Nederlandse samenvatting

Transcriptie

1

2 136

3 Melanoom van de huid is kanker die uitgaat van de pigmentcellen in de huid. Melanoom bij twee of meer eerstegraads verwanten of drie tweedegraads verwanten noemen we erfelijk. Als deze vorm van kanker in een vroeg stadium wordt vastgesteld is de kans om te overleven goed, maar de kans op overleving daalt sterk naarmate de tumor dikker is. Het is daarom belangrijk het melanoom in een zo vroeg mogelijk stadium te ontdekken en te verwijderen. Sterfte door melanoom zou voorkomen kunnen worden door regelmatige controle van de huid van mensen met een verhoogd risico op melanoom. De belangrijkste risicofactoren voor melanoom zijn het hebben van familieleden met melanoom (erfelijk melanoom) en het hebben van veel (onrustige) moedervlekken. Onrustige moedervlekken zijn moedervlekken die groter zijn en een grilliger aspect hebben in vergelijking met normale moedervlekken. Onrustige moedervlekken worden veel gezien in erfelijk melanoom families, maar kunnen ook sporadisch voorkomen, het gaat dan om personen die onrustige moedervlekken hebben en bij wie geen verdenking bestaat op erfelijk melanoom. In hoofdstuk 2 beschrijven we 24 Nederlandse melanoom families. In 7 van de families hebben we het oorzakelijk genetisch defect gevonden (een mutatie in een van de bekende melanoom genen), 2 zijn niet eerder beschreven mutaties en in de andere 5 families bleek het om de p16-leiden mutatie te gaan. De p16-leiden mutatie is een mutatie die bij vele melanoom families in de buurt van Leiden wordt teruggevonden. In de overige families (dus de meerderheid) hebben we geen mutatie in 1 van de bekende melanoom genen gevonden. In deze mutatie negatieve families zullen we in de toekomst verder zoeken naar nieuwe melanoom genen. Omdat leden van families met een mutatie zich periodiek laten controleren, kunnen we goed kijken hoe vaak onrustige moedervlekken, ook wel atypische nevi genoemd, bij hen voorkomen. De overerving van de atypische nevi in deze families is ingewikkeld: er zijn familieleden met zeer veel atypische nevi (en die vanwege dat feit een licht verhoogd risico op melanoom hebben) maar die geen drager zijn van de mutatie. En ook het omgekeerde geldt: er zijn familieleden die geen enkele atypische nevus hebben, maar wel drager zijn van de mutatie. Deze laatstgenoemde familieleden hebben een sterk verhoogd risico op het krijgen van melanoom (een risico van zo n 80% gedurende het leven) maar zijn niet te herkennen als zodanig. Een zeer belangrijke conclusie is dat het niet mogelijk is op grond van uiterlijke kenmerken (het wel/niet hebben van atypische nevi) te bepalen of een familielid drager is van de mutatie. 137

4 Omdat een melanoom vaak begint als een atypische nevus en omdat atypische nevi belangrijke risicofactoren zijn voor melanoomontwikkeling, wordt er veel wetenschappelijk onderzoek besteed aan deze onrustige moedervlekken. Ondanks al dit onderzoek zijn er nog altijd vele facetten onduidelijk: onder andere hoe groot de kans op melanoom is voor mensen die veel atypische nevi hebben en wat de onderliggende oorzaak is (welk genetisch defect). In hoofdstuk 3 bestuderen we de kans op melanoom in 167 sporadisch atypisch nevus patiënten. Onze studie wijst uit dat de kans op melanoom voor deze mensen 45 keer groter is dan in de normale populatie. Ook hebben we bij deze personen naar mutaties in de melanoom genen gekeken. Hoewel ze geselecteerd waren op hun negatieve familie anamnese voor melanoom, vonden we 6 mutatiedragers. Dit heeft ons ertoe aangezet om de familie geschiedenis voor melanoom nogmaals uit te vragen, maar nu aan het eind van de onderzoeksperiode. Deze informatie hebben we voor 136 personen weten te achterhalen. Het bleek dat in de jaren dat we deze personen gevolgd hebben (gemiddeld bijna zo n 10 jaar), 10 tot een melanoom familie zijn gaan behoren, doordat zijzelf en/of naaste verwanten een melanoom hebben ontwikkeld. Bij sporadisch atypisch nevus patiënten is dus het regelmatig uitvragen van de familiegeschiedenis van wezenlijk belang. Het blijkt bij deze zogenaamd sporadisch atypisch nevus patiënten nogal eens om erfelijk melanoom te gaan als ze maar lang genoeg gevolgd worden. In hoofdstuk 4 hebben we een poging ondernomen om een gen te vinden dat het ontstaan van atypische nevi veroorzaakt. In deze studie werden 4 p16-leiden families nader onderzocht. In deze families kennen we veel familieleden die veel atypische nevi hebben, maar geen drager zijn van de in hun familie voorkomende p16-leiden mutatie. Door die familieleden met elkaar te vergelijken op DNA niveau, hopen we op een regio uit te komen die al deze familieleden met elkaar in overeenstemming hebben. Dit zou dan de mogelijke plaats van een atypisch moedervlek gen zijn. We hebben met dit onderzoek 6 regio s in het erfelijk materiaal opgespoord waar het moedervlek gen voor deze families zou kunnen liggen. Een van deze regio s (gelegen op chromosoom 7) was sterker verdacht dan de andere. Verder onderzoek heeft de verdenking echter onwaarschijnlijker gemaakt: bij nader onderzoek van deze regio zwakte het bewijs af en ook leverde analyse van een kandidaat gen geen mutaties op. 138

5 Om te bepalen hoe echt de resultaten van hoofdstukken 3 en 4 zijn is bevestiging van de bevindingen nodig, liefst in een grotere studie. Hiervoor is het echter wel noodzakelijk om een algemeen geaccepteerde en betrouwbare definitie van het begrip atypische nevus te formuleren. Zo n definitie is er nog steeds niet, te meer daar de discussie over wat een atypische nevus nou precies is en hoe deze er (onder de microscoop) uitziet nog steeds gaande is. In hoofdstuk 5 laten we onze resultaten zien van onderzoek naar tumoren anders dan melanoom in 23 p16-leiden families. We hebben een risico analyse gedaan in dragers en niet-dragers van de p16-leiden mutatie en hun eerstegraads verwanten. We tonen aan dat er voor dragers van de p16-leiden mutatie een sterk verhoogd risico is op het krijgen van pancreas (alvleesklier) kanker, en wel een risico dat 37 keer hoger is dan normaal gesproken in de bevolking voorkomt. Verrassender is dat we niet alleen een verhoogd risico op pancreas kanker zien, maar ook een verhoogd risico op andere tumoren: kanker van de lip/mond/keel, tumoren van de luchtwegen, huidtumoren (anders dan melanoom), tumoren van de weke delen en oog en hersen tumoren. Vooralsnog is het van belang dat ook alvleesklierkanker als onderdeel van erfelijk melanoom wordt herkend. Vroege opsporing van deze tumor is technisch nog niet mogelijk, maar het nauwlettend vervolgen van groepen die een duidelijk verhoogde kans hebben op deze tumor kan de ontwikkeling van vroegdiagnostiek versnellen. In hoofdstuk 6 presenteren we de resultaten van onderzoek naar het gebruik van de voorspellende p16-leiden DNA test. Een voorspellende DNA test houdt in dat een familielid via een DNA test laat vaststellen of hij/zij drager is van de mutatie die in de familie voorkomt. In deze studie zijn familieleden door een brief van hun dermatoloog geïnformeerd over de mogelijkheid een voorspellende DNA test te laten doen bij de afdeling Klinische Genetica en ze werden uitgenodigd om hun huid voor wetenschappelijk onderzoek te laten onderzoeken bij de afdeling Huidziekten. De bereidheid om voor genetische counseling naar de afdeling Klinische Genetica te komen was 41%, en uiteindelijk heeft 77% van deze personen gekozen voor de voorspellende DNA test. Echter, de bereidheid om naar de afdeling Huidziekten te gaan voor controle van de huid in het kader van wetenschappelijk onderzoek was maar liefst 96%. Dit geeft aan dat de familieleden een weloverwogen keuze maken om naar de afdeling Klinische Genetica te komen. 139

6 Door middel van vragenlijsten hebben we de psychologische implicaties van het aanbieden van deze DNA test onderzocht. Deze vragenlijsten hebben we gestuurd aan familieleden die wel voor erfelijkheidsadvies naar de afdeling zijn gekomen (hoofdstuk 6), maar ook aan familieleden die ervoor kozen zich niet te laten adviseren over de voorspellende DNA test (hoofdstuk 7). In de groep die voor counseling is gekomen is het niveau van stress geassocieerd met zorgen en angst over pancreas kanker, maar dit niveau is laag in vergelijking met vergelijkbare kanker syndromen en laag in vergelijking met de normale bevolking. Door de twee groepen (de groep die wel en de groep die niet voor erfelijkheidsadvies is gekomen) te vergelijken konden we laten zien dat familieleden die niet voor erfelijkheidsadvies kwamen, angstiger waren voor de test uitslag. We denken dat we deze angst zouden kunnen verminderen door meer informatie te verschaffen aan familieleden die niet voor advies komen. Het identificeren van personen met een verhoogd risico op melanoom zal uiteindelijk leiden tot vroegtijdige verwijdering van verdachte afwijkingen (moedervlekken verdacht voor melanoom); afwijkingen met een betere overleving dan dikke melanomen. Herkenning van personen met een verhoogd risico is essentieel voor melanoom preventie. Personen met veel atypische nevi (sporadisch atypisch nevus patiënten) en leden van melanoom families zouden door artsen herkend moeten worden om vervolgens de juiste risico verlagende maatregelen (zoals jaarlijkse controle van de huid) te kunnen adviseren. Naast deze risico verlagende maatregelen zouden deze personen ook geïnstrueerd moeten worden over verstandige omgang met zonlicht, een risicofactor voor melanoom die voor de algehele bevolking geldt. 140