Multipele endocriene neoplasie type 1: recente ontwikkelingen en richtlijnen

Transcriptie

1 Capita selecta Multipele endocriene neoplasie type 1: recente ontwikkelingen en richtlijnen voor DNA-diagnostiek en periodiek klinisch onderzoek k.m.a.dreijerink, j.f.m.roijers, r.b.van der luijt, j.w.m.höppener en c.j.m.lips Multipele endocriene neoplasie type 1 (MEN-1) is een autosomaal dominant overervende aandoening. MEN-1 wordt gekenmerkt door het voorkomen van multipele tumoren in verschillende endocriene organen, vaak reeds op jonge leeftijd. De aandoening is relatief zeldzaam; de geboortefrequentie in Nederland bedraagt ongeveer 2-3 per Na de identificatie van het MEN1-gen in 1997, is het onderzoek op het gebied van MEN-1 in een stroomversnelling geraakt. 12 In dit artikel bespreken wij de recente ontwikkelingen en de consequenties hiervan voor de kliniek. Tevens presenteren wij richtlijnen met betrekking tot DNA-diagnostiek en periodiek klinisch onderzoek. Deze zijn gebaseerd op internationale consensusbijeenkomsten en literatuurgegevens. 3 Het doel van dit artikel is het bevorderen van de vroegtijdige opsporing en behandeling van MEN-1-patiënten in Nederland. klinisch beeld Multipele endocriene neoplasie is een algemene benaming voor een aantal aandoeningen waarbij tumoren in twee of meer endocriene organen ontstaan. De eerste beschrijving van een MEN-1-patiënt dateert uit De Duitse patholoog Erdheim maakte melding van een patiënt met vergrote bijschildklieren, een hypofyseadenoom en acromegalie. 4 In de jaren vijftig van de vorige eeuw werd het familiaire karakter van MEN-1 ontdekt door Moldawer en Wermer. 56 Bij MEN-1-patiënten ontstaan vaak tumoren in de bijschildklieren (met als gevolg hyperparathyreoïdie), het endocriene pancreas en het duodenum, de hypofysevoorkwab en de bijnierschors. Soms worden neuroendocriene carcinoïdtumoren gezien in de maag, de longen en/of de thymus. Naast endocriene afwijkingen komen bij MEN-1-angiofibromen in het gelaat, collagenomen en lipomen voor. Elders in dit tijdschrift worden de klinische aspecten van MEN-1 nader beschreven. 7 Klachten kunnen ontstaan ten gevolge van stoornissen in de hormoonproductie en de groei van de tumoren. De meeste met MEN-1 samenhangende tumoren Universitair Medisch Centrum, Postbus , 3508 GA Utrecht. Divisie Inwendige Geneeskunde en Dermatologie, afd. Endocrinologie: K.M.A.Dreijerink, medisch drs.; mw.drs.j.f.m.roijers, researchanalist (tevens: divisie Laboratoria, afd. Pathologie); dr.j.w.m.höppener, moleculair bioloog (tevens: divisie Laboratoria, afd. Pathologie); prof.dr.c.j.m.lips, internist-endocrinoloog. Divisie Medische Genetica: dr.r.b.van der Luijt, moleculair geneticus. Correspondentieadres: prof.dr.c.j.m.lips (c.j.m.lips@azu.nl). Zie ook het artikel op bl samenvatting Multipele endocriene neoplasie type 1 (MEN-1) is een autosomaal dominant overervend syndroom waarbij tumoren voorkomen in de bijschildklieren, de pancreaseilandjes, de hypofyse, de bijnieren, alsmede neuro-endocriene carcinoïdtumoren. Sedert de identificatie van het verantwoordelijke gen in 1997 kan de diagnose eenvoudig, en zelfs voordat symptomen zijn ontstaan, worden gesteld met behulp van DNA-onderzoek. Een vroege diagnose is van belang omdat met periodiek klinisch onderzoek van dragers van een MEN1-genkiembaanmutatie tumoren vroegtijdig kunnen worden opgespoord en behandeld. Voor DNA-diagnostiek komen, behalve MEN-1-patiënten en hun familieleden, ook patiënten in aanmerking met schijnbaar sporadische met MEN-1 samenhangende tumoren bij wie op klinische gronden dragerschap van een MEN1-genkiembaanmutatie wordt vermoed. Voor periodiek klinisch onderzoek komen vermoedelijke en bewezen dragers van een MEN1-genkiembaanmutatie vanaf de leeftijd van 5 jaar in aanmerking. zijn benigne, maar kunnen maligne ontaarden. In het verleden overleed een aanzienlijk gedeelte van de MEN-1-patiënten ten gevolge van de ziekte. 8 9 Met periodiek klinisch onderzoek kunnen tumoren tegenwoordig in een presymptomatisch stadium worden opgespoord en behandeld. Hierdoor kunnen de kwaliteit van het leven en de levensverwachting van MEN-1-patiënten worden verbeterd. moleculair-biologische achtergrond Het MEN1-gen is gelegen op de lange arm van chromosoom 11 (11q13), en bevat 10 exonen. 1 2 Het normale product van het MEN1-gen is een eiwit van 610 aminozuren, menine genaamd. 1 Dragers van een kiembaanmutatie in het MEN1-gen hebben aanleg voor het ontwikkelen van met MEN-1 samenhangende tumoren. Een kiembaanmutatie is ofwel geërfd van de aangedane ouder ofwel vroeg-embryonaal in de patiënt zelf ontstaan. Het MEN1-gen is een tumorsuppressorgen en remt onder normale omstandigheden de celproliferatie. In overeenstemming met de two hit -theorie over tumorvorming van Knudson moeten beide allelen van het MEN1-gen in een cel geïnactiveerd zijn voordat een tumorcel kan ontstaan. 12 Bij dragers van een MEN1-genkiembaanmutatie is in alle cellen van het lichaam reeds Ned Tijdschr Geneeskd december;144(51) 2445

2 één gemuteerd MEN1-allel aanwezig (eerste stap). Een somatische mutatie in, of verlies van, het gezonde MEN1-allel (tweede stap) kan vervolgens leiden tot tumorgenese. MEN-1 heeft een hoge penetrantie; alle dragers van een MEN1-genkiembaanmutatie krijgen in de loop van het leven met MEN-1 samenhangende tumoren. 13 Er zijn vooralsnog geen aanwijzingen dat de aard en de plaats van een kiembaanmutatie (het genotype) een voorspellende waarde hebben met betrekking tot de wijze en de leeftijd waarop de ziekte zich zal manifesteren (het fenotype). Zelfs bij familieleden met dezelfde MEN1-genkiembaanmutatie kan de expressie van de ziekte sterk verschillen. Waarschijnlijk spelen bij deze variabele expressie ook mutaties in andere genen een rol. Met DNA-onderzoek zijn verschillende soorten inactiverende kiembaanmutaties verspreid over het gehele MEN1-gen gevonden. Ongeveer 85% van de gevonden kiembaanmutaties in het MEN1-gen leidt tot een verkort menine-eiwit, al dan niet met een veranderde aminozuursamenstelling (deleties, inserties, nonsense -mutaties en splice-site -mutaties). Slechts 15% leidt tot een menine-eiwit met slechts één veranderd aminozuur ( missense -mutaties). 14 Het MEN1-gen komt tot expressie in elk tot nu toe onderzocht celtype in het lichaam. Het menine-eiwit bevindt zich voornamelijk in de celkern. 15 Menine bindt aan de transcriptiefactor JunD en onderdrukt de door JunD geactiveerde transcriptie (figuur 1). 16 Transcriptie is de overdracht van genetische informatie van DNA naar messenger-rna (mrna). Aan het mrna vindt eiwitsynthese (translatie) plaats. Transcriptie wordt gereguleerd door eiwitten genaamd transcriptiefactoren. Mogelijk onderdrukt menine tumorvorming door middel van transcriptieregulatie. De door menine veroorzaakte onderdrukking van door JunD geactiveerde transcriptie komt waarschijnlijk mede tot stand door modificatie van histoneiwitten, de eiwitten waaromheen het DNA is gewikkeld. 17 Modificatie van deze eiwitten kan invloed hebben op de toegankelijkheid van het DNA voor transcriptiefactoren en daardoor op de expressie van bepaalde genen. richtlijnen voor diagnostiek Richtlijnen voor de diagnostiek van MEN-1 worden samengevat in figuur 2. De klinische diagnose MEN-1 staat vast indien een patiënt tenminste 3 van de 5 kenmerkendste afwijkingen (hyperparathyreoïdie, pancreatische endocriene tumor, hypofysevoorkwabtumor, bijnierschorstumor en neuro-endocriene carcinoïdtumor) heeft. Een MEN-1-familie bestaat uit tenminste 1 patiënt transcriptiefactor JunD menine Jun/Fos begin van exon 1 DNA a regulatoir gedeelte van een door menine gereguleerd gen gemuteerd, niet-functioneel menine JunD-Jun/Fosdimeervorming DNA b transcriptie figuur 1. Moleculair werkingsmechanisme van menine. Schematische voorstelling van de wijze waarop menine de expressie van genen reguleert via interactie met de transcriptiefactor JunD. De transcriptiefactor JunD moet een dimeer vormen met een andere Jun- of Fos-transcriptiefactor (JunB, c-jun, c-fos, FosB, Fra1 of Fra2) om aan het DNA te kunnen binden. Menine bindt aan de transcriptiefactor JunD en onderdrukt zodoende de door JunD geactiveerde transcriptie (a). Van verschillende MEN1-genmutaties is aangetoond dat ze de binding van menine aan JunD verhinderen, zodat de door JunD geactiveerde transcriptie dan niet meer onderdrukt wordt (b) Ned Tijdschr Geneeskd december;144(51)

3 patiënten met klinisch bewezen MEN-1 patiënten die voldoen aan de criteria voor vermoeden van MEN-1 patiënten met een met MEN-1 samenhangende tumor, en afkomstig uit een MEN-1- familie eerstegraadsfamilieleden van dragers van een MEN1- genkiembaanmutatie, maar die zelf geen met MEN-1 samenhangende tumoren hebben eerstegraadsfamilieleden van patiënten met klinisch bewezen MEN-1 bij wie geen kiembaanmutatie bekend is ter bevestiging van diagnose; kan aangevraagd worden door de behandelend specialist alleen aan te vragen door een klinisch geneticus DNA-diagnostiek kiembaanmutatie gevonden kiembaanmutatie niet gevonden diagnose MEN-1 definitief vermoeden MEN-1 blijft MEN-1 uitgesloten periodiek klinisch onderzoek geen periodiek klinisch onderzoek figuur 2. Stroomdiagram voor het beleid bij een patiënt die mogelijk het MEN-1-syndroom heeft. met klinisch gediagnosticeerde MEN-1 met tenminste 1 eerstegraadsfamilielid (ouders, broers of zussen, kinderen) met tenminste 1 van de 5 met MEN-1 samenhangende tumoren. Bij MEN-1-patiënten en patiënten uit MEN-1-families dient DNA-diagnostiek ter bevestiging van de klinische diagnose. In onlangs gepubliceerd onderzoek werd bij al deze patiënten een kiembaanmutatie in het MEN1-gen aangetoond. 18 Het MEN1-gen speelt tevens een rol bij de oncogenese van de met MEN-1 samenhangende tumoren bij patiënten die niet aan de genoemde klinische criteria voor MEN-1 voldoen en die geen familieleden met MEN-1 hebben. Bij dergelijke patiënten met schijnbaar sporadische met MEN-1 samenhangende tumoren worden in de tumor vaak mutaties in het MEN1-gen gevonden. 14 Het betreft voornamelijk somatische (niet-erfelijke) mutaties. Slechts ongeveer 5% van alle patiënten met schijnbaar sporadische met MEN-1 samenhangende tumoren blijkt drager te zijn van een MEN1-genkiembaanmutatie Met het oog op vroegtijdige diagnostiek en behandeling dienen dragers van een MEN1-genkiembaanmutatie te worden opgespoord. DNA-onderzoek bij alle patiënten met schijnbaar sporadische met MEN-1 samenhangende tumoren, betekent een zware psychologische belasting voor patiënt en familie. Tevens zijn de kosten van DNA-diagnostiek hoog, terwijl de trefkans laag is. Om bij het DNA-onderzoek de psychologische belasting te verminderen en het rendement te verbeteren met behoud van de sensitiviteit moesten aanvullende klinische selectiecriteria worden geformuleerd. De groep met een sterk verhoogd risico betreft ons inziens jeugdige patiënten (< 35 jaar), patiënten met multipele MEN-1-gerelateerde haarden in één orgaan, of patiënten bij wie twee verschillende organen zijn aangedaan. In onlangs gepubliceerd onderzoek werd zo bij 60% van de patiënten die aan deze criteria voldeden een kiembaanmutatie in het MEN1-gen gevonden en kon zodoende de aanleg voor MEN-1 worden vastgesteld. 18 De categorieën patiënten die aldus voor DNA-diagnostiek in aanmerking komen, staan vermeld in tabel 1. TABEL 1. Categorieën patiënten die in aanmerking komen voor DNA-diagnostiek patiënten met een klinisch aangetoond MEN-1-syndroom, dat wil zeggen met tenminste 3 van de 5 genoemde met MEN-1 samenhangende tumoren patiënten uit MEN-1-families (families met tenminste 1 MEN-1-patiënt en 1 eerstegraadsfamilielid met een met MEN-1 samenhangende afwijking) eerstegraadsfamilieleden van dragers van een MEN1-genkiembaanmutatie eerstegraadsfamilieleden van patiënten met klinisch bewezen MEN-1 bij wie geen MEN1-genkiembaanmutatie is gevonden patiënten met schijnbaar sporadische met MEN-1 samenhangende tumoren die vermoedelijk MEN-1 hebben op grond van aanvullende criteria* *Patiënten met 1 van de 5 met MEN-1 samenhangende tumoren op jonge leeftijd (< 35 jaar), of met meerdere met MEN-1 samenhangende tumoren binnen één orgaan, of met twee aangedane organen. Ned Tijdschr Geneeskd december;144(51) 2447

4 procedure voor dna-diagnostiek DNA-diagnostiek voor MEN-1 vindt in Nederland plaats in het Universitair Medisch Centrum Utrecht bij de divisie Medische Genetica. Het mutatieonderzoek wordt verricht met behulp van een zogenaamde directe DNA-sequentieanalyse. Hierbij wordt gebruikgemaakt van DNA dat wordt verkregen uit witte bloedcellen. DNA-diagnostiek kan plaatsvinden nadat de patiënt uitgebreid is geïnformeerd en toestemming heeft gegeven voor het onderzoek ( informed consent ). Een aanvraagformulier met de klinische gegevens, een familiestamboom en 2 buizen met 10 ml EDTA-bloed zijn noodzakelijk. DNA-onderzoek bij familieleden zonder symptomen van een MEN-1 patiënt kan uitsluitend worden aangevraagd door een klinisch geneticus. Een aanvraag voor DNA-diagnostiek bij vermoedelijke MEN-1- patiënten kan door de behandelend specialist worden gedaan. Overleg tussen de klinisch geneticus en de behandelend specialist is van belang voor een correcte interpretatie van de genetische diagnose en met het oog op de consequenties van de uitslag voor zowel de patiënt als de familie. De uitslag kan naast medische gevolgen vérstrekkende psychosociale en maatschappelijke consequenties hebben. 21 Aangezien met MEN-1 samenhangende tumoren op jonge leeftijd kunnen ontstaan, zou DNA-onderzoek kunnen plaatsvinden vanaf een leeftijd van 5 jaar. DNA-diagnostiek bij minderjarigen verloopt altijd via een klinisch geneticus. TABEL 2. Aanbevolen klinisch onderzoek bij patiënten met multipele endocriene neoplasie type 1 leeftijd; frequentie vanaf 5 jaar; elk half jaar vanaf 15 jaar; elke 2 jaar anamnese lichamelijk onderzoek bloedonderzoek* MRI-scan van de bovenbuik MRI-scan van de hypofyse met gadopentetinezuur (gadolinium) als contrastmiddel *Bestaat uit: bepaling van geïoniseerd calcium, chloride, fosfaat, bijschildklierhormoon, insuline, C-peptide, glucagon, gastrine en prolactine en zo mogelijk plasmachromogranine en/of pancreaspolypeptide. richtlijnen voor periodiek klinisch onderzoek Voor periodiek klinisch onderzoek komen in aanmerking: (a) dragers van een MEN1-genkiembaanmutatie; (b) klinisch bewezen MEN-1-patiënten; (c) patiënten met een met MEN-1 samenhangende tumor afkomstig uit een MEN-1-familie bij wie nog geen MEN1-genkiembaanmutatie is gevonden of die geen DNA-diagnostiek wenst. Het gaat hierbij zowel om eerstegraads- (ouders, broers en zussen, kinderen) als tweedegraadsfamilieleden (grootouders, ooms en tantes, kleinkinderen, en oom- en tantezeggers); (d) patiënten die vermoedelijk drager zijn van een MEN1-genkiembaanmutatie (vermoeden van MEN-1) en hun (eerste- en tweedegraads)familieleden bij wie nog geen MEN1-genkiembaanmutatie is gevonden of die geen DNA-diagnostiek wensen. Het aanbevolen periodiek klinisch onderzoek staat vermeld in tabel 2. Indien aanwijzingen worden gevonden voor de aanwezigheid van een tumor wordt gericht aanvullend bloed-/urineonderzoek en beeldvormend onderzoek verricht. Patiënten die volgens de klinische criteria niet in aanmerking komen voor DNA-diagnostiek kunnen voor de zekerheid in beperkte mate periodiek worden onderzocht. Goede voorlichting kan bijdragen aan het verminderen van risico op langere termijn. Met het oog op de mogelijkheid van vroegtijdige diagnostiek en behandeling is het van belang om (vermoedelijke) dragers van een MEN1-genkiembaanmutatie op te sporen. De familie van een drager van een MEN1-genkiembaanmutatie behoort dus te worden voorgelicht over de ziekte en de erfelijke aspecten ervan. Als de kiembaanmutatie in een familie bekend is, kan bij eerstegraadsfamilieleden, die 50% kans hebben om dezelfde mutatie te hebben, dragerschap eenvoudig worden aangetoond of uitgesloten. Dragers zonder symptomen kunnen uit preventief oogpunt periodiek klinisch worden onderzocht. Indien dragerschap wordt uitgesloten, kan verder onderzoek achterwege blijven. Omdat het wettelijk niet is toegestaan om familieleden van MEN-1-patiënten hiervoor direct te benaderen kan het contact met de familie uitsluitend via de patiënt verlopen. Met een voorlichtingsbrochure kunnen patiënten hun familieleden desgewenst zelf informeren en wijzen op de mogelijkheid en het belang van DNA-diagnostiek en periodiek klinisch onderzoek. MEN-1-patiënten en andere belangstellenden kunnen zich voor informatie en voorlichting wenden tot de Belangenvereniging MEN. Dr.F.J.Hes, arts-onderzoeker, deed suggesties en gaf commentaar op het manuscript. abstract Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN-1): recent developments and guidelines for DNA-diagnosis and periodic clinical monitoring Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN-1) is an autosomal dominantly inherited disorder, characterised by the occurrence of multiple tumours, particularly in the parathyroid glands, the pancreatic islets, the pituitary gland, the adrenal glands, as well as neuroendocrine carcinoid tumours. Since the identification of the responsible gene in 1997, the diagnosis MEN-1 can be assessed easily, and even presymptomatically, by DNA analysis. An early diagnosis is of importance because through periodic clinical monitoring of (putative) MEN1 gene germline mutation carriers, tumour development can be detected and treated at an early stage. Eligible for DNA analysis are MEN-1 patients and their family members, as well as patients with seemingly sporadic MEN-1 related tumours in whom on clinical grounds carriership of a MEN1 gene germline mutation is suspected. Eligible for periodic clinical monitoring are putative and confirmed carriers of a MEN1 germline mutation from the age of Ned Tijdschr Geneeskd december;144(51)

5 literatuur 1 Chandrasekharappa SC, Guru SC, Manickam P, Olufemi SE, Collins FS, Emmert-Buck MR, et al. Positional cloning of the gene for multiple endocrine neoplasia-type 1. Science 1997;276: Lemmens I, Ven WJ van de, Kas K, Zhang CX, Giraud S, Wautot V, et al. Identification of the multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1) gene. The European Consortium on MEN1. Hum Mol Genet 1997;6: Lips CJM. Clinical management of the multiple endocrine neoplasia syndrome: results of a computerized opinion poll at the Sixth International Workshop on multiple endocrine neoplasia syndromes and von Hippel-Lindau disease. J Intern Med 1998;234: Erdheim J. Zur normalen und pathologischen Histologie der Glandula thyroidea, parathyroidea, und Hypophysis. Beitr Z Path Anat 1903;33: Moldawer MP, Nardi GL, Raker JW. Concomitance of multiple adenomas of the parathyroids and pancreatic islet cells with tumor of the pituitary; a syndrome with familial incidence. Am J Med Sci 1954;228: Wermer P. Genetic aspects of adenomatosis of endocrine glands. Am J Med 1954;16: Dreijerink KMA, Roijers JFM, Jansen-Schillhorn van Veen JM, Neijt JP, Vroonhoven ThJMV van, Lips CJM. Pluriforme expressie van multipele endocriene neoplasie type 1. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144: Wilkinson S, Teh BT, Davey KR, McArdle JP, Young M, Shepherd JJ. Cause of death in multiple endocrine neoplasia type 1. Arch Surg 1993;128: Doherty GM, Olson JA, Frisella MM, Lairmore TC, Wells jr SA, Norton JA. Lethality of multiple endocrine neoplasia type 1. World J Surg 1998;22: Trump D, Farren B, Wooding C, Pang JT, Besser GM, Buchanan KD, et al. Clinical studies of multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). QJM 1996;89: Skogseid B, Eriksson B, Lundqvist G, Lorelius LE, Rastad J, Wide L, et al. Multiple endocrine neoplasia type 1: a 10-year prospective screening study in four kindreds. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: Knudson jr AG. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A 1971;68: Bassett JH, Forbes SA, Pannett AAJ, Lloyd SE, Christie PT, Wooding C, et al. Characterization of mutations in patients with multiple endocrine neoplasia type 1. Am J Hum Genet 1998;62: Pannett AAJ, Thakker RV. Multiple endocrine neoplasia type 1. Endocr Relat Cancer 1999;6: Guru SC, Goldsmith PK, Burns AL, Marx SJ, Spiegel AM, Collins FS, et al. Menin, the product of the MEN1 gene, is a nuclear protein. Proc Natl Acad Sci U S A 1998;95: Agarwal SK, Guru SC, Heppner C, Erdos MR, Collins RM, Park SY, et al. Menin interacts with the AP1 transcription factor JunD and represses JunD-activated transcription. Cell 1999;96: Gobl AE, Berg M, Lopez-Egido JR, Oberg K, Skogseid B, Westin G. Menin represses JunD-activated transcription by a histone deacetylase-dependent mechanism. Biochim Biophys Acta 1999;1447: Roijers JFM, Wit MJ de, Luijt RB van der, Ploos van Amstel HK, Höppener JWM, Lips CJM. MEN 1 case-finding: criteria for mutation analysis in MEN 1-suspected patients. Eur J Clin Invest 2000; 30: Miedlich S, Ackermann F, Krohn Y, Lamesch P, Muller A, Paschke R. Somatic MEN 1-mutations and clonality in parathyroid tumors of patients with primary and refractory secondary hyperparathyroidism. Seventh international workshop on multiple endocrine neoplasia, Gubbio. Abstract Book. Florence: Brandi ML; p Spada A, Corbetta S, Peracchi M. MEN 1 pituitary tumors. Seventh international workshop on multiple endocrine neoplasia, Gubbio. Abstract Book. Florence: Brandi ML; p Cupisti K, Höppner W, Dotzenrath C, Simon D, Berndt I, Röher HD, et al. Is a MEN 1 screening useful in sporadic insulinomas? Seventh international workshop on multiple endocrine neoplasia, Gubbio. Abstract Book. Florence: Brandi ML; p Lips CJM, Vroom ThM, Beemer FA, Höppener JWM, Kroode HFJ ten, Dingelstad JAM. De ontdekking van genen verantwoordelijk voor erfelijke tumorsyndromen; klinische en maatschappelijke gevolgen. Ned Tijdschr Geneeskd 1994;138:60-3. Aanvaard op 14 augustus 2000 Voor de praktijk Klinisch denken en beslissen in de praktijk. Een 7-jarige jongen met snelle groei en pubisbeharing m.y.berents-oosterhof, c.noordam en b.j.otten ziektegeschiedenis Patiënt A, een jongen van 7 jaar en 7 maanden, werd met uitgroei van de penis en beginnende groei van schaamhaar gezien door de perifeer werkzame kinderarts. Verder had patiënt geen klachten. Hij was fors voor zijn leeftijd; 141 cm (standaarddeviatiescore (SDS) > 2). Bij oriënterend lichamelijk onderzoek werden geen afwijkingen gevonden. Wel werd licht pubisdons gezien. Er werd een röntgenfoto van het sellagebied gemaakt; deze liet geen afwijkingen zien. De botleeftijd was op dat moment conform de kalenderleeftijd. Besloten werd af te wachten. Op de leeftijd van 8 jaar vond de kinderarts de pu- Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen. Afd. Kindergeneeskunde: mw.m.y.berents-oosterhof, assistent-geneeskundige. Afd. Kinderendocrinologie: C.Noordam en dr.b.j.otten, kinderartsenendocrinologen. Correspondentieadres: mw.m.y.berents-oosterhof. Opzet van dit artikel. De ziektegeschiedenis wordt beschreven zoals die zich in de praktijk heeft voorgedaan. Ook het commentaar dat aan een ervaren clinicus (die niet bij de patiënt was betrokken) werd gevraagd, is onveranderd weergegeven. Het gaat om de didactische waarde van de praktijksituatie. berteitsverschijnselen dusdanig toegenomen, dat hij de patiënt doorstuurde naar het academisch ziekenhuis. Vooraf maakte hij een CT-scan van de hersenen en de bijnieren. Hierbij liet de CT-scan van het cerebrum licht verwijde ventrikels zien en werd rechts een vergrote bijnier gezien; links was deze normaal. vragen 1. Waar moet aan gedacht worden? Ned Tijdschr Geneeskd december;144(51) 2449