Familiair Melanoom. Genetische predispositie melanoom: wanneer indicatie voor erfelijkheidsonderzoek en consequenties voor de behandeling en follow up

Transcriptie

1 Familiair Melanoom Genetische predispositie melanoom: wanneer indicatie voor erfelijkheidsonderzoek en consequenties voor de behandeling en follow up Remco van Doorn

2 Disclosure (potentiële) belangenverstrengeling Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven Sponsoring of onderzoeksgeld Honorarium of andere (financiële) vergoeding Aandeelhouder Andere relatie, namelijk Geen Geen

3 Melanoom incidentie: ± 7000 per jaar lifetime risico: 1-2% leeftijd 54 jaar mortaliteit: ± 900 per jaar ± 15% metastasen stadium IV: slechte prognose

4 Melanoom: Sporadisch en familiair Familiair 10% Sporadisch 90% Familiair melanoom Familial Atypical Mole Malignant Melanoma syndrome FAMMM syndroom (OMIM ) Erfelijk melanoom

5 Risicofactoren voor sporadisch melanoom Naevi Klinische risicofactoren melanoom Relatief risico >100 naevi 7 >5 atypische naevi 6.4 Pigmentatie Huidskleur, licht 2.1 Haarkleur, rood 3.6 blond 2.0 Oogkleur, blauw 1.5 UV straling Sproeten 2.1 Actinische schade 2.0 Gandini, Eur J Cancer 05

6 Risico op melanoom Familiair 10% - Sporadisch melanoom Sporadisch 90% - Familiair melanoom 3 of meer melanomen waarvan 2 in 1 e graads leden

7 Familiair melanoom Van belang want: - Multipele melanomen - Melanoom op jonge leeftijd - Melanoom bij familieleden - Hogere kans op andere tumortypen - Preventieve screening familie (huid, interne organen)

8 Familiair melanoom: Geschiedenis

9 Familiair melanoom: Geschiedenis

10 Familiair melanoom en CDKN2A 1994: mutatie op 9p21 locus in NL familie Familiair melanoom veroorzaakt door CDKN2A mutatie in 39% CDKN2A gen codeert voor p16 en p14 ARF eiwitten CDKN2A 39% In Nederland in 90% de p16-leiden mutation: 19 bp deletie in exon 2 1 e hit > < 2 e hit kiembaan somatisch Chromosoom 9 Dragers van CDKN2A mutatie: - Melanoom risico 70% - Pancreas carcinoom risico 17% 1996: activerende mutatie in CDK4 gen in slechts enkele families met melanoom

11 Identificatie kanker predispositie genen ± 114 genen verantwoordelijk voor erfelijke tumor syndromen

12 Melanoom predispositie genen en kanker risico Read, J Med Genet 2016

13 Wanneer verwijzing naar klinisch geneticus? I. Als voldaan aan criteria voor diagnose familiair melanoom: Familie met 3 of meer leden met invasief melanoom waarbij eerstegraads verwantschap tussen 2 of meer leden of Familie met 2 eerstegraads leden met multipele invasieve melanomen in tenminste een van hen 2x Guideline adopted by Clinical oncogenetics working group NL, Dutch Melanoma guideline, Society for detection of hereditary tumours

14 Wanneer verwijzing naar klinisch geneticus? II. Additionele criteria: - Familie met 2 eerstegraads leden met invasief melanoom voor 40e jaar bij een of beiden - Familie met 2 eerstegraads leden met invasief melanoom en een lid met pancreas carcinoom - Patient met 3 of meer melanomen - Patient met melanoom voor 18e jaar

15 Wanneer verwijzing naar klinisch geneticus? III. Verdenking op ander erfelijk tumor syndroom: BAP1-geassocieerd tumor syndroom: - Familie met melanoom + uvea melanoom, mesothelioom, nierceltumor, cholangiocarcinoma - Patient met 2 of meer MBAITs POT1-geassocieerd tumor syndroom: - Familie met melanoom + glioma, CLL MITF-geassocieerd tumor syndroom: - Familie met melanoom + niercel-, pancreascarcinoom

16 Klinisch genetisch consult Verificatie medische voorgeschiedenis familie Counseling Informatie geven over DNA tests Advies voor screening van de patiënt en familieleden DNA test CDKN2A, CDK4 BAP1, POT1, TERT, ACD, TERF2IP, MITF POLH, PTEN, BRCA2, BRIP1, POLE, OCA2, PRKN, RAD51B, MC1R, ASIP, TYR, IRF4, MTAP, ATM, MX2, CASP8, TERT, SLC45A2, AGR3, CCND1, PLA2G6, ARNT, PARP1, CDKAL1, TMEM38B, OCA2, OBFC1, FTO, CYP1B1 Whole exome, whole genome sequence analysis

17 Familiair melanoom management: simpel Criteria familiair melanoom diagnose? CDKN2A mutatie in familie? 39% 61% Ja Nee Onbekend - Screening dermatoloog 2x jaarlijks (>12 yr) dragers (2x), 1 e & 2 e graads verwanten - Screening dermatoloog jaarlijks (>12 jr) dragers, 1 e graads verwanten - Pancreas MRI screening (>45 yr) dragers

18 Familiair melanoom management: complex Er wordt voldaan aan criteria voor diagnose familiair melanoom (tekst *) Er bestaat een andere reden voor verwijzing naar klinisch geneticus (tekst **) # 1. # 7. DNA- onderzoek niet verricht bij patiënt of familieleden # 1. Counseling door klinisch geneticus Geen DNA onderzoek DNA onderzoek Geen DNA onderzoek DNA- onderzoek niet verricht bij patiënt of bij familieleden # 7. Familiair melanoom: Geen mutatie in de nu bekende melanoom-predisponerende genen aangetoond # 2. Geen mutatie Mutatie Geen mutatie Voldoet niet aan criteria voor familiair of erfelijk melanoom: Geen mutatie in de nu bekende melanoompredisponerende genen aangetoond # 8. Erfelijk melanoom: CDKN2A-mutatie Erfelijk melanoom: BAP1-mutatie Erfelijk melanoom: mutatie in CDK4, POT1, TERT, TERF2IP, ACD of MITF Familiair melanoom: Variant of uncertain significance (VUS) in CDKN2A, CDK4, BAP1, POT1, TERT, TERF2IP, ACD of MITF

19 Diagnose Melanomen in reguliere praktijk

20 Diagnose Dysplastische naevi

21 Dermatoscopie A B jelly-like border pseudohoorncyste pseudofolliculaire opening Blauwwitte waas met asymmetrisch gerangschikte dots Melanoom in situ Verruca seborrhoica

22 Sequentiële fotografie

23 Landelijk Expertisecentrum Cutaan Melanoom Gespecialiseerde spreekuren 6000 patiënten Boerhaave cursussen: 1500 huisartsen, 400 dermatologen Nederlandse richtlijn melanoom Familiair melanoom: 1200 patiënten DNA van >2500 NL patiënten p16-leiden mutatie MRI screening pancreas BAP1 tumor syndroom zorgpad

24 Samengevat In ongeveer 10% komt melanoom familiair voor Van belang want: - Multipele melanomen - Melanomen op jonge leeftijd - Melanomen bij familieleden - Screening familie op melanoom en andere tumortypen Nieuwe oorzakelijke erfelijke mutaties voor familiair melanoom Nieuwe diagnostische mogelijkheden: genetisch, vroegdiagnostiek, imaging