het omgekeerde slechts zelden het geval was. Fludarabine had wel meer bijwerkingen, met name hoge infectiekans door myelosuppressie. Of fludarabine, dat sinds kort ook in orale vorm beschikbaar is, nu de therapie van eerste keus wordt, staat mede gezien de prijs nog ter discussie. Gezien de relatief hoge leeftijd van de patiënten is keuze voor het minst toxische middel goed verdedigbaar. Een ander purineanalogon, cladribine, is eveneens effectief bij CLL. 27 Tot op heden zijn nog geen uitkomsten bekend van vergelijkende studies met cladribine en fludarabine. Experimentele behandeling: monoklonale antistoffen. Behandeling van patiënten met CLL met monoklonale antistoffen moet als experimenteel worden beschouwd en dient dan ook bij voorkeur in trialverband te worden toegepast. Monotherapie met anti-cd20-antistof (rituximab) wordt thans met succes toegepast bij recidief * van folliculair non-hodgkin-lymfoom. 28 Bij CLL lijkt anti-cd20 echter minder effectief, waarschijnlijk door een lage expressie van CD20 op de CLL-cellen. 29 De mate van respons is afhankelijk van de dosis en het dosisinterval en varieert tussen de 14 en 35% Op dit moment lopen verscheidene trials naar het effect van anti-cd20, zowel als monotherapie als in combinatie met chemotherapeutica. Anti-CD52-antistof (alemtuzumab) is sinds kort geregistreerd voor de derdelijnsbehandeling van CLL. In 2 studies werd een totale respons van 33% gezien bij patiënten die progressieve ziekte hadden onder fludarabinetherapie In een recent fase-2-onderzoek naar de waarde van anti-cd52 in de eerste behandeling werd bij 19% van de patiënten een complete en bij 68% een partiële remissie aangetoond. 35 Aangezien CD52 ook tot expressie komt op normale B- en T-lymfocyten leidt deze behandeling, zeker bij voorbehandelde patiënten, tot ernstige immuundeficiëntie met grote kans op opportunistische infecties. Voor behandeling in de eerste oncologische lijn moeten de resultaten van grote gerandomiseerde studies worden afgewacht. Over de exacte plaats in de tweede lijn bestaat nog geen consensus. Andere monoklonale antistoffen, zoals anti-cd5 en anti-cd19, zijn van weinig therapeutische waarde gebleken. Stamceltransplantatie. Ook behandeling met stamcellen van patiënten met CLL dient bij voorkeur in trialverband te worden toegepast. Patiënten onder de 70 jaar met progressie onder standaardtherapie zijn in verschillende kleine fase-2-studies behandeld met autologe stamceltransplantatie. De transplantatiegerelateerde mortaliteit varieerde van 4 tot 19% Het percentage complete remissie na autologe stamceltransplantatie bedraagt ongeveer 80, met een totale overlevingsduur van 50-80% na 4 jaar Echter, volgens de meeste studies blijkt uiteindelijk toch een recidief op te treden, waarschijnlijk door het persisteren van minimale residuele ziekte na de myeloablatieve chemoradiotherapie. Autologe transplantatie lijkt dus geen curatieve therapie te zijn voor CLL, maar geeft wel verbetering van overleving bij patiënten met progressieve ziekte. Allogene stamceltransplantatie gaat gepaard met een zeer hoge transplantatiegerelateerde mortaliteit (25-50%). Echter, in tegenstelling tot autologe transplantaties lijkt bij 40-60% van de patiënten curatie op te treden en bedraagt het percentage recidieven slechts Er is bij CLL nog maar beperkte ervaring met de zogenaamde non-myeloablatieve stamceltransplantatie ( mini-transplantatie ). De transplantatiegerelateerde mortaliteit lijkt daarbij echter aanzienlijk lager dan bij de klassieke allogene transplantatie. Het lijkt dat men behandeling met allogene stamceltransplantatie op dit moment moet reserveren voor jonge patiënten met snel recidief na eerste- of tweedelijnsbehandeling; de behandeling dient in trialverband te worden uitgevoerd. conclusie: tijd voor een op het risico afgestemd beleid Hoewel er geen gegevens zijn omtrent de huidige praktijk in Nederland, lijkt het ons aannemelijk dat de diag- 108 Ned Tijdschr Geneeskd januari;147(3)

6 nose CLL meestal gesteld wordt op basis van de morfologie en (beperkte) immuunfenotypering van de cellen in het perifere bloed. Daarnaast is het waarschijnlijk dat bij vrijwel alle patiënten een expectatief beleid wordt gevoerd waarbij, bij progressie, zal worden gestart met chloorambucil. Deze benadering is gebaseerd op de verouderde en onjuiste veronderstelling dat de klinische stadiumindeling volgens Rai of Binet voldoende houvast biedt voor een goede inschatting van de prognose van de individuele patiënt. Tegenwoordig weten wij dat er, met name binnen de grote gunstige Binet-A- of Rai-0/- I-II-groep, een aanzienlijke heterogeniteit bestaat in prognose. Nieuwe prognostische factoren als de expressie van CD38, maar vooral de mutatiestatus van de IgVgenen en bepaalde chromosomale afwijkingen, maken het mogelijk al bij diagnose een niet onaanzienlijke subgroep met een matige tot slechte prognose te identificeren. Dit is relevant omdat er effectievere (maar ook toxischer) behandelingsmogelijkheden beschikbaar dan wel in ontwikkeling zijn. Om zorgvuldig te kunnen afwegen welke patiënten voor welke therapie in aanmerking komen, is bepaling van het individuele CLL-risicoprofiel van groot belang. Daarom dient met voortvarendheid een landelijke richtlijn voor de bepaling van prognostische factoren te worden ontwikkeld. De uiteindelijke keuze zal een compromis moeten zijn tussen het wenselijke (dat zou kunnen betekenen van alle CLL-patiënten de IgV-mutatiestatus en het cytogenetische patroon bepalen) en het logistiek en financieel haalbare. Voor een op het risico afgestemd beleid zijn goede klinische studies nodig. In ons land zijn de laatste 30 jaar geen CLL-studies verricht, in tegenstelling tot bijvoorbeeld in Frankrijk, Duitsland en de VS. In het belang van de CLL-patiënten is het derhalve hoog tijd dat men zich in het Hemato-oncologie volwassenen Nederland (HOVON)-onderzoek inspant om de Nederlandse achterstand op dit gebied ongedaan te maken. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. abstract Chronic lymphocytic leukaemia: time for a risk-adapted approach B cell chronic lymphocytic leukaemia (CLL) is the most common leukaemia in the Western world. It is wrongly considered to be an indolent disease: even patients with Binet stage A can have disease-related morbidity, necessitating treatment in about 50% of them, and over 25% of these patients will die of CLL-related causes. It was recently discovered that there are in fact 2 subtypes of CLL: a pre-germinal centre type. Characterised by unmutated genes which code for the variable parts of immunoglobulin chains (IgV), and a post-germinal centre variant, characterised by IgV somatic mutations. This IgV-gene mutational status as well as surface expression of CD38 and characteristic cytogenic abnormalities has recently been shown to be powerful prognostic factors. Furthermore, over the past few years new treatment modalities have been developed including purine analogues, immunotherapy with monoclonal antibodies and stem cell transplantation. Therefore it is time to substitute the present policy used for the vast majority of patients (i.e. an expectant approach, if needs be followed by initial treatment with chlorambucil) with an approach based on the patient s individual risk profile. This should preferably be done within the framework of clinical trials. literatuur 1 Caligaris-Cappio F, Hamblin TJ. B cell chronic lymphocytic leukemia: a bird of a different feather. J Clin Oncol 1999;17: Diehl LF, Karnell LH, Menck HR. The American College of Surgeons Commission on Cancer and the American Cancer Society. The National Cancer Data Base report on age, gender, treatment, and outcomes of patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer 1999;86: Fais F, Ghiotto F, Hashimoto S, Sellars B, Valetto A, Allen SL, et al. Chronic lymphocytic leukemia B cells express restricted sets of mutated and unmutated antigen receptors. J Clin Invest 1998; 102: Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A, Oscier DG, Stevenson FK. Unmutated Ig V(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999;94: Damle RN, Wasil T, Fais F, Ghiotto F, Valetto A, Allen SL, et al. Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999;94: Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, Chanana AD, Levy RN, Pasternack BS. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975;46: Rai KR. A critical analysis of staging CLL. In: Gale RP, Rai KR, editors. Chronic lymphocytic leukemia: recent progress and future directions. New York: Alan R.Liss; p Binet JL, Lepoprier M, Dighiero G, Charron D, D Athis P, Vaugier G, et al. A clinical staging system for chronic lymphocytic leukemia: prognostic significance. Cancer 1977;40: Molica S. Prognostic factors in chronic lymphocytic leukemia. In: Cheson BD, editor. Chronic lymphoid leukemias. 2nd ed. New York: Marcel Dekker; p Montserrat E, Sanchez-Bisono J, Vinolas N, Rozman C. Lymphocyte doubling time in chronic lymphocytic leukaemia. analysis of its prognostic significance. Br J Haematol 1986;62: Molica S, Alberti A. Prognostic value of the lymphocyte doubling time in chronic lymphocytic leukemia. Cancer 1987;60: Hamblin TJ, Orchard JA, Ibbotson RE, Davis Z, Thomas PW, Stevenson FK, et al. CD38 expression and immunoglobulin variable region mutations are independent prognostic variables in chronic lymphocytic leukemia, but CD38 expression may vary during the course of the disease. Blood 2002;99: Oscier DG, Gardiner AC, Mould SJ, Glide S, Davis ZA, Ibbotson RE, et al. Multivariate analysis of prognostic factors in CLL: clinical stage, IGVH gene mutational status, and loss or mutation of the p53 gene are independent prognostic factors. Blood 2002;100: Kröber A, Seiler T, Benner A, Bullinger L, Bruckle E, Lichter P, et al. V(H) mutation status, CD38 expression level, genomic aberrations, and survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002; 100: Ibrahim S, Keating M, Do KA, O Brien S, Huh YO, Jilani I, et al. CD38 expression as an important prognostic factor in B cell chronic lymphocytic leukemia. Blood 2001;98: Mauro FR, De Rossi G, Burgio VL, Caruso R, Giannarelli D, Monarca B, et al. Prognostic value of bone marrow histology in chronic lymphocytic leukemia. A study of 335 untreated cases from a single institution. Haematologica 1994;79: Sarfati M, Chevret S, Chastang C, Biron G, Stryckmans P, Delespesse G, et al. Prognostic importance of serum soluble CD23 level in chronic lymphocytic leukemia. Blood 1996;88: Hallek M, Langenmayer I, Nerl C, Knauf W, Dietzfelbinger H, Adorf D, et al. Elevated serum thymidine kinase levels identify a subgroup at high risk of disease progression in early, nonsmoldering chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999;93: Hallek M, Wanders L, Ostwald M, Busch R, Senekowitsch R, Stern S, et al. Serum beta(2)-microglobulin and serum thymidine kinase are independent predictors of progression-free survival in chronic lymphocytic leukemia and immunocytoma. Leuk Lymphoma 1996;22: Ned Tijdschr Geneeskd januari;147(3) 109

7 20 Stilgenbauer S, Lichter P, Döhner H. Genomic aberrations in B cell chronic lymphocytic leukemia. In: Cheson BD, editor. Chronic lymphoid leukemias. 2nd ed. New York: Marcel Dekker; p Oscier DG, Thompsett A, Zhu D, Stevenson FK. Differential rates of somatic hypermutation in V(H) genes among subsets of chronic lymphocytic leukemia defined by chromosomal abnormalities. Blood 1997;89: Döhner H, Stilgenbauer S, Benner A, Leupolt E, Kröber A, Bullinger L, et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000;343: French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. Effects of chlorambucil and therapeutic decision in initial forms of chronic lymphocytic leukemia (stage A): results of a randomized clinical trial on 612 patients. Blood 1990;75: Dighiero G, Maloum K, Desablens B, Cazin B, Navarro M, Leblay R, et al. Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 1998;338: French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. Is the CHOP regimen a good treatment for advanced CLL? Results from two randomized clinical trials. Leuk Lymphoma 1994;13: Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, Kolitz J, Elias L, Shepherd L, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000;343: Robak T. Cladribine in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2001;40: McLaughlin P, Grillo-Lopez AJ, Link BK, Levy R, Czuczman MS, Williams ME, et al. Rituximab chimeric anti-cd20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a four-dose treatment program. J Clin Oncol 1998; 16: Golay J, Lazzari M, Facchinetti V, Bernasconi S, Borleri G, Barbui T, et al. CD20 levels determine the in vitro susceptibility to rituximab and complement of B-cell chronic lymphocytic leukemia: further regulation by CD55 and CD59. Blood 2001;98: O Brien SM, Kantaijian H, Thomas DA, Giles FJ, Freireich EJ, Cortes J, et al. Rituximab dose-escalation trial in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2001;19: Huhn D, von Schilling C, Wilhelm M, Ho AD, Hallek M, Kuse R, et al. Rituximab therapy of patients with B cell chronic lymphocytic leukemia. Blood 2001;98: Byrd JC, Murphy T, Howard RS, Lucas MS, Goodrich A, Park K, et al. Rituximab using a thrice weekly dosing schedule in B cell chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma demonstrates clinical activity and acceptable toxicity. J Clin Oncol 2001;19: Dyer MJ, Kelsey SM, Mackay HJ, Emmett E, Thornton P, Hale G, et al. In vivo purging of residual disease in CLL with Campath-1H. Br J Haematol 1997;97: Keating MJ, Flinn I, Jain V, Binet JL, Hilhnen P, Byrd J, et al. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study. Blood 2002;99: Lundin J, Kimby E, Bjorkholm M, Broliden PA, Celsing F, Hjalmar V, et al. Phase II trial of subcutaneous anti-cd52 monoclonal antibody alemtuzumab (Campath-1H) as first-line treatment for patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL). Blood 2002;100: Esteve J, Montserrat E. Hematopoietic stem-cell transplantation for B cell chronic lymphocytic leukemia: current status. Rev Clin Exp Hematol 2000;4: Van Besien K, Keralavarma B, Devine S, Stock W. Allogeneic and autologous transplantation for chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2001;15: Esteve J, Villamor N, Colomer D, Cervantes F, Campo E, Carreras E, et al. Stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia: different outcome after autologous and allogeneic transplantation and correlation with minimal residual disease status. Leukemia 2001;15: Aanvaard op 21 augustus 2002 Voor de praktijk Criteria voor opname op en ontslag van intensive-careafdelingen j.bakker, j.damen, a.r.h.van zanten en j.h.hubben* Gebruik van intensive-carefaciliteiten vormt een belangrijke kostenpost in de nationale begroting voor de gezondheidszorg en de individuele ziekenhuisbudgetten. In Canada bedraagt het budget van de intensive care 0,8% van het bruto nationaal product, terwijl dit in de Verenigde Staten meer dan 2% is. 1 Ten opzichte van het *Namens de protocollencommissie Nederlandse Vereniging voor Intensive Care, waarvan de leden achteraan dit artikel staan vermeld. Isala Klinieken, locatie Weezenlanden, Postbus , 8000 GM Zwolle. Afd. Intensive Care: dr.j.bakker, internist-intensivist. Afd. Thoraxanesthesiologie: dr.j.damen, anesthesioloog-intensivist. Ziekenhuis Gelderse Vallei, afd. Intensive Care, Ede. A.R.H.van Zanten, internist-intensivist. Vrije Universiteit, Faculteit der Rechtsgeleerdheid, Amsterdam. Prof.mr.J.H.Hubben, gezondheidsjurist-advocaat (tevens: Nysingh Dijkstra de Graaff, Arnhem). Correspondentieadres: dr.j.bakker (j.bakker@isala.nl). Samenvatting: zie volgende bladzijde. totaal aantal (poli)klinische patiënten is het aantal patiënten opgenomen op de intensive care gering, hetgeen resulteert in een disproportioneel groot budgetaandeel van de intensive care. Daarnaast vormen de kosten van de intensive-carebehandeling het grootste deel van de kosten van de totale ziekenhuisbehandeling. 2 Ondanks deze disproportionele toewijzing van gezondheidszorggelden zijn er geen duidelijke regels voor het gebruik van deze voorziening. Deze aspecten van de intensivecarezorg staan op gespannen voet met het huidige capaciteitsprobleem van veel intensive-careafdelingen in Nederland. 3 De beschikbaarheid van een richtlijn is belangrijk voor een aantal aspecten in de zorg voor patiënten die 110 Ned Tijdschr Geneeskd januari;147(3)