B-cel-chronische lymfatische leukemie: risicostratificatie en behandeling

Transcriptie

1 B-cel-chronische lymfatische leukemie: risicostratificatie en behandeling Auteur Trefwoorden M.H.J. van Oers B-cel-chronische lymfatische leukemie, prognose, behandeling Samenvatting Nog niet zo lang geleden werd B-cel-chronische lymfatische leukemie beschouwd als een wat saai ziektebeeld waarvoor behandeling zelden geïndiceerd was. Eventueel noodzakelijke therapie bestond bovendien al decennia lang uit eenvoudige orale toediening van chloorambucil. De laatste jaren is echter door moleculair genetisch en immunologisch onderzoek niet alleen meer inzicht gekomen in de pathofysiologie van B-cel-chronische lymfatische leukemie, maar is ook de prognose veel beter te voorspellen. Daarnaast is het therapeutische arsenaal aanzienlijk uitgebreid. De consequenties van deze ontwikkelingen voor het diagnostische en therapeutische beleid bij B-cel-chronische lymfatische leukemiepatiënten worden hier kort besproken. (Ned Tijdschr Hematol 2005;2:132-9) Inleiding B-cel-chronische lymfatische leukemie (B-CLL) wordt gekenmerkt door lymfocytose, lymfadenopathie en hepatosplenomegalie. De ziekte komt voornamelijk voor bij ouderen, met een incidentie oplopend tot 50 per bij ouderen boven de 70 jaar. Daarmee is het de meest voorkomende leukemie in de westerse wereld. De laatste jaren lijkt de ziekte vaker op jongere leeftijd op te treden. 1 B-CLL is niet geassocieerd met blootstelling aan bestraling of chemicaliën en ook niet met immuundeficiëntie. Er lijkt wel een genetische predispositie te bestaan omdat B-CLL vooral voorkomt bij kaukasiërs en zelden gezien wordt bij Oost-Aziaten, zelfs indien Oost-Aziaten woonachtig zijn in de westerse wereld. Ook komt B-CLL binnen bepaalde families voor, waarbij de ziekte bij opeenvolgende generaties op steeds jongere leeftijd tot uiting komt. Pathofysiologie: herkomst van B-celchronische lymfatische leukemie Bij B-CLL is sprake van een sterke toename van maligne, CD5-positieve, rijpe B-lymfocyten. De toename wordt niet zozeer veroorzaakt door een ongebreidelde celdelingactiviteit, maar door een verstoorde apoptose (geprogrammeerde celdood). Als een gezonde rijpe B-cel voor het eerst in contact komt met een antigeen, vindt er een serie fascinerende processen plaats. Uitvoerige bespreking daarvan valt echter buiten het bestek van dit verhaal. Voor het vervolg van het artikel is het belangrijk om te weten dat er, na stimulering van de B-cel door het antigeen, mutaties plaatsvinden in genen die coderen voor de antigeenreceptor: de immuunglobuline heavy chain variable region (IGVH)-genen. Mutaties die resulteren in een antigeenreceptor met een slechtere binding aan het antigeen leiden tot de dood van de betreffende B-cel, terwijl B-cellen met mutaties die resulteren in een sterk verbeterde antigeenbinding positief geselecteerd worden. De aanwezigheid van mutaties in de antigeenreceptorgenen is daarom het onomstotelijke bewijs dat de B-cel ooit in contact is geweest met het antigeen. Naïeve B-cellen, B-cellen die nog niet door hun specifieke antigeen zijn geactiveerd, zijn dus nog niet gemuteerd. Tot enkele jaren geleden gold als axioma dat bij B-CLL de kwaadaardige lymfocyten ontspoorde naïeve B-cellen waren. De voorspelling was derhalve dat de antigeenreceptorgenen van de B-CLL-cellen geen mutaties zouden hebben. De verrassing was dan ook groot toen in recente studies werd aangetoond dat bij ongeveer de helft van alle B-CLL-patiënten wel mutaties in deze genen aanwezig zijn. 2 Er lijken dus N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R H E M A T O L O G I E VOL.2 NR

2 kiemcentrum plasmacel naïeve B-cel proliferatie VDJ-mutaties isotypeswitch B-geheugencel B-CLL - prekiemcentrum - ongemuteerde IGVH-genen - agressief - slechte prognose B-CLL - postkiemcentrum - gemuteerde IGVH-genen - indolent - goede prognose Figuur 1. B-celdifferentiatie en B-cel-chronische lymfatische leukemie (hypothese). B-CLL=B-cel-chronische lymfatische leukemie. twee vormen van B-CLL te bestaan. Een B-CLLvorm die ontstaat uit naïeve B-cellen en een B-CLLvorm die ontstaat uit cellen met antigeenervaring (B-geheugencellen; zie Figuur 1). Dit onderscheid is niet alleen van academisch belang maar ook van klinisch belang. Zeer onlangs is namelijk door verschillende onderzoekers aangetoond dat er een groot verschil bestaat in de levensverwachting van beide subgroepen B-CLL-patiënten. Patiënten met ongemuteerde antigeenreceptorgenen hebben een aanzienlijk kortere overleving dan de B-CLLpatiënten met gemuteerde antigeenreceptorgenen. 3,4 Buitengewoon belangrijk is de observatie dat dit ook geldt binnen de risicogroepen, zoals gedefinieerd door het klinische stageringssysteem van Rai en Binet. 5,6 Met behulp van het zogenaamde cdna-microarrayonderzoek, waarbij de expressie van duizenden genen tegelijk kan worden onderzocht, bleken beide B- CLL-subgroepen onderling slechts te verschillen in de expressie van ongeveer 30 genen. Opvallend hierbij was dat de ongemuteerde cellen een genexpressiepatroon hebben passend bij activering van de B-celreceptor. Mogelijk worden deze cellen dus continu door een tot nu toe onbekend (auto-?) antigeen geactiveerd, waardoor ze sterker prolifereren en daardoor wellicht een agressiever karakter hebben. Verrassend was ook dat het genexpressiepatroon van beide subgroepen sterk bleek te verschillen van dat van normale CD5- positieve B-cellen en het meest homoloog bleek met normale B-geheugencellen. 7,8 Dat ook de ongemuteerde B-CLL-cellen wat betreft genexpressie lijkt op normale B-geheugencellen is opmerkelijk en geeft aan dat de kennis over de pathogenese van B-CLL nog beperkt is. Prognostische factoren Klinisch stadium Rai en collega s beschreven meer dan 20 jaar geleden een stageringssysteem waarbij patiënten werden ingedeeld in 5 verschillende prognostische stadia (zie Tabel 1). 5 Dit systeem werd later gesimplificeerd tot 3 risicogroepen: laag risico (stadium 0), gemiddeld risico (stadium I en II) en hoog risico (stadium III en IV). Van de nieuw gediagnosticeerde patiënten behoort 30% tot de laagrisicogroep, 60% tot de gemiddeld risicogroep en 10% tot de hoogrisicogroep. De gemiddelde overleving in deze groepen is respectievelijk >10, 7 en 1,5 jaar. Binet en collega s beschreven een iets simpeler stage- 133 VOL.2 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R H E M A T O L O G I E

3 Tabel 1. B-cel-chronische lymfatische leukemie: klinische stadia volgens Rai 5 en Binet 6. Rai Vereenvoudigd % nieuwe Mediane Definitie schema patiënten overleving (jaren) stadium 0 laag risico 30 >10 lymfocytose stadium I gemiddeld risico 60 7 lymfocytose en vergrote klieren stadium II lymfocytose en vergrote lever of milt stadium III hoog risico 10 1,5 lymfocytose met anemie stadium IV lymfocytose met anemie en trombocytopenie Binet % nieuwe patiënten Mediane overleving Definitie (jaren) stadium A 60 >10 maximaal twee lymfklierstations vergroot stadium B 30 5 drie of meer lymfklierstations vergroot stadium C 10 2 anemie en/of trombocytopenie ringssysteem (zie Tabel 1). 6 Dit systeem beschrijft ook 3 stadia met een gemiddelde overleving van respectievelijk >10, 5 en 2 jaar. Van de nieuw gediagnosticeerde patiënten heeft 60% stadium A, 30% stadium B en de resterende 10% stadium C. Deze schema s worden tot op heden gebruikt om de prognose bij B-CLL-patiënten in te schatten. Echter, van de patiënten met asymptomatische B-CLL (Binet stadium A/ Rai 0) blijkt ruim 30% toch een snelle ziekteprogressie door te maken en op relatief korte termijn aan de directe of indirecte gevolgen van B- CLL te overlijden. Dat deze belangrijke subgroep van B-CLL-patiënten met een vermeend laag risico bij diagnose niet als zodanig kan worden herkend, is een grote tekortkoming van het klinische stageringssysteem. Het klinisch stadium definieert dus slechts een schijneenheid. Aangezien de diagnose op steeds jongere leeftijd wordt gesteld bij veelal asymptomatische patiënten en de therapeutische mogelijkheden toenemen, bestaat er grote behoefte aan juiste inschatting van de prognose bij deze patiëntengroep. Lymfocytenverdubbelingstijd en serum thymidine kinase De lymfocytenverdubbelingstijd (LDT) in het perifere bloed is gecorreleerd met de prognose van B-CLL. Patiënten met Binet-stadium A met een LDT <1 jaar hebben een slechtere mediane overleving (58 versus >150 maanden). 9 Hoewel de LDT na een (korte) observatieperiode geëxtrapoleerd kan worden is de LDT uiteraard niet beschikbaar tijdens het stellen van de diagnose. Een veelbelovende statische parameter is de serum thymidine kinase (TK)-spiegel. Dit eiwit speelt een rol in de DNA-synthese. De hoogte van het serum TK is een onafhankelijke risicofactor gebleken die, binnen de groep met Binet-Apatiënten, identificatie van een subgroep met een ongunstige prognose mogelijk maakt. 10 Mutatiestatus De prognose van patiënten met ongemuteerde antigeenreceptorgenen (IGVH-genen) is veel slechter dan van patiënten met gemuteerde IGVH-genen. Dit geldt zowel voor de hele groep B-CLL-patiënten N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R H E M A T O L O G I E VOL.2 NR

4 A B Figuur 2. Overleving vanaf B-CLL-diagnose in relatie tot mutatiestatus van de antigeenreceptoren. A. Alle stadia. Overleving ongemuteerde B-cel-chronische lymfatische leukemie (IGVH (V H )-homologie 98%) versus gemuteerde B-cel-chronische lymfatische leukemie (IGVH (V H )-homologie <98%), respectievelijk 79 en 152 maanden. B. Alleen B-cel-chronische lymfatische leukemiepatiënten met Binet-stadium A. Overleving ongemuteerde B-cel-chronische lymfatische leukemie (IGVH (V H )-homologie 98%) versus gemuteerde B-cel-chronische lymfatische leukemie (IGVH (V H )-homologie <98%) respectievelijk 79 en 152 maanden. De figuur is met toestemming van de American Society of Hematology overgenomen uit Krober A, Seiler T, Benner A, Bullinger L, Bruckle E, Lichter P, et al. V(H) mutation status, CD38 expression level, genomic aberrations, and survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002;100: als voor patiënten met hetzelfde Binet-stadium. De mediane overleving is bijvoorbeeld bij ongemuteerde Binet-A-patiënten ongeveer 6,5 jaar en bij patiënten met gemuteerde IGVH-genen 12,5 jaar (zie Figuur 2). 11 De mutatiestatus blijkt een krachtige onafhankelijke prognostische factor te zijn. Het aantonen van mutaties is echter een technisch lastige en tijdrovende procedure en daarom moeilijk toepasbaar in de routinediagnostiek. Er is en wordt dan ook hard gezocht naar surrogaatmarkers voor de mutatiestatus. Aanvankelijk leek hoge expressie van het activeringsantigeen CD38 op het oppervlak van de B-CLL-cellen te correleren met zowel een slechte prognose als met de aanwezigheid van ongemuteerde IGVH-genen. Recent is echter gebleken dat minstens eenderde van de B-CLL-patiënten een lage CD38-expressie heeft en toch ongemuteerde IGVH-genen of hoge CD38- expressie en wel gemuteerde IGVH-genen. De prognose van deze afwijkende groep ligt tussen die van de ongemuteerde en gemuteerde varianten. 12 Een betere surrogaatmerker lijkt het intracellulaire eiwit ZAP70. Dit eiwit is (vrijwel) uitsluitend aanwezig in de ongemuteerde B-CLL-subgroep. Ook hier is sprake van 10-23% discordantie, waarbij een recente studie van het Amerikaanse Chronic Lymphocytic Leukemia Research Consortium (US CLL Consortium) suggereert dat de prognostische waarde van het ZAP70-eiwit zelfs sterker is dan van de mutatiestatus. 13 Problemen met betrekking tot reproduceerbaarheid en vergelijkbaarheid tussen verschillende laboratoria zijn bij deze (immunofluorescentie) assay echter minstens zo groot als bij CD38. Cytogenetische afwijkingen De meest voorkomende afwijking bij B-CLL is deletie van de lange arm van chromosoom 13 (del13q14). Deze afwijking wordt bij ruim 50% van de B-CLLpatiënten gevonden en is gerelateerd aan een gunstige prognose. Laagrisicopatiënten met de gunstigste chromosoomafwijkingen hebben een gemiddelde overlevingsduur van jaar. De groep met de ongunstigste afwijkingen (trisomie-12, deleties van de lange arm van chromosoom 11 en vooral deletie van de korte arm van chromosoom 17) overleeft echter gemiddeld slechts tweeënhalf à drie jaar (zie Figuur 3). 14 Deze ongunstige chromosoomafwijkingen worden beduidend vaker gevonden bij patiënten met ongemuteerde variabele immuunglobulinegenen. Overigens kunnen in het beloop van de ziekte nieuwe chromosoomafwijkingen ontstaan, waarbij vaak progressie van de ziekte optreedt. De komende jaren zal nog veel onderzoek verricht moeten worden om op te helderen hoe de verschillende chromosoomafwijkingen leiden tot verschillende prognoses. Inzicht in deze prognoses kan wellicht uiteindelijk de basis vormen van een meer doel- 135 VOL.2 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R H E M A T O L O G I E

5 gerichte behandeling. Deze chromosomale afwijkingen en de mutatiestatus van de antigeenreceptor zijn beide zeer krachtige en onafhankelijke prognostische parameters voor B- CLL-patiënten. Met deze parameters is het mogelijk zeer relevante verschillen aan te tonen tussen patiënten die ogenschijnlijk hetzelfde stadium van dezelfde ziekte hebben. Behandeling Huidige richtlijnen Gezien het heterogene beloop van B-CLL, het feit dat vroege behandeling van B-CLL de overleving niet verbetert en dat er tot op heden geen curatieve therapie voorhanden is, dient men per patiënt te besluiten of en wanneer de patiënt voor therapie in aanmerking komt. De behandeling wordt alleen gestart bij (het ontstaan van) ziektegerelateerde klachten en symptomen en/of snelle progressie van de ziekte. De klassieke eerstelijnstherapie voor B-CLL bestaat uit alkylerende middelen als chloorambucil (Leukeran ) en cyclofosfamide (Endoxan ). Bij 30-70% van de patiënten wordt een respons gezien, alhoewel zelden een complete respons. De behandeling dient te worden voortgezet tot een maximale respons is bereikt en kan dan worden gestaakt. Bij Binet-stadium-A-patiënten heeft het starten van de therapie (met chloorambucil) direct na diagnose geen voordeel in overleving boven behandeling na een wait-and-see -periode. Wel wordt bij deze patiënten uitstel van ziekteprogressie gezien. Tevens zijn er aanwijzingen dat vroege behandeling de kans op het krijgen van acute myeloïde leukemie verhoogt. 15 Gecombineerde chemotherapie, zoals CVP (cyclofosfamide, vincristine en prednison) en CHOP (CVP met doxorubicine), geeft, vergeleken met chloorambucil monotherapie, geen duidelijke verbetering van de respons. CHOP induceert alleen bij patiënten met Binet C een langere ziektevrije overleving dan chloorambucil. De overlevingsduur is echter gelijk. Corticosteroïden zijn bij B-CLL-patiënten minder werkzaam dan alkylerende middelen. Mede gezien de bijwerkingen dienen ze alleen te worden gebruikt als er ook auto-immuun complicaties zijn. Het purineanaloog fludarabine is een aanwinst bij de behandeling van B-CLL-patiënten. In een recente grote studie waarin fludarabine en chloorambucil als eerstelijnsbehandeling werden vergeleken, werd in de fludarabinegroep een totale respons gezien van 63 versus 37% in de chloorambucilgroep. Ook het percentage complete remissie (CR) was duidelijk hoger Figuur 3. Prognostische waarde van cytogenetische afwijkingen. Alle klinische stadia, overleving vanaf diagnose. Deletie 17p (17p-) n=23, deletie 11q (11q-) n=56, trisomie-12 (tris12) n=47, normaal karyotype (normal) n=57, deletie 13q (13q-) n=117. Het verschil in overleving is alleen significant in de groep met deletie of 17p (p<0,001) en 11q (p=0,004). De figuur is met toestemming van de Massachusetts Medical Society overgenomen uit Dohner H, Stilgenbauer S, Benner A, Leupolt E, Krober A, Bullinger L, et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000;343: in de fludarabinegroep (20 versus 4%). Er was echter geen verschil in overlevingsduur tussen beide behandelingen. Dit kan deels verklaard worden door de cross-over -opzet van de studie. Veel chloorambucilresistente patiënten respondeerden op fludarabine terwijl het omgekeerde slechts zelden het geval was. 16 Fludarabine had wel meer bijwerkingen, met name een hoge infectiekans door myelosuppressie. Of fludarabine, dat sinds kort ook in orale vorm beschikbaar is, nu de eerste keus van therapie wordt, staat, mede gezien de prijs, nog ter discussie. Gezien de relatief hoge leeftijd van de patiënten is keuze voor het minst toxische middel goed verdedigbaar. De combinatie fludarabine en cyclofosfamide (FC) werd in een recente Duitse studie bij onbehandelde jonge ( 65 jaar) B-CLL-patiënten vergeleken met fludarabine monotherapie. FC resulteerde in een hogere respons (94 versus 85%), meer CR (20 versus 0%) en een langere progressievrije overleving (28 versus 22 maanden). FC had echter wel meer bijwerkingen, met name myelosuppressie (25 versus 13%; graad 3-4), overigens zonder toename in infecties (2% in beide studiearmen). 17 In Duitsland is FC daarom nu de standaard eerstelijnsbehandeling bij B-CLL-patiënten 65 jaar. Een Amerikaanse multicenterstudie liet N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R H E M A T O L O G I E VOL.2 NR

6 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Belangrijke prognostische factoren bij B-cel-chronische lymfatische leukemie zijn: - klinisch stadium van de ziekte; - mutatiestatus van antigeenreceptorgenen van de B-cel-chronische lymfatische leukemiecellen; - cytogenetische afwijkingen. 2. Buiten studieverband dienen mutatiestatus en cytyogenetica alleen te worden bepaald bij jonge patiënten (<65 jaar) die resistent zijn tegen of snel recidiveren na een eerstelijnsbehandeling (voorlopig nog steeds chloorambucil). 3. Patiënten met B-cel-chronische lymfatische leukemie dienen zoveel mogelijk in klinische studies te worden geïncludeerd. vergelijkbare resultaten zien. 18 Bij lokale klachten kan ook radiotherapie worden overwogen omdat B-CLL-cellen in het algemeen gevoelig zijn voor bestraling. Bij herhaalde ernstige infecties en een lage immuunglobulinebloedspiegels (<2 gram/l) is het (maandelijks) toedienen van immuunglobulines zinvol. Monoklonale antistoffen Anti-CD20 (rituximab)-monotherapie is bij B-CLL niet erg effectief. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door een lage expressie van CD20 op de B-CLL-cellen. Afhankelijk van de dosis en het dosisinterval varieert de repons tussen de 14 en 35%. De combinatie van rituximab, fludarabine en cyclofosfamide lijkt veelbelovend. In fase-ii-studies werd bij niet eerder behandelde patiënten een totale en complete respons bereikt van respectievelijk 95 en 68% (waarvan de helft een moleculaire CR). 19 Bij patiënten met een recidief bedroegen deze waarden respectievelijk 73 en 25%. 20 De (toegevoegde) waarde van rituximab in deze combinatie wordt momenteel in een aantal fase-iii-studies onderzocht. Anti-CD52 (alemtuzumab) is sinds kort geregistreerd voor de derdelijnsbehandeling van B-CLL-patiënten. In 2 studies werd een totale respons van 33% en een mediane overleving van 32 maanden gezien bij patiënten die een progressieve ziekte hadden gedurende de fludarabinetherapie. 21 In een zeer recent gepubliceerde fase-ii-studie naar de waarde van (s.c.) anti-cd52 in de eerste lijn, werden 19% CR en 68% partiële remissies (PR) aangetoond. 22 Aangezien CD52 ook tot expressie komt op normale B- en T-lymfocyten leidt deze behandeling, zeker bij voorbehandelde patiënten, tot een (voorbijgaande) immuundeficiëntie met aanzienlijke kans op opportunistische infecties en (deels subklinische) cytomegalovirus (CMV)- reactivering. Voor behandeling in de eerste lijn moeten de resultaten van grote gerandomiseerde studies worden afgewacht. Stamceltransplantatie Patiënten <70 jaar met progressie gedurende de standaardtherapie zijn in kleine fase-ii-studies behandeld met autologe stamceltransplantatie. De transplantatiegerelateerde mortaliteit varieerde van 4-19%. Het percentage CR na autologe stamceltransplantatie bedroeg ongeveer 80%, met een totale overlevingsduur van 50-80% na 4 jaar. Uiteindelijk treedt helaas toch vaak een recidief op. Autologe transplantatie lijkt dus geen curatieve therapie te zijn voor B-CLL-patiënten, maar geeft wel verbetering van overleving bij patiënten met progressieve ziekte. Allogene stamceltransplantatie kent een zeer hoge transplantatiegerelateerde mortaliteit, variërend van 25-50%. In tegenstelling tot autologe transplantaties lijkt in 40-60% genezing op te treden en bedraagt het percentage recidieven slechts 10-25%. Er is bij B-CLL-patiënten nog maar beperkte ervaring met de zogenaamde non-myeloablatieve stamceltransplantatie ( reduced intensity stem cell transplantation : RIST). De transplantatie gerelateerde mortaliteit lijkt echter aanzienlijk lager dan bij de klassieke allogene transplantatie. Het mag duidelijk zijn dat er op dit moment zeker (nog) geen plaats is voor stamceltransplantatie als eerstelijnsbehandeling van B-CLL-patiënten. Stamceltransplantaties bij B- 137 VOL.2 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R H E M A T O L O G I E

7 CLL-patiënten dienen dan ook bij voorkeur in studieverband te geschieden. 23 Conclusie en richtlijnen voor een op het risico afgestemd beleid Dient nu bij elke nieuwe B-CLL-patiënt cytogenetisch onderzoek te worden verricht en de mutatiestatus bepaald te worden? Vooralsnog moet deze vraag duidelijk ontkennend worden beantwoord. Het probleem is namelijk dat het nu weliswaar beter dan voorheen mogelijk is de individuele prognose van de B-CLLpatiënt in te schatten, maar dat de optimale benadering van de hoogrisicopatiënt (ongemuteerd, ongunstige chromosomale afwijkingen, korte LDT) onbekend is. Belangrijke vragen zijn: a) is voor deze groep wait and see geen optie meer en moet er, ook indien er geen klachten zijn, direct worden gestart met behandeling? b) zo ja, is intensieve therapie dan de beste keus? c) waar dient de intensieve therapie dan uit te bestaan? In een aantal recent gestarte internationale studies worden niet eerder behandelde B-CLL-patiënten gestratificeerd naar prognostische factoren. In de binnenkort te starten Nordic-Dutch B-CLL-studie (HOVON 68) worden onbehandelde B-CLLpatiënten in het klinische stadium Binet-B/C en Binet-A (met indicatie tot behandeling!) en met ongunstige factoren (ongemuteerd en/of ongunstige chromosoomafwijkingen), gerandomiseerd tussen FC en FC gecombineerd met s.c. alemtuzumab. Voor patiënten met een recidief loopt er in een aantal centra een internationale gerandomiseerde studie waarin de waarde van het toevoegen van rituximab aan FC wordt onderzocht. Hoe nu de B-CLL-patiënten te behandelen buiten de studies? Voor asymptomatische Binet-stadium-Apatiënten is wait and see de juiste benadering. Bij een indicatie voor behandeling is chloorambucil als eerste keus nog steeds verdedigbaar. In geval van resistentie en/of snelle recidief is het zinvol (zeker bij jonge patiënten) cytogenetisch onderzoek te doen en de mutatiestatus te bepalen. Bij hoogrisicopatiënten lijkt momenteel de combinatie fludarabine, cyclofosfamide en rituximab het meest effectief. Bij jonge hoogrisicopatiënten (<65 jaar) dient men in deze fase na te gaan of er HLA-identieke sibs zijn, zodat een RIST (in studieverband) als eventuele tweedeof derdelijnstherapie kan worden overwogen. Referenties 1. Diehl LF, Karnell LH, Menck HR. The National Cancer Data Base report on age, gender, treatment, and outcomes of patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer 1999;86: Fais F, Ghiotto F, Hashimoto, Sellars B, Valetto A, Allen SL, et al. Chronic lymphocytic leukemia B-cells express restricted sets of mutated and unmutated antigen receptors. J Clin Invest 1998;102: Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A, Oscier DG, Stevenson FK. Unmutated Ig V(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999;94: Damle RN, Wasil T, Fais F, Ghiotto F, Valetto A, Allen SL, et al. Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999;94: Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, Chanana AD, Levy RN, Pasternack BS. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975;46: Binet JL, Auquier A, Dighiero G, Chastang C, Piguet H, Goasguen J, et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981;48: Rosenwald A, Alizadeh AA, Widhopf G, Simon R, Davis RE, Yu X, et al. Relation of gene expression phenotype to immunoglobulin mutation genotype in B cell chronic lymphocytic leukemia. J Exp Med 2001;194: Klein U, Tu Y, Stolovitzky GA, Mattioli M, Cattoretti G, Husson H, et al. Gene expression profiling of B cell chronic lymphocytic leukemia reveals a homogeneous phenotype related to memory B cells. J Exp Med 2001;194: Vinolas N, Reverter JC, Urbano-Ispizua A, Montserrat E, Rozman C. Lymphocyte doubling time in chronic lymphocytic leukemia: an update of its prognostic significance. Blood Cells 1987;12: Hallek M, Langenmayer I, Nerl C, Knauf W, Dietzfelbinger H, Adorf D, et al. Elevated serum thymidine kinase levels identify a subgroup at high risk ofdisease progression in early, nonsmoldering chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999;93: Krober A, Seiler T, Benner A, Bullinger L, Bruckle E, Lichter P, et al. V(H) mutation status, CD38 expression level, genomic aberrations, and survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002;100: Hamblin TJ, Orchard JA, Ibbotson RE, Davis Z, Thomas PW, Stevenson FK, et al. CD38 expression and immunoglobulin variable region mutations are independent prognostic variables in chronic lymphocytic leukemia, but CD38 expression may vary during the course of the disease. Blood 2002;99: Rassenti LZ, Huynh L, Toy TL, Chen L, Keating MJ, Gribben JG, et al. ZAP-70 compared with immunoglobulin heavychain gene mutation status as a predictor of disease N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R H E M A T O L O G I E VOL.2 NR

8 progression in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2004;351: Dohner H, Stilgenbauer S, Benner A, Leupolt E, Krober A, Bullinger L, et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000;343: Dighiero G, Maloum K, Desablens B, Cazin B, Navarro M, Leblay R, et al. Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 1998;338: Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, Kolitz J, Elias L, Shepherd L, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000;343: Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G, Pasold R, Hensel M, Soling U, et al. Fludarabine plus cyclophosphamide (FC) induces higher remission rates and longer progression-free survival in first line therapy of advanced CLL: Results of a phase III study (CLL4 Protocol) of the German CLL Study Group. Blood 2003;102: Flinn IW, Kumm E, Grever MR, Neuberg D, Dewald GW, Bennett JM, et al. Fludarabine and cyclophosphamide produces a higher complete response rate andmmore durable remissions than fludarabine in patients with previously untreated CLL: Intergroup Trial E2997. Blood 2004;104: Keating MJ, O'brien S, Albitar M, Lerner S, Plunkett W, Giles F, et al. Results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2005;23: Wierda W, O'brien S, Wen S, Faderl S, Garcia-Manero G, Thomas D, et al. Chemoimmunotherapy with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab for relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2005;23: Keating MJ, Flinn I, Jain V, Binet JL, Hillmen P, Byrd J, et al. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study. Blood 2002;9: Lundin J, Kimby E, Bjorkholm M, Broliden PA, Celsing F, Hjalmar V, et al. Phase II trial of subcutaneous anti-cd52 monoclonal antibody alemtuzumab (Campath-1H) as firstline treatment for patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL). Blood 2002;100: Van Besien K, Keralavarma B, Devine S, Stock W. Allogeneic and autologous transplantation for chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2001;15: Ontvangen 1 februari 2005, geaccepteerd 21 april Correspondentieadres Prof. dr. M.H.J. van Oers, internisthematoloog Academisch Medisch Centrum Afdeling Hematologie Postbus AD Amsterdam Tel.: m.h.vanoers@amc.uva.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. 139 VOL.2 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R H E M A T O L O G I E