Klinisch denken en beslissen in de praktijk. Een 7-jarige jongen met snelle groei en pubisbeharing. Voor de praktijk

Transcriptie

1 literatuur 1 Chandrasekharappa SC, Guru SC, Manickam P, Olufemi SE, Collins FS, Emmert-Buck MR, et al. Positional cloning of the gene for multiple endocrine neoplasia-type 1. Science 1997;276: Lemmens I, Ven WJ van de, Kas K, Zhang CX, Giraud S, Wautot V, et al. Identification of the multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1) gene. The European Consortium on MEN1. Hum Mol Genet 1997;6: Lips CJM. Clinical management of the multiple endocrine neoplasia syndrome: results of a computerized opinion poll at the Sixth International Workshop on multiple endocrine neoplasia syndromes and von Hippel-Lindau disease. J Intern Med 1998;234: Erdheim J. Zur normalen und pathologischen Histologie der Glandula thyroidea, parathyroidea, und Hypophysis. Beitr Z Path Anat 1903;33: Moldawer MP, Nardi GL, Raker JW. Concomitance of multiple adenomas of the parathyroids and pancreatic islet cells with tumor of the pituitary; a syndrome with familial incidence. Am J Med Sci 1954;228: Wermer P. Genetic aspects of adenomatosis of endocrine glands. Am J Med 1954;16: Dreijerink KMA, Roijers JFM, Jansen-Schillhorn van Veen JM, Neijt JP, Vroonhoven ThJMV van, Lips CJM. Pluriforme expressie van multipele endocriene neoplasie type 1. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144: Wilkinson S, Teh BT, Davey KR, McArdle JP, Young M, Shepherd JJ. Cause of death in multiple endocrine neoplasia type 1. Arch Surg 1993;128: Doherty GM, Olson JA, Frisella MM, Lairmore TC, Wells jr SA, Norton JA. Lethality of multiple endocrine neoplasia type 1. World J Surg 1998;22: Trump D, Farren B, Wooding C, Pang JT, Besser GM, Buchanan KD, et al. Clinical studies of multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). QJM 1996;89: Skogseid B, Eriksson B, Lundqvist G, Lorelius LE, Rastad J, Wide L, et al. Multiple endocrine neoplasia type 1: a 10-year prospective screening study in four kindreds. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: Knudson jr AG. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A 1971;68: Bassett JH, Forbes SA, Pannett AAJ, Lloyd SE, Christie PT, Wooding C, et al. Characterization of mutations in patients with multiple endocrine neoplasia type 1. Am J Hum Genet 1998;62: Pannett AAJ, Thakker RV. Multiple endocrine neoplasia type 1. Endocr Relat Cancer 1999;6: Guru SC, Goldsmith PK, Burns AL, Marx SJ, Spiegel AM, Collins FS, et al. Menin, the product of the MEN1 gene, is a nuclear protein. Proc Natl Acad Sci U S A 1998;95: Agarwal SK, Guru SC, Heppner C, Erdos MR, Collins RM, Park SY, et al. Menin interacts with the AP1 transcription factor JunD and represses JunD-activated transcription. Cell 1999;96: Gobl AE, Berg M, Lopez-Egido JR, Oberg K, Skogseid B, Westin G. Menin represses JunD-activated transcription by a histone deacetylase-dependent mechanism. Biochim Biophys Acta 1999;1447: Roijers JFM, Wit MJ de, Luijt RB van der, Ploos van Amstel HK, Höppener JWM, Lips CJM. MEN 1 case-finding: criteria for mutation analysis in MEN 1-suspected patients. Eur J Clin Invest 2000; 30: Miedlich S, Ackermann F, Krohn Y, Lamesch P, Muller A, Paschke R. Somatic MEN 1-mutations and clonality in parathyroid tumors of patients with primary and refractory secondary hyperparathyroidism. Seventh international workshop on multiple endocrine neoplasia, Gubbio. Abstract Book. Florence: Brandi ML; p Spada A, Corbetta S, Peracchi M. MEN 1 pituitary tumors. Seventh international workshop on multiple endocrine neoplasia, Gubbio. Abstract Book. Florence: Brandi ML; p Cupisti K, Höppner W, Dotzenrath C, Simon D, Berndt I, Röher HD, et al. Is a MEN 1 screening useful in sporadic insulinomas? Seventh international workshop on multiple endocrine neoplasia, Gubbio. Abstract Book. Florence: Brandi ML; p Lips CJM, Vroom ThM, Beemer FA, Höppener JWM, Kroode HFJ ten, Dingelstad JAM. De ontdekking van genen verantwoordelijk voor erfelijke tumorsyndromen; klinische en maatschappelijke gevolgen. Ned Tijdschr Geneeskd 1994;138:60-3. Aanvaard op 14 augustus 2000 Voor de praktijk Klinisch denken en beslissen in de praktijk. Een 7-jarige jongen met snelle groei en pubisbeharing m.y.berents-oosterhof, c.noordam en b.j.otten ziektegeschiedenis Patiënt A, een jongen van 7 jaar en 7 maanden, werd met uitgroei van de penis en beginnende groei van schaamhaar gezien door de perifeer werkzame kinderarts. Verder had patiënt geen klachten. Hij was fors voor zijn leeftijd; 141 cm (standaarddeviatiescore (SDS) > 2). Bij oriënterend lichamelijk onderzoek werden geen afwijkingen gevonden. Wel werd licht pubisdons gezien. Er werd een röntgenfoto van het sellagebied gemaakt; deze liet geen afwijkingen zien. De botleeftijd was op dat moment conform de kalenderleeftijd. Besloten werd af te wachten. Op de leeftijd van 8 jaar vond de kinderarts de pu- Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen. Afd. Kindergeneeskunde: mw.m.y.berents-oosterhof, assistent-geneeskundige. Afd. Kinderendocrinologie: C.Noordam en dr.b.j.otten, kinderartsenendocrinologen. Correspondentieadres: mw.m.y.berents-oosterhof. Opzet van dit artikel. De ziektegeschiedenis wordt beschreven zoals die zich in de praktijk heeft voorgedaan. Ook het commentaar dat aan een ervaren clinicus (die niet bij de patiënt was betrokken) werd gevraagd, is onveranderd weergegeven. Het gaat om de didactische waarde van de praktijksituatie. berteitsverschijnselen dusdanig toegenomen, dat hij de patiënt doorstuurde naar het academisch ziekenhuis. Vooraf maakte hij een CT-scan van de hersenen en de bijnieren. Hierbij liet de CT-scan van het cerebrum licht verwijde ventrikels zien en werd rechts een vergrote bijnier gezien; links was deze normaal. vragen 1. Waar moet aan gedacht worden? Ned Tijdschr Geneeskd december;144(51) 2449

2 commentaar van de clinicus (kinderarts-endocrinoloog) 1. Er is een beginnende puberteit bij een jongen, jonger dan 9 jaar, en er is dus sprake van pubertas praecox. Er wordt gesproken van een forse jongen, met een lengte- SDS > 2. Enkele gegevens ontbreken, zoals een complete beschrijving van de puberteitsverschijnselen en de groeisnelheid. Met andere woorden, bestaat er, passend bij een pubertas praecox, een groeiversnelling? Expositie aan een krachtige androgenenbron, zoals bij pubertas praecox, is dan waarschijnlijk. Differentiatie tussen een centrale en perifere oorzaak van de pubertas praecox is niet mogelijk met voorliggende gegevens. Doorslaggevend is hierbij het testikelvolume: is dit toegenomen, dan bestaat een centraal bepaalde pubertas praecox. Is dit prepuberaal, dan is androgenenproductie buiten de testikel oorzaak van de groeiversnelling en de pubisbeharing. Tot nu toe werd dit differentiaaldiagnostische gegeven niet gebruikt en werd diagnostiek verricht naar beide oorzaken. Een centrale oorzaak (gezien de verwijde ventrikels) en een perifere oorzaak (gezien de vergrote bijnier) zijn mogelijk. vervolg van de ziektegeschiedenis Bij aanvullende anamnese vertelden de ouders dat patiënt de laatste tijd heel snel gegroeid was, ongeveer 2 cm per maand. Er was een ander dieet beproefd, zonder vlees en melk. Voordien had patiënt een opgeblazen uiterlijk; na de dieetverandering was dit wel verbeterd. Patiënt en ouders gaven aan dat zij huidafwijkingen gezien hadden die leken op puistjes. De anamnese vermeldde verder dat de jongen hoofdpijn had, 1 tot 2 keer per maand. Hij speelde dan wel gewoon door. Hij vertelde dat hij soms dubbel zag, met horizontale en verticale dubbelbeelden. Ouders vonden hem onnatuurlijk stoer voor de leeftijd en meldden verder nog dat zijn stem af en toe oversloeg. De tractusanamnese vermeldde verder geen bijzonderheden. De lengte van de vader bedroeg 169 cm, de moeder was 170 cm. Bij het lichamelijk onderzoek werd een niet-zieke jongen gezien, met een gewicht van 33,6 kg bij een lengte van 143 cm (> 1 SDS). Op de huid werden geen bijzonderheden gezien, met name geen café au lait -vlekken. Wel werd wat acne gezien. Bij algemeen internistisch onderzoek werden geen bijzonderheden gevonden. Wel viel op dat het linker oog achterbleef bij de volgbewegingen. De uitwendige genitalia en pubisbeharing werden beoordeeld als stadium 3 volgens Tanner, de testikels waren ingedaald, het testikelvolume was links en rechts respectievelijk 15 en 12 ml (referentiewaarden: prepuberaal: 1,2 (SD: 0,4); puberaal: 7,0 (SD: 4,5)). De motoriek was houterig en langzaam; de reflexen waren symmetrisch levendig en niet pathologisch. De rechter schouder leek een hoogstand te vertonen. vragen 2. Wat is de waarschijnlijkheidsdiagnose? 3. Welke aanvullende diagnostiek dient volgens u verricht te worden? commentaar van de clinicus (kinderarts-endocrinoloog) 2. De grootte van de testikels geeft aan dat het gaat om een centraal bepaalde pubertas praecox. De oogproblemen die in de anamnese en bij lichamelijk onderzoek naar voren kwamen, kunnen hier ook op wijzen. Een intracraniële afwijking is meestal de oorzaak van centrale pubertas praecox bij jongens. Een opticusglioom of een glioom in de hypothalamus in het kader van een neurofibromatosis type 1 wordt nogal eens gevonden. 12 In dit geval pleit het ontbreken van café-au-laitvlekken hiertegen. 3. Het advies zou zijn om de beeldvorming van het hypofyse-hypothalamusgebied te reviseren en detailopnamen van dit gebied te maken; een afwijking in deze regio is hier te verwachten. Een MRI dient verricht te worden, aangezien kleine afwijkingen activatie van de gonadale as kunnen geven. Het lijkt onwaarschijnlijk dat een bijniervergroting bestaat. Tevens dient een luteïniserend-hormoon- releasing -hormoon(lhrh)-test verricht te worden om het geactiveerd zijn van de hypothalame-hypofysaire gonadale as te bevestigen. Ik zou op dit moment opnieuw een foto van de linker hand ter bepaling van de skeletleeftijd maken. De ervaring leert dat het effect van de androgenen op de botrijping pas na enige tijd zichtbaar wordt. vervolg van de ziektegeschiedenis Inderdaad werd ter bevestiging van de activatie van de hypothalame-hypofysaire gonadale as een LHRH-test verricht, waarbij een toename van het LH en een beperktere toename van follikelstimulerend hormoon (FSH) na LHRH gevonden werden. De skeletleeftijd bedroeg nu 10 jaar bij een kalenderleeftijd van 8 jaar en 1 maand. De cerebrale CT werd gereviseerd in de wetenschap dat er een afwijking in het hypothalamusgebied verwacht kon worden. Hierbij werd een lichte verwijding van de beide zijventrikels gezien met een niet-aankleurende ruimte-innemende afwijking ter plaatse van de suprasellaire cisternen. Differentiaaldiagnostisch werd gedacht aan een opticusglioom of een glioom van de hypothalamus, zoals een astrocytoom. Op de MRI werd een ruimte-innemende afwijking suprasellair (figuur 1) en ter plekke van het chiasma en het infundibulum van het derde ventrikel gezien. Een biopsie werd verricht van genoemde afwijking. Pathologisch onderzoek wees uit dat het om een astrocytoom graad I ging. Behandeling werd ingezet. Revisie van de CT van de bijnieren toonde beiderzijds normale bijnieren. beschouwing De diagnose centraal bepaalde pubertas praecox wordt in deze casus slechts langzaam duidelijk. Bij presentatie van een jongen met pubisbeharing op de leeftijd van 7 jaar dient men zich te realiseren, dat hierbij een androgenenbron de oorzaak moet zijn. Vaak gaat het hierbij om een premature adrenarche en cruciaal voor deze diagnose is dat er geen groeiversnelling optreedt. De groeicurve is dan ook van groot belang om een groeiversnelling en dus een afwijking aan te tonen of uit te sluiten. Bij een premature adrenarche bestaat een pre Ned Tijdschr Geneeskd december;144(51)

3 figuur 1. T 2 -gewogen coronale MRI: gebied met afwijkende signaalintensiteit ter plekke van de hypothalamus. mature uitrijping van de zona reticularis van de bijnier, met daarbij verhoging van de plasmaconcentraties dehydro-epiandrosteron (DHEA) en dehydro-epiandrosteronsulfaat (DHEAS). De concentraties DHEA en DHEAS afkomstig uit de bijnieren nemen normaal bij jongens vanaf de leeftijd van 8-9 jaar toe, androsteendion volgt dan 1 tot 2 jaar later. Een premature adrenarche treedt op vanaf de leeftijd van 6 jaar en komt 3 keer vaker voor bij meisjes dan bij jongens. 3 Treedt wel een groeiversnelling op, dan is de pubisbeharing een uiting van productie van krachtige androgenen, zoals testosteron. Dit is bij jongens vóór het 9e jaar geen normaal verschijnsel; wij spreken dan van pubertas praecox. (Bij meisjes wordt van pubertas praecox gesproken bij de ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken vóór de leeftijd van 8 jaar.) De androgenenbron dient derhalve opgespoord te worden. Zoals door de clinicus reeds is vermeld, is cruciaal de differentiatie tussen een centrale puberteit met de testikel als testosteronbron en een pseudopubertas praecox met de bijnier of een tumor van de bijnieren, de ovaria of de testikels als testosteronbron. Bij een centraal bepaalde (echte) pubertas praecox bestaat een normaal verlopende puberteit met achtereenvolgens een toename van het volume van de testikels, vervolgens penisgroei en daarna het ontstaan van pubisbeharing. Dit alles vindt echter plaats op een te vroeg tijdstip. Bij een pseudopubertas praecox worden de effecten van de geslachtssteroïden gezien, zoals pubisbeharing, penisgroei en groeiversnelling, echter zonder testikelvergroting. In figuur 2 is de differentiaaldiagnose voor pubertas praecox bij jongens, zoals hier besproken, nog eens schematisch weergegeven. De puberteit wordt beschreven volgens de verschillende stadia van Tanner, beginnend bij stadium 1 (prepuberaal) tot stadium 5 (volwassen). Voor een beschrijving daarvan verwijzen wij naar de handboeken. 4 Tevens is een groeiversnelling kenmerkend voor de puberteit. Hierbij verdubbelt de groeisnelheid ten opzichte van de prepuberale groei. De groeispurt in de puberteit treedt toegenomen centrale oorzaak: meestal een intracraniële afwijking, zoals een tumor, ontwikkelingsdefect, infectie of trauma (zie de tabel) groeiversnelling pubertas praecox testikelvolume puberteitsverschijnselen < 9 jaar prepuberaal perifere oorzaak, zoals een tumor van de bijnieren of testikels (pseudo-pubertas praecox; zie de tabel) normale groeisnelheid premature adrenarche figuur 2. Stroomdiagram voor de differentiaaldiagnostiek van pubertas praecox bij jongens. Ned Tijdschr Geneeskd december;144(51) 2451

4 bij jongens op in de tweede helft van de puberteit, wanneer de androgeenspiegels stijgen. De versnelling van de groei is een effect van de synergistische werking van een verhoogde groeihormoonafgifte en een toegenomen androgeenproductie. Androgenen hebben direct, en indirect na aromatisering tot oestrogenen, een sterk stimulerend effect op de botrijping. Aan het einde van de puberteit vindt sluiting van de groeischijven plaats, waarna lengtegroei niet meer mogelijk is. Bij een te vroeg optreden van de puberteit wordt de eindlengte van de patiënten beperkt. De prepuberale groeiperiode is immers verkort. De botleeftijd kan bepaald worden en geeft een indruk van de nog resterende groei. Na de differentiatie in centrale en perifere of pseudopubertas praecox kan dan gericht naar de oorzaak gezocht worden (tabel). centraal bepaalde pubertas praecox Oorzaken. Bij jongens wordt in 90% van de gevallen de oorzaak voor centrale pubertas praecox gevonden. Meestal betreft het intracraniële afwijkingen, soms zeer kleine, zoals bij onze patiënt. Dit kunnen tumoren, ontwikkelingsdefecten, infecties of traumata zijn. 56 Bij meisjes wordt meestal geen oorzaak van de centrale pubertas praecox gevonden (idiopathische gevallen). Tevens moet bij een centrale pubertas praecox gedacht worden aan een secundaire activatie van de hypothalame-hypofysaire gonadale as ten gevolge van een versnelde botrijping bij een pseudopubertas praecox. 7 Diagnostiek. Na de klinische kenmerken is een LHRHtest een hulpmiddel bij het stellen van de diagnose. Een Oorzaken van pubertas praecox bij jongens centrale pubertas praecox afwijking van het centrale zenuwstelstel hypothalamushamartoom glioom trauma infecties ventrikelcysten granulomen idiopathisch secundair aan pseudopubertas praecox craniale radiotherapie pseudopubertas praecox adrenaal 21-hydroxylasedeficiëntie 11-hydroxylasedeficiëntie tumor gonadaal testotoxicosis tumor tumor die humaan choriongonadotrofine secerneert gonadaal extragonadaal blootstelling aan exogene geslachtssteroïden ernstige hypothyreoïdie variaties premature adrenarche geïsoleerde pubisbeharing LHRH-test kan aangeven of de gonadale as is geactiveerd en maakt verder onderscheid tussen een centrale en een perifere oorzaak mogelijk. Bij centraal bepaalde pubertas praecox wordt een toename van LH en FSH na intraveneus toegediende LHRH gevonden, bij een perifere oorzaak blijft deze reactie uit. Is de centrale oorzaak bevestigd, dan dient een MRI van het cerebrum verricht te worden met een gedetailleerde opname van het hypothalamus-hypofysegebied. Behandeling. Bij een centraal bepaalde pubertas praecox bestaat de behandeling uit maandelijkse toediening van een LHRH-agonist in de vorm van een depotpreparaat. De gonadotrofineproducerende cellen worden ongevoelig door vermindering van de receptoren en een minder efficiënt postreceptormechanisme, waardoor de hormoonproductie wordt geremd. 6 Redenen voor behandeling van de symptomen zijn de leeftijd waarop de pubertas praecox zich presenteert met de daaruitvolgende psychosociale problemen bij het kind en de te verwachten eindlengte. Dit is individueel bepaald. Een jongen die kort vóór de leeftijd van 9 jaar de eerste verschijnselen van een pubertas praecox krijgt, behoeft bijvoorbeeld minder snel een behandeling dan een jongen van 4 jaar. Meestal wordt de behandeling gestaakt als de leeftijdsgenoten puberteitsverschijnselen beginnen te vertonen. Ook de te verwachten eindlengte kan een overweging zijn bij de beslissing te starten met de behandeling en bij het bepalen van het tijdstip om de behandeling te staken. pseudopubertas praecox Oorzaken. Hierbij worden de androgenen (meestal) buiten de testikels geproduceerd, zoals in de bijnier in geval van niet-klassieke of late onset -21-hydroxylasedeficiëntie. Tumoren van de bijnieren, de ovaria of de testikels kunnen virilisatie of feminisatie geven. Bij testotoxicosis (Leydig-celhyperplasie) ontstaan vóór de leeftijd van 3 tot 4 jaar puberteitsverschijnselen ten gevolge van een activerende mutatie van de LH-receptor. Het testikelvolume neemt hierbij meestal tot maximaal 6 ml toe. Diagnostiek. Als eerste screening kan een steroïdprofiel in de urine een aanwijzing voor de oorzaak geven. Soms is op basis hiervan de diagnose al te stellen, wanneer een profiel karakteristiek voor een bijnierenzymdefect gevonden wordt. Anders dienen als volgende stap s ochtends vroeg de concentraties bijniersteroïden en testosteron te worden bepaald. Zo nodig kan een tetracosactidetest ( Synacthen-test ) verricht worden. Met een dexamethasonsuppressietest kan een autonome productie door bijvoorbeeld een tumor worden uitgesloten. Beeldvormend onderzoek kan zo nodig gericht worden ingezet. Behandeling. Kinderen met een late-onset-21- of 11- β-hydroxylasedeficiëntie worden behandeld met hydrocortison. Testotoxicosis kan behandeld worden met ketoconazol; dit remt de productie van testosteron. Varianten. Premature adrenarche behoeft geen therapie; in de beginfase is controle om de 3 tot 6 maanden ter bevestiging van de diagnose nodig Ned Tijdschr Geneeskd december;144(51)

5 epicrise Bij onze patiënt werd een astrocytoom ter plekke van de rechter N. opticus vastgesteld. Het astrocytoom werd behandeld met radiotherapie met een totale dosis van 50 Gy. De puberteit werd geremd met een LHRH-analogon (triptoreline) tot een leeftijd van 11 jaar en 8 maanden. Ten gevolge van de radiotherapie ontstond een groeihormoondeficiëntie, waarvoor patiënt behandeld werd met biosynthetisch groeihormoon. Zijn lengte op de leeftijd van 14 jaar en 2 maanden bedroeg 174 cm (SDS +0,5). Op de in het kader van de follow-up regelmatig verrichte MRI-opnamen werd een ongewijzigd beeld van de tumor gezien. De prognose was wat betreft de groei gunstig, gezien de groeicurve (figuur 3). Bij deze laatste controle bevond patiënt zich in puberteitsstadium G5P5 (zowel de uitwendige genitalia als de pubisbeharing hadden de volwassen vorm); de testes hadden beiderzijds een volume van 20 ml. Onze patiënt voelde zich goed en bevond zich in de tweede klas van het gymnasium; hij ontwikkelde zich prima. Samenvattend stellen wij vast: Pubertas praecox bij jongens is een weinig voorkomende aandoening. Elke huis- en kinderarts kan er echter mee te maken krijgen. Al in een vroeg stadium kan onderscheid gemaakt lengte (in cm) A B C +2 SD mediaan * 2 SD worden tussen een centrale pubertas praecox en een pseudopubertas praecox. Als dit onderscheid is gemaakt, zijn gerichte verdere diagnostiek en behandeling mogelijk. Prof.dr.H.O.M.Thijssen, radioloog, beoordeelde figuur 1. abstract Clinical thinking and decision making in practice. A 7-year-old boy with rapid growth and pubic hairs. A 7-year-old boy was tall, with a developing penis and initial growth of pubic hair. Due to the accelerated growth there was no premature adrenarche and due to the increased testicular volume there must have been a central cause for the production of androgens. Further specific investigations revealed an astrocytoma of the hypothalamus. After radiotherapy, the tumour exhibited no growth. The pubertal development was inhibited and the growth later stimulated by means of medication. In the case of pubertas praecox the growth chart and pubertal stages including testicular volume can help to differentiate between central and peripheral precocious puberty, narrow the diagnostic evaluation and reduce the time of the initial therapy. literatuur 1 Cnossen MH, Stam EN, Cooiman LCMG, Simonsz HJ, Stroink H, Oranje AP, et al. Endocrinologic disorders and optic pathway gliomas in children with neurofibromatosis type 1. Pediatrics 1997; 100: Habiby R, Silverman B, Listernick R, Charrow J. Neurofibromatosis type I and precocious puberty: beyond the chiasm [letter]. J Pediatr 1997;131: Merke DP, Cutler jr GB. Evaluation and management of precocious puberty. Arch Dis Child 1996;75: Brande JL van den, Gelderent HH van, Monnens LAH, redacteuren. Kindergeneeskunde. Utrecht: Bunge; Zacharin M. Precocious puberty in two children with neurofibromatosis type I in the absence of optic chiasmal glioma. J Pediatr 1997;130: Styne DM. New aspects in the diagnosis and treatment of pubertal disorders. Pediatr Clin North Am 1997;44: Bertelloni S, Baroncelli GI, Saggese G. The central issue in precocious puberty [letter]. J Pediatr 1997;131: Roede MJ, Wieringa JC van. Growth diagrams Netherlands third nation-wide survey. Tijdschr Soc Gezondheidszorg 1985;63 Suppl:1-34. Aanvaard op 21 juni leeftijd (in jaren) figuur 3. Groeicurve 8 van patiënt A met pubertas praecox door een astrocytoom van de hypothalamus: aangegeven zijn het moment van toediening van het luteïniserend-hormoon- releasing -hormoon(lhrh)-analogon triptoreline om de puberteit te remmen (A), het starten van de toediening van groeihormoon (B) vanwege groeihormoondeficiëntie door radiotherapie en het stoppen van triptoreline (C). (*) Doellengte. Bladvulling Tuberculose en beroep Omtrent den invloed van het beroep deelt Schrijver mede, dat lithographen, horlogemakers, mantelmakers, smeden, boekdrukkers het ongunstigst er aan toe zijn, eveneens de werklieden, die in bekrompen, donkere ruimten tezamen werken. In Italië vallen van de sterfgevallen onder de studeerenden en geestelijken 45.9 pct. op tuberculose, in Engeland zijn 43 pct. der gestorvenen boekdrukkers, in België 2/3 der overleden kellners en in Italië 15.8 pct. van hun ambtgenooten slachtoffers der tuberculose. Volgens bertillon sterven er meer mannen dan vrouwen aan, uit hoofde van hun beroepen, doch in Amerika en Engeland, waar de emancipatie dichter bij haar ideaal is, wordt ook in dit opzicht een grootere gelijkheid bereikt. (Berichten Buitenland. Ned Tijdschr Geneeskd 1900;44II:711.) Ned Tijdschr Geneeskd december;144(51) 2453