\ \\. De puberteit III I. r! II II!! i i. dr. $. M. Po F. de Muinck Keizer-$chrama

Transcriptie

1 \ \ ', I A A A puis ~.. \ \ \, 'I! III I III I c De puberteit dr. $. M. Po F. de Muinck Keizer-$chrama 2.9 INLEIDING Puberteitsontwikkeling omvat de groei en ontwik. keling van de gonaden en van de inwendige en uitwendige geslachtsorganen, die uiteindelijk leidt tot vruchtbaarheid van het individu. De puberteit gaat gepaard met een versnelling van de lengtegroei en psychosociale veranderingen. De term puberteit, die vooral voor de lichamelijke ontwikkeling wordt gebruikt, is afgeleid van het Latijnse 'pubes', dat letterlijk 'schaamhaar', maar ook wel 'volwassen' betekent. Adolescentie is een bredere term, die de periode definieert waarin zowel de lichamelijke volwassenwording als de psychologische en gedragsveranderingen zich voltrekken. Deze periode speelt zich voor meisjes globaal af tussen 10 en 16 jaar, voor jongens tussen 12 en 18 jaar. Wij zullen hier de termen puberteit en adolescentie zonder verder onderscheid gebruiken en in het bijzonder de klinisch-endocrinologische aspecten van de puberteitsperiode bespreken REGULATIE VAN DE PUBERTEITSONTWI KKELI NG De puberteit wordt in gang gezet door activatie van de hypothalamus-hypofyse-gonadenas (HHG-as). Deze as bestaat uit het hypothalamisch hormoon GnRH (gonadotrophin-releasing hormone) dat, getransporteerd door het portale systeem naar de gonadotrofe cellen van de hypofyse, de productie en afgifte reguleert van de twee gonadotrofinen, luteiniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH). Vervolgens stimuleren LH en FSH de gonaden tot groei en afscheiding van geslachtshormonen en andere factoren. Deze producten hebben op hun beurt een onderdrukkend of stimulerend effect ('negatieve/ positieve feedback') op hypofysair en hypothalamisch niveau (figuur 2.17). Het GnRH is een tien aminozuren bevattend peptide dat wordt geproduceerd door GnRH-neuronen, die vroeg in de zwangerschap uit de olfactorius placode naar de hypothalamus zijn gemigreerd. De GnRH-producerende cellen bevinden zich in de nucleus arcuatus, in het preoptische gebied en in de medio-basale hypothalamus. De afgifte van het GnRH wordt door vele factoren gereguleerd, zoals neurotransmitters met zowel onderdrukkende (GABA = gamma-aminoboterzuur) en stimulerende Figuur 2.17 De hypothalamus-hypofyse-gonadenas j i I' I! r! II II!! i i,,,, \ \ \ \ \ \\. hypothalamus, IGnRH nucleus) ~ +,..,, '-"" -..', '-. " ',\\\ '" " '\ '\ \ \\ \ \ \ \ \ \ \ \, hypofyse +"~~~~,, \,, \, ~,,~ ",,,,~ ",,, ",, I ', "', " ',.., 1 \ I\ t,~ \,.. ~UUL \ \ I, II ' \ \ \II '' \, \1,1 I \\ \.., : LH +1\"t.ovarium inhibine " androgenen, 11".1 1 I. 1 ),.1 1 II III 1 III 1 III 1 III I III I III I II, I,, I,,,,!,,, ; 'I,,! I I,.,,,,,,,,,,,,,,, II', 7 II/ 1 III' III' III' III I, ",, 'I' inhibine "" " ", oestrogenen '.' " progestagenen.'

2 68 ENDOCRINOLOGIE (glutamaat) werking. Ook neuropeptide Y (NPY) en leptine, die beide betrokken zijn bij de voedselinname, stimuleren de GnRH-afgifte. Daamaast zijn er negatieve en positieve feedbacksystemen van invloed die zowel op hypofysair als op hypothalamisch niveau kunnen aangrijpen. GnRH wordt pulsatiel in het portale systeem afgegeven. Deze pulsatiliteit is essentieel voor de afgifte van gonadotrofinen. De activatie van de HHG-as volgt op een lange periode (vanaf de 24e zwangerschapsweek) waarin de gonadotrofinensecretie afneemt, na een initiele activatiefase in het tweede trimester van de zwangerschap (figuur 2.18). De factoren die verantwoordelijk zijn voor deze onderdrukking zijn centraal gelegen (zie boven). Beschadiging van de hersenen, zoals bij een tumor, na bestraling ofbij hydrocephalus, leidt vaak tot een te vroege start van de puberteit. Bij de geboorte zijn de gonadotrofinen laag, maar gedurende de eerste levensmaanden treedt een voorbijgaande toename van LH- en FSH-spiegels en geslachtshormonen op ten gevolge van het wegvailen van de placentaire hormonen. In deze periode heeft de clinicus de gelegenheid in een vroeg stadium de diagnose hypogonadisme te steilen. Tijdens de prepubertaire periode is de HHG-as in een rustfase en zijn de gonadotrofinenspiegels zeer laag. In het begin van de puberteit wordt aileen's nachts een LH-verhoging gezien. De LH-spiegels in het bloed laten een piekvormig (pulsatiel) patroon zien, een reflectie van de GnRH-stimulatie. Voor FSH is dit minder duidelijk, waarschijnlijk ten gevolge van een langere halfwaardetijd van 2 tot 3 uur versus 20 tot 3 minuten voor LH. In de puberteit nemen de pulsfrequentie en pulsamplirude van het GnRH toe tot uiteindelijk een stimulatie van een stimulus per 9 tot 120 minuten is bereikt. Het is niet goed bekend op welke wijze het 'startsignaal' voor de puberteitsontwikkeling wordt gegeven. Er zijn duidelijk genetische factoren aanwezig. Over het actief worden van de H H G-as na een fase van rust in de prepuberteit zijn in de loop der jaren verschillende theorieen ontwikkeld. Na de 'gonadostat'-hypothese, welke gebaseerd is op de verandering in gevoeligheid van het gonadotrofinenregulerende systeem (gonadostat) voor de negatieve feedback van de gonadale steroiden, werd in de tachtiger jaren een andere theorie voorgesteld, het zogenaamde 'intrinsic restraint'-model (figuur 2.19). Dit concept gaat ervan uit dat er naast de negatieve feedback van de geslachtshormonen een centraal on. derdrukkend systeem ('intrinsic restraint') bestaat dat in de prepubertaire fase de afgifte van GnRH onderdrukt. GABA lijkt bij deze inhibitie een belangrijke rol te spelen. Bij het begin van de puberteit wordt de 'intrinsic restraint' zelf door het stimulerende SYsteem onderdrukt. Deze theorie wordt gesteund door de vroege puberteitsontwikkeling (pubertas praecox) bij kinderen met beschadiging van de hersenen door een rumor, na bestraling ofbij hydrocephalus. Ook de voeding en de voedingstoestand zijn van invloed op de puberteitsontwikkeling. Chronische ondervoeding resulteert in een verlate puberteitsontwikkeling. Ondervoeding op de volwassen leeftijd, zoals bij anorexia nervosa, brengt de HHG-as opnieuw in de prepubertaire fase. Al in de zeventiger jaren werd de relatie russen een kritisch gewicht en het tijdstip Figuur 2.18 Patroon van de gonadotrafinenspiegels in de circulatie tijdens de prenatale en postnatale ontwikkeling LH, lutei'niserend hormoon; FSH, follikelstimulerend hormoon t :1: V)... r:- -' foetaal le levensjaar prepuberteit puberteit volwassen

3 GESLACHTSDIFFERENTIATIE, GROEI EN PUBERTEIT 69 van de menarche vastgesteld. Later bleek het leptine een belangrijke rol te spelen bij de centrale regulatie van de voedselinname en werd een relatie tussen leptinespiegels en de start van de puberteitsontwikkeling verondersteld DEFINITIES VAN NORMALE PUBERTEIT Tijdens de puberteitsperiode treden veellichamelijke veranderingen op. Tot de meest karakteristieke veranderingen behoren de zogenaamde secundaire geslachtskenmerken en de puberteitsgroeispurt. Tevens treden er veranderingen op in de onderlinge verhoudingen van het lichaam en de lichaamssamenstelling. De ontwikkeling van de uitwendige geslachtskenmerken wordt in navolging van Tanner gewoonlijk ingedeeld in stadia (tabel 2.4). Bij meisjes is vooral het stadium van de mammaontwikkeling van belang als maat voor de puberteitsontwikkeling, terwijl het stadium van de pubes- en okselbeharing vooral een maat is voor de secretie van (bijnier)androgenen. De mammaontwikkeling is in vijf stadia onderverdeeld en al bij het eerste stadium van de mammaontwikkeling (M2, 'budding' stadium) treedt een groeiversnelling op die resulteert in de puberteitsgroeispurt. Volgens de gegevens van de Vierde Landelijke Groeistudie begint de puberteitsontwikkeling bij meisjes (gemeten aan het eerste stadium van de borstontwikkeling. M2) op de gemiddelde leeftijd van 10,7 jaar. De pubesbeharing komt veelal gelijktijdig op gang. De piek van de lengtegroeispurt valt ongeveer samen met de stadia M3 en P3. De gemiddelde menarcheleeftijd is in ons land thans 13.2 jaar. Uit het onderzoek bleek dat langere en zwaardere meisjes vroeger in de puberteit komen. Bij jangens is het eerste kenmerk van de puberteitsantwikkeling de graei van de testes. De graatte van de testes kan het beste warden geschat met de archidameter van Prader (zie haafdstuk 12, figuur 12.6). Een testisvalume van;:: 4 ml geeft aan dat de puberteit ap gang is gekamen. Dit vindt plaats ap de gemiddelde leeftijd van 11,5 jaar. Gelijktijdig afkart daama, wan- Figuur 2.19 Het 'intrinsic restraint'-mode/ voor de start van de puberteitsontwikke/ing V66r de puberteit wordt de afg!fte van GnRH naast de negatieve feedback van de ges/achtshormonen geremd door een centraa/ gelegen onderdrukkend systeem (de vroege neurona/e groei). Bij het begin van de puberteitsontwikke/ing komt de afg!fte van GnRH weer op gang doordat stimu/erende factoren deze onderdrukking beeindigen. GABA, gamma-aminoboterzuur; GnRH, gonadotrophin-releasing hormone; LH, lutei.niserend hormoon; FSH, follikelstimulerend hormoon; TGF, transforming growth factor 'intrinsic restraint' GABA stimulatie glutamaat neuropeptide y leptine TGF's

4 70 ENDOCRINOLOGIE Tabel 2.4 Puberteitsstadia {rijpingskenmerken) bij meisjes en jongens Meisjes Mammaontwikkeling M 1: aileen de tepel is verheven boven het vlak van de borst, zoals bij het jonge kind (prepubertair stadium) M2: 'budding'-stadium: knopvormige verheffing van de areola en vergroting van de diameter van de areola; bij plaatselijke palpatie is een vrij harde 'knoop' voelbaar, schijf- ofkersvormig; lichte welving van de omgeving van areola (kan eenzijdig beginnen) M3: verdere welving van de mamma; voortgezette vergroting van de diameter van de areola; eerste duidelijke vrouwelijke mammavorm M4: toenemende vetafzetting; de areola vormt een secundaire verheffing boven het niveau van de borst; de verheffing zou bij ongeveer de helft van de meisjes voorkomen en soms blijven bestaan in de volwassenheid MS: volwassen stadium, areola valt (meestal) terug in het niveau van de borst en is sterk gepigmenteerd Pubesbeharing P1: geen beharing P2: eerste, nog weinig gepigmenteerde beharing, voornamelijk langs de labia P3: eerste donkere, duidelijk gepigmenteerde en gekrulde pubesharen op de labia P4: volwassen type beharing, maar oppervlakte is kleiner P5: spreiding in de breedte; type en oppervlakte van de beharing zijn volwassen P6: verdere spreiding in breedt en/of omhoog (dit komt slechts bij circa 10% van de vrouwen voor) Jongens Ontwikkeling van de genitalia Gl: testis, scrotum en penis hebben dezelfde grootte en vorm als bij het jonge kind G2: vergroting van scrotum en testis; de scrotumhuid wordt roder, dunner en gerimpeld; de penis toont nog geen of slechts weinig vergroting G3: vergroting van de penis, vooral in de lengte, verdere groei van de testes en uitzakken van het scrotum G4: toenemende vergroting van de penis en het zichtbaar worden van de contouren van de glans; toenemende pigmentatie van het scrotum (soms is dit stadium het gemakkelijkst te omschrijven als 'nog net niet volwassen') G5: volwassen stadium van penis en scrotum Pubesbeharirlg Pl: geen beharing, dat wil zeggen in de pubesstreek niet anders dan op de rest van de buikwand P2: weinig gepigmenteerde, langere, niet-gekrulde beharing, vaak nog donzig; meestal aan de basis van de penis, soms op het scrotum P3: donkere, duidelijk gepigmenteerde en gekrulde pubesbeharing rond de basis van de penis P4: type beharing duidelijk volwassen, maar oppervlakte nog niet volwassen, met name de liesploois nog niet overschreden PS: spreiding in de breedte, tot op de dijen, maar geen spreiding in de mediaanlijn P6: beharing stijgt op in de linea alba; dit zou bij 80% van de mannen voorkomen neer valdaende andragenen warden gepraduceerd, treden penisgraei en pubesbeharing ap. Oak v oar jangens kan men de puberteit in de verschillende stadia indelen (zie tabel 2.4). Een testisvalume van angeveer 10 ml gaat samen met een graeiversnelling, die bij jangens dus met name in de tweede helft van de puberteit plaatsvindt. De piek van de lengtegraeispurt valt angeveer samen met de stadia P4 en G4. Tabel 2.5 geeft een averzicht van de leeftijden (10, 5 en 9 percentielen) waarap de verschillende puberteitsstadia warden bereikt bij meisjes en jangens valgens de gegevens uit Dit anderzaek taande aan dat v oar het vaststellen van puberteit pubisbeharing geen gaede maat is. Daarbij maakten de resultaten uit deze studie duidelijk dat de leeftijden in de definitie van te vraege puberteit niet aangepast haefden te warden. In figuur 2.20 warden de leeftijden (P5 ) waarap de puberteitsstadia (barstantwikkeling en menarche v oar meisjes en genitaal stadium v oar jangens) werden bereikt in de graeianderzaeken van 1965,1980 en 1995 met elkaar vergeleken. V oar alle stadia geldt dat er een afname in leeftijd is te zien tussen 1965 en 1980 met vervalgens een stabilisatie. Opvallend is dat bij jangens genitaal stadium G2 in 19971ater werd bereikt dan in Een magelijke verklaring hiervaar is het gebruik van een verschillende definitie v oar G2. De leeftijd van de menarche nam slechts in geringe mate af: de mediane leeftijd v oar menarche is in de afgelapen vier decennia zes maanden vervraegd. Oak in andere Eurapese landen is nag steeds een afname vast te stellen van de leeftijd van menarche en de leeftijd waarap de puberteit begint. Verbetering

5 GESLACHTSDIFFERENTIATIE, GROEI EN PUBERTEIT 71 Tabe12.S P10, PSO en P90 leeftijden Uaren) waarop de stadia van de secundaire geslachtskenmerken zijn bereikt door jongens en meisjes in de Vierde Landelijke Groeistudie (1997) Jongens Meisjes pubes P10 PS 0 P90 pubes P10 P50 P90 (n=2370) P2 9,19 11,73 13,35 (n=2217) P2 9,35 11,01 12,47 P3 11,58 12,90 14,49 P3 10,61 11,89 13,22 P4 12,52 13,76 15,21 P4 11,40 12,68 14,29 PS 13,33 14,97 17,37 PS 12,14 13,76 17,74 P6 15,32 18,41 P6 15,01 ge"itaal ("=2364) G2 G3 11,27 11,45 12,87 12,95 14,49 mamma ("=2266) M2 M3 9,01 10,53 10,72 11,90 12,16 13, 13 G4 12, ,67 M4 11,47 12,84 14,49 GS 13,63 15,30 19,47 MS 12,46 14,34 testis 4 volume (ml} 8 (n=2524} 12 11,45 12,36 11,50 12,91 14,01 13,04 14,77 16,23 menarche {n=3028} M 11,77 13,15 14, ,96 14,88 19,15 Figuur 2.20 Puberteitsontwikkeling in Nederland De P50 voor de verschillende puberteitsstadia: a stadia van mammaontwikkeling en menarche; b stadia van genitale ontwikkeling bijjongens b

6 72 ENDOCRINOLOGIE van de gezondheidszorg en de sociaaleconomiscbe status spelen bierbij waarschijnlijk de belangrijkste rol. Ook stoffen in de voeding en in de omgeving die een oestrogeenacbtige werking bebben, zoals pbyto-oestrogenen en pbthalaten kunnen bijdragen aan bet vroeger intreden van de puberteit. Eeri andere mogelijke verklaring is de toegenomen prevaleritie van obesitas, niet aileen in de Verenigde Staten maar ook in Europa, omdat bierdoor bet veronderstelde kritiscbe gewicbt om in de puberteit te komen op een eerdere leeftijd wordt bereikt VARIATIES VAN NORMAAL: PREMATURE THELARCHE EN ADRENARCHE Premature thelarche wil zeggen het geisoleerd optreden van mammaontwikkeling bij het meisje, meestal op de leeftijd van 1 tot 3 jaar. Het gaat niet gepaard met groeiversnelling en de skeletkemontwikkeling is niet versneld. Door sommige onderzoekers werd een toename van kleine ovariele cysten gevonden. Meestal treedt spontaan regressie op. De oorzaak is gelegen in geringe, pulsatiele, nachtelijke FSH-secretie, wat leidt tot geringe afgifte van oestrogenen bij het prepubertaire meisje. In de echte puberteit neemt vooral de pulsatiele afgifte van LH toe. Onder premature adrenarche of pubarche verstaat men het vroegtijdig optreden van pubes- en vaak ook okselbeharing en een volwassen transpiratielucht. De overige puberteitskenmerken ontbreken. Het kan gepaard gaan met een geringe groeiversnelling en skeletrijping. De adrenarche betreft de ontwikkeling van de zona reticularis van de bijnier die gepaard gaat met de toename van de androgeensecretie, met name dehydro-epiandrosteron(sulfaat) (DHEA(S)). Het is niet duidelijk waarom sommige kinderen de klinische kenmerken van de adrenarche vertonen. Mogelijk speelt een laag geboortegewicht een etiologische rol. Soms wordt een vroege adrenarche gevolgd door een vroege puberteitsontwikkeling. Zeker als er sprake is van een duidelijke groeiversnelling, voorliggende skeletleeftijd en andere tekenen van virilisatie moet in de differentiele diagnose worden gedacht aan androgeenproducerende tumoren van gonade of bijnier of aan laat optredende klinische verschijnselen van het adrenogenitaal syndroom (AGS). Premature thelarche en adrenarche behoeven geen behandeling. Soms wordt een vroege adrenarche gevolgd door een vroege puberteitsontwikkeling STOORNISSEN IN DE PUBERTEITSONTWI KKELI NG De definitie van te vroege (pubertas praecox) of te late puberteitsontwikkeling (pubertas tarda) is gebaseerd op de normale leeftijd waarop de puberteit begint binnen de populatie. Van een te vroege dan wel te late puberteitsontwikkeling wordt gesproken wanneer de puberteitsverschijnselen optreden op een leeftijd die meer dan twee standaarddeviaties verschilt van de gemiddelde leeftijd waarop de puberteit normaal optreedt. Pubertas praecox is daarom voor Nederlandse kinderen gedefinieerd als begin van de puberteit voor de leeftijd van 8 jaar bij meisjes en voor de leeftijd van 9 jaar bij jongens. Recent onderzoek in de Verenigde Staten heeft een vroeger begin van de puberteit bij meisjes aangetoond en om die reden wordt daar een puberteitsontwikkeling v66r de leeftijd van 6 of 7 jaar als abnormaal beschouwd. In Nederland en andere Europese landen wordt op grond van recent groei- en ontwikkelingsonderzoek geen verandering van de leeftijdslimieten geadviseerd. Late puberteitsontwikkeling kan gedefinieerd worden als het ontbreken van puberteitsontwikkeling op de leeftijd van 13 jaar bij meisjes en op de leeftijd van 14 jaar bij jongens Vroege puberteitsontwikkeling (pubertas praecox) Bij een kind met klinisch pubertas praecox is het voor de diagnose en behandeling van belang te bepalen of er sprake is van centrale of niet centrale oorzaak van de vroegtijdige puberteitsontwikkeling (tabel 2.6). Centrale pubertas preacox (CPP), ook wel gonadotrofinen-afhankelijke PP genoemd, is het gevolg van voortijdige activatie van de hypothalamus-hypofysegonadenas. We spreken van een niet-centrale PP, ook wel pseudo-pp of gonadotrofinen-onafhankelijke PP genoemd, wanneer het vroege begin van de puberteit samenhangt met verhoogde productie van androgenen of oestrogenen door de gonaden of de bijnier en niet vanuit de hypothalamus-hypofyse wordt aangestuurd. Autonome productie in de gonaden kan berusten op een tumor (granulosacel- en thecaceltumor bij meisjes, leydigceltumor bij jongens). maar het kan ook het gevolg zijn van stimulerende mutaties van de LH-receptor (testotoxicosis) ofvan componenten van de signaaltransductieketen die leiden tot permanente activering van de geslachtsproducerende cellen (mccune-albrightsyndroom). Testotoxicosis is een

7 GESLACHTSDIFFERENTIATIE, GROEI EN PUBERTEIT 73 Tabel2.6 Oorzaken van pubertas praecox Echte of centrale pubertas praecox Idiopatisch Cerebraal-organische afwijkingen:.tumoren(hamartoma; glioma -congenitale anomalieen.postinfectieus.posttraumatisch -postchirurgisch -na radio- of chemotherapie.hydrocephalus -neurofibromatosis (ziekte van Yon Recklinghausen) Gonadotrofinesecernerende tumoren.teratoma -hepatoblastoma Pseudo.pubertas praecox Gonadale tumoren en cysten (ovario, testes) Bijnierafwijkingen -adrenogenitaal syndroom.bijniertumoren Gonadotrofine-onafhankelijk.syndroom van McCune-Albright -testotoxicosis Variaties in puberteitsontwikkeling -premature thelarche.premature pubarche Overige Exogene hormoonpreparaten Hypothyreo.jde (langbestaand, primair) geslachtsgebonden autosomaal dominant erfelijke vorm van pseudo-pubertas praecox bij jongens. Door de stimulerende mutatie van de LH-receptor treedt leydigcelhyperplasie op met autonome productie van androgenen. Bij het mccune-albrightsyndroom ten gevolge van een stimulerende mutatie van de a- subunit van het G-proteine ontstaan op jonge leeftijd oestrogeenproducerende ovariumcysten. Tevens kunnen bij het syndroom typische, onregelmatig begrensde cafe-au-lait huidvlekken, botafwijkingen (polyostotische fibreuze dysplasie), hyperthyreoidie, en hypofysetumoren optreden. Een relatief vaak voorkomende oorzaak van de overproductie van androgenen is congenitale bijnierhyperplasie (adrenogenitaal syndroom), vrijwel altijd op basis van een 21-hydroxylasedeficientie. Dit leidt bij jongens tot een isoseksuele pseudo-pp zonder groei van testes, terwijl bij meisjes virilisatie optreedt. Echter ook androgeenen/of oestrogeenproducerende bijnieradenomen of carcinomen komen bij kinderen van beide geslachten voor. Zeer zeldzaam zijn gevallen van PP waarbij er een verhoogde productie is van gonadotrope hor- monen vanuit tumoren zoals chorionepithelioom, teratoom en hepatoblastoom. Diagnostiek Bij het stellen van de diagnose zijn een zorgvuldige anamnese en lichamelijk onderzoek van groot belang. Neurologische symptomen als persoonlijkheidsveranderingen, hoofdpijn, visusstoomissen en epilepsie kunnen wijzen op intracerebrale processen. De familieanamnese is van belang en de stadia van de puberteit (stadia van Tanner) dienen te worden vastgesteld. Bij jongens wijst een testis volume ~ 4 ml in het algemeen op een CPP, een prepubertaire testisgrootte suggereert een andere oorzaak dan de activatie van de hypothalamus-hypofyse-gonadenas. Bij meisjes kan de vaginale mucosa worden geinspecteerd. Een roze slijmvlies met overvloedig secreet is suggestief voor oestrogeenstimulatie. De aanwezigheid van cafe-au-lait huidvlekken kan indicatief zijn voor neurofibromatose (gladde contouren) of voor het mccune-albrightsyndroom (grillige begrenzing). De skeletleeftijd loopt aanzienlijk voor op de kalenderleeftijd bij kinderen met een CPP en pseudo- PP.Met behulp van een GnRH-test ofgnrh-analoogtest kan worden uitgemaakt of er sprake is van een geactiveerde hypothalamus-hypofyse-gonadenas. Bij de 'klassieke' GnRH-test worden basaal LH, FSH en oestradiol of testosteron bepaald gevolgd door bepaling van LH en FSH 3 en 60 minuten na intraveneuze toediening van 100 microgram GnRH. Een sterke stijging van vooral LH wijst op een CPP, afwezigheid hiervan op een pseudo-pp. De afkapwaarde waarboven men van een pubertaire oploop van LH kan spreken is afhankelijk van het type essay dat voor de bepaling wordt gebruikt. Bij het interpreteren van oestradiol- en testosteronwaarden moet men er rekening mee houden dat in het begin van de puberteit de spontane waarden over de dag varieren van prepubertair tot pubertair. Een altematiefvoor de GnRH-test bij de diagnostiek van PP is de GnRH-analoogtest. Drie uur na subcutane toediening van 0,5 mg leuprolide-acetaat wordt bloed afgenomen voor LH, FSH en oestradiol of testosteron. In een aantal gevallen wordt met de GnRHa-test wel een pubertaire oploop van LH en geslachtshormonen gezien, terwijl dat met de GnRHtest (nog) niet het geval is. Daarbij is de GnRHa-test kindvriendelijker en goedkoper. Bij sterke klinische verdenking op CPP waarbij geen pubertaire waarden

8 74 ENDOCRINOLOGIE bii de stimulatietest worden gevonden, dient de test na drie tot zes maanden herhaald te worden. Verhoogde spiegels van biinierandrogenen kunnen wiizen op een biinierafwiiking zoals AGS. Echografie van de buikorganen (biinieren, inwendige genitalia) moeten bii alle patienten met vervroegde puberteitsontwikkeling worden verricht. Ziin bit het meisie de grootte en riiping van ovarium en uterus voorliggend op de kalenderleeftiid, maar passend bii het puberteitsstadium, dan is dat suggestief voor CPP. Asymmetrie of unilaterale vergroting van het ovarium of de biinier kunnen wiizen op de aanwezigheid van een tumor of cyste. De diagnostiek kan verder worden uitgebreid met MRI-onderzoek van de hypothalamus-hypofyseregio en bepaling van f3-hcg en a-foetoproteine bii verdenking op intracerebrale of gonadotrofinesecemerende tumoren. Behandeling Naast behandeling van een evenhleel oorzakelijke aandoening is de behandeling van pp gericht op de lengtegroei en op de psychosociale consequenties. Bij kinderen met een cpp (idiopathisch of organisch) kan de gonadotrofineproductie -en dus de puberteitsontwikkeling -geremd worden door toediening van GnRH-agonisten. Deze behandeling is thans eerste keus. Door chronische toediening van GnRHagonisten met behulp van depotpreparaten wordt een desensitisatie van hypofysaire GnRH-receptoren bewerkstelligd. Dit leidt tot suppressie van de afgifte van LH en FSH, gevolgd door een verminderde aanmaak van geslachtshormonen. Hierdoor treedt een stilstand tot zelfs afname op van de puberteitskenmerken, evenals een afname van de groeisnelheid en vertraging van de versnelde skeletrijping. De beslissing om te behandelen wordt genomen met inachtneming van Figuur 2.21 GroeiculVe van een meisje met idiopathische, centra le pubertas praecox, beginnend op de leeftijd van 5jaar met borstontwikkeling. Puberale respons van LH tijdens de GnRH-test (1,6 ~ 62,3 IU/l). Plasma-oestradiol was in het puberale gebied. De patient vertoont een puberteitsgroeispurt tussen de leeftijd van 4 en 6 jaar voor de start van de GnRH-agonist-behandeling. Eindlengte 163,5 cm, binnen de target range.

9 SDIFFERENTIATIE, GROEI EN PUBERTEIT 75 de leeftijd van bet kind, de psycbosociale omstandigheden en de verwachte eindlengte zonder bebandeling. Bij effectieve onderdrukking van de puberteit kan de bebandeling leiden tot een toename van de volwassen lengte. In figuur 2.21 wordt een voorbeeld gegeven van groei, botrijping, lengtepredictie en eindlengte van een meisje met CPP dat is bebandeld met de GnRH-agonist triptoreline. Recent zijn langetermijnresultaten bekend geworden van bebandeling met GnRH-agonisten bij te vroege puberteit bij Nederlandse kinderen. Bij meisjes bleek de gemiddelde eindlengte ruim 7 cm langer te zijn dan de voorspelde lengte bij start van de bebandeling. Jongens, bij wie de te vroege puberteit veel minder vaak voorkomt, bebaalden een eindlengte die gemiddeld 5,8 cm langer was dan voorspeld. Uit de gegevens van bet onderzoek bleek verder dat voor een goed resultaat tijdig begonnen moet worden met de bebandeling. Juist bij kinderen met een snel verlopende vorm van te vroege puberteit en snelle botrijping kan de GnRHa-bebandeling winst in lengte opleveren. Soms kan men op grond van kleine lengte en om psychosociale redenen overwegen ook bij kinderen met een relatief vroeg begin van de puberteitsontwikkeling (meisjes 8-10 jaar, jongens 9-11 jaar) de puberteit uit te stellen. Deze bebandeling leidt ecbter in de meeste gevallen niet tot een verbetering van de eindlengte. Mogelijk kan de combinatie met groeibormoonbebandeling wel een verbetering van de volwassen lengte geven. Deze gecombineerde bebandeling bij kinderen met een relatiefvroege puberteitsontwikkeling, kleine lengte en een geringe volwassen lengtevoorspelling is nog in onderzoek. Een aparte groep vormen kinderen die op jonge leeftijd zijn geadopteerd uit ontwikkelingslanden. Bij deze kinderen treedt de puberteit gemiddeld vroeger in, zowel in vergelijking met normen in bet land van berkomst als ten opzichte van lokale normen. Hoewel bet merendeel van deze kinderen na adoptie inbaalgroei vertoont kan bet vroeg optreden van de puberteit de eindlengte negatiefbeinvloeden. Nederlands onderzoek beeft aangetoond dat uitstel van de puberteit met GnRHa-bebandeling, maar vooral ook gecombineerd met groeihormoonbebandeling, een verbetering van de eindlengte kan geven. De verscbillende oorzaken die ten grondslag liggen aan pseudo-pp vereisen elk een verschillende, specifieke bebandeling. Bij tumoren van bet centrale zenuwstelsel, bijnieren of gonaden omvat de beban- GESLACIdeling cbirurgische extirpatie en radio- en/of chemotherapeutische interventie. In bet geval van autonome gonadale steroidproductie, zoals familiaire testotoxicosis bij jongens en mccune-albrigbtsyndroom bij meisjes, bestaat de bebandeling uit medicamenten die specifiek de steroidogenese in bijnier of gonade remmen, zoals ketoconazol, aromataseremmers en anti-androgenen als flutamide Late puberteitsontwikkeling (pubertas tarda) Voor de praktijk kan worden aangehouden dat er sprake is van late puberteit (pubertas tarda) wanneer jongens nog geen testisvergroting hebben op de leeftijd van 14 jaar en meisjes nog zonder mammaontwikkeling zijn op de leeftijd van 13 jaar. Br is meestal een vaste relatie tussen de ontwikkeling van de secundaire geslachtskenmerken en het begin van de puberteitsgroeispurt. Meisjes hebben de groeispurt bij het begin van de borstontwikkeling, terwijl jongens pas met de groeispurt beginnen als ze stadium G3/4 (Tanner) hebben bereikt of een testis volume hebben van 10 ml. In tabe12.7 wordt een indeling gegeven van late puberteitsontwikkeling en het uitblijven van puberteitsontwikkeling. De meest voorkomende vorm is de constitutionele groei- en ontwikkelingsachterstand (CDGD). De leeftijd waarop de puberteit begint is echter niet het enige belangrijke criterium. Bij afwijkingen in de hypothalamus-hypofyse-gonadenas kan de puberteit op de normale tijd beginnen, maar vervolgens tot stilstand komen. Ben volledige evaluatie is geindiceerd wanneer er meer dan 4-5 jaar verloopt tussen de eerste puberteitsverschijnselen en een volledige gonadale ontwikkeling bij de man en de menarche bij de vrouw. Diagnostiek De diagnostiek omvat:.een zorgvuldige anamnese, waaronder familieanamnese en perinatale voorgeschiedenis, lengte en puberteit van ouders en sibs;.uitgebreid lichamelijk onderzoek, waaronder lengte, gewicht, groeisnelheid (groeicurve), lichaamsverhoudingen, puberteitsstadia, testisvolume;.x-hand voor de bot1eeftijd;.afhankelijk van de differentiaaldiagnose kan het laboratoriumonderzoek geheel achterwege blijven (bijvoorbeeld bij een positieve familieanamnese voor CDGD), bestaan uit orienterend

10 76 ENDOCRINOLOGIE Tabe12.7 Indeling van late puberteitsontwikkeling en uitblijven van puberteitsontwikkeling Late puberteitsontwikkeling Constitutionele groei en ontwikkelingsachterstand Secundair aan chronische ziekten -anorexia nervosa.astma.czs-afwijkingen (langerhanscelhistiocytose, aangeboren afwijkingen) -collagenosis -endocriene afwijkingen (hypothyreo.ide, hypercortisolisme. hyperprolactinaemie. diabetes mellitus type 1 -gastro-intestinale aandoeningen (coeliakie, inflammatoire darmziekten, CF).hematologische/oncologische ziekten (na radio. en chemotherapie, betathalassemie) -leverziekten -infecties.intensievetraining -ondervoeding.nierinsufficientie -stress Jitb/ijven van de puberteitsontwikke/ing Hypogonadotroop hypogonadisme -syndromen (Kallmann, Prader-Willi, Laurence-Moon-Biedll -(pan)hypopitu"itarisme -congenitale czs-afwijkingen -secundair aan langehanscelhistiocytose -GnRH-receptormutaties -idiopatisch Hypergonadotroop hypogonadisme -gonadale dysgenesie.androgeenbiosynthese- en androgeenreceptorafwijkingen.anorchie en cryptorchisme -syndromen (Klinefelter, Turner, Noonan).mutaties LH/FSH-~-subunit -LH/FSH-receptormutaties Hypo-jhypergonadotroop hypogonadisme; secundair aan: -operaties -chemo-/radiotherapie -trauma, tumoren, infecties.. hematologisch en biochemisch onderzoek, of uitgebreid endocrinologisch onderzoek (gonadotrofinen, geslachtshormonen, schildklierparameters, cortisol, prolactine, groeihormoon en groeifactoren) en functietesten omvatten; beeldvormend onderzoek hersenen (MRI, op indicatie); karyogram (op indicatie) Constitutionele groei. en ontwikkelingsachterstand (CDGD) Dit is de meest voorkomende oorzaak van late puber teitsontwikkeling. Karakteristieke kenmerken van CDG D zijn: een positieve familieanamnese voor late puberteit, groeivertraging, die al ruim voor de puberteitsleeftijd kan beginnen, vertraagde puberteit en achterstand in skeletrijping. Van diagnostisch belang kan zijn dat de bovenste lichaamshelft relatiefkort is, iets wat bij emstig vertraagde puberteitsontwikkeling zelfs nog bij het bereiken van de volwassen lengte aanwezig kan zijn. Hoewel er in de prepuberale periode sprake kan zijn van een verminderde botdichtheid, blijkt de kalkhoudendheid van het skelet op de volwassen leeftijd normaal te zijn.

11 GESLACHTSDIFFERENTIATIE, GROEI EN PUBERTEIT 77 Behandeling De belangrijkste reden om kinderen met CDG D (meestal jongens!) te behandelen zijn de psychologische problemen. Wanneer op grond van anamnese, lichamelijk onderzoek, groeicurve en botrijping de diagnose CDG D waarschijnlijk is en er geen aanwijzingen zijn voor onderliggende pathologie kan de puberteit geinduceerd worden middels 'priming' met geslachtshormonen. Bij jongens (> 14 jaar) kan 5 mg van Sustanon 25 mg 1 keer per 3-4 weken gedurende 3-6 maanden intramusculair worden toegediend. Een alternatief is de orale toediening van mg Andriol. Het is mogelijk dat al tijdens de behandeling met Sustanoninjecties, vooral met de vierwekelijkse toediening, groei van testes kan worden vastgesteld. Recent onderzoek suggereert dat wanneer de testosteronbehandeling gecombineerd wordt met een aromataseremmer zoals letrozole, door remming van de botrijping de uiteindelijke volwassen lengte toeneemt. Bij meisjes (> 13 jaar) kan ethinyloestradiol in een dosering van 2-5 I.Ig dagelijks oraal gedurende 3-6 maanden worden toegediend. Omdat bij meisjes CDG D veel minder vaak voorkomt dan bij jongens verdient het aanbeveling voordat met priming gestart wordt het syndroom van Turner en hypothyreoidie uit te sluiten Chronische ziekten De late puberteit als gevolg van een chronische ziekte gaat samen met groeiretardatie en is klinisch vaak moeilijk te onderscheiden van CDGD. Bijna alle chronische ziekten kunnen een vertraagde puberteit tot gevolg hebben (zie tabe12.7). Hoewel de incidentie onbekend is en de pathologische mechanismen complex en uitgebreid, is late puberteit bij chronische ziekten van klinische importantie omdat steeds meer kinderen overleven tot de leeftijd van de puberteit. Een gemeenschappelijke achtergrond kan de malnutritie zijn die in mill of meerdere mate bij de meeste chronische ziekten voorkomt als gevolg van een verminderde intake, verhoogde behoefte of toegenomen verlies aan voedingsmiddelen. Deze malnutritie kan hormonale veranderingen geven met invloed op de GH-IGF-I-as met GH-resistentie en met vertraagde groei en botrijping tot gevolg, en op de hypothalamus-hypofyse-gonadenas waardoor de pulsatiele GnRH-secretie en de puberteit later op gang komen. Hoe langer bestaand en emstiger de aandoening is, des te groter zijn de negatieve effecten op groei en ontwikkeling Endocriene afwijkingen Groeiliormoondeficientie, hypothyreoidie, hypercortisolisme en diabetes mellitus gaan vaak samen met late puberteitsontwikkeling. Met name bij idiopathische GHD is er sprake van een vertraagde puberteit, terwijl bij organische GHD als gevolg van hersenbestraling de puberteit vaak vroeger begint dan normaal. Wanneer hypothyreoidie onvoldoende wordt gesubstitueerd kan de puberteitsontwikkeling vertraagd zijn. Bij patienten met de ziekte van Cushing bestaan naast groeiretardatie een vertraagde botrijping en vertraagde puberteitsontwikkeling. Soms kan de late puberteit het enige klinische kenmerk zijn. Slecht gereguleerde diabetes mellitus gaat gepaard met groeivertraging en vertraagde puberteitsontwikkeling, tot zelfs uitblijven van de puberteit. Bij de behandeling van vertraagde puberteit tengevolge van een chronische ziekte is de adequate behandeling van de onderliggende pathologie een eerste vereiste. Bij emstige vertraging kan puberteitsinductie met geslachtshormonen overwogen worden (zie boven) Uitblijven van de puberteitsontwikkeling HypogonQdotroop hypogonqd;sme (hypoh) Bij hypogonadotroop hypogonadisme (hypoh) is er naast lage afgifte van geslachtshormonen sprake van lage gonadotrofinesecretie. Bij idiopathische hypoh zijn er geen afwijkingen bij beeldvormend onderzoek van het hypothalamus-hypofysegebied en functioneren de overige hypothalamus-hypofyse-assen normaal. Op grond van de GnRH test kan geen duidelijk onderscheid gemaakt worden tussen hypoh en late rijping. Recent onderzoek heeft echter aangetoond dat bij jongens met een GnRH-analoogtest (met triptoreline) onderscheid gemaakt kan worden tussen late rijping (CDGD) en gonadotrofinedeficientie. HypoH kan echter ook het gevolg zijn van mutaties in verschillende genen zoals het KAL1-gen, dat codeert voor het anosmine. Het anosmine is een eiwit dat in de foetale periode een rol speelt bij de migratie van de GnRH-neuronen van de bulbus olfactorius naar de hypothalamus. Dit verklaart dat bij het ka1lmannsyndroom hypogonadisme gepaard gaat met anosmie ofhyposmie. De overerving is in de meeste geva1len X-linked, maar ook andere overervingpatronen zijn mogelijk. Met een MRI kan de afwijkende aanleg van de bulbus olfactorius worden aangetoond.

12 78 ENDOCRINOLOGIE In principe zouden ook mutaties in het GnRHgen hypoh tot gevolg kunnen hebben. Mutaties in het GnRH-gen zijn echter bij de mens (nog) niet aangetoond. Er is echter wel een aantal inactiverende mutaties van het GnRH-receptorgen gevonden in families met (partieel) idiopathisch hypoh zonder anosmie. Bij gonadotrofinedeficientie gecombineerd met uitval van andere hypofysevoorkwabhormonen (panhypopitultarisme) worden mutaties gevonden in de transcriptiefactoren betrokken bij de embryonale ontwikkeling van de hypofyse, zoals PROP-l, HESXI en LHX Hypergonadotroop hypogonadisme (hyperh) Bij hypergonadotroop hypogonadisme (hyperh) is er naast lage afgifte van geslachtshormonen sprake van hoge gonadotrofinesecretie. Het probleem bevindt zich in de meeste gevallen op gonadaal niveau. De meest voorkomende vorm van gonadale dysgenesie is het syndroom van Turner. Patienten met gonadale dysgenesie met een Y ofy-fragment in hun karyotype hebben een grotere kans op de ontwikkeling van een gonadoblastoom dan patienten zonder deze afwijking. Zeldzame oorzaken voor hyperh vormen de mutaties in de genen die coderen voor de LH- en FSH-f3-subunit. Recent zijn enkele inactiverende mutaties en polymorfismen beschreven die een afwijkende of uitblijvende puberteitsontwikkeling tot gevolg hebben. lnactiverende mutaties van de FSH-receptor kunnen puberteit- en fertiliteitproblemen veroorzaken bij vrouwen en verminderde vruchtbaarheid bij de man. lnactiverende LH-receptormutaties hebben bij vrouwen puberteitstoornissen en anovulatie tot gevolg, terwijl bij de man het fenotype kan varieren van micropenis en hypospadie tot een volledig vrouwelijk fenotype. Radiotherapie kan zowel hypoh als hyperh tot gevolg hebben, terwijl chemotherapie vooral aanleiding geeft tot gonadale schade. De testes zijn hiervoor meer gevoelig dan de ovaria. Behandeling Zowel bij hypo- als hypergonadotroop hypogonadisme wordt de puberteit op gang gebracht met geslachtshormonen. De leeftijd waarop met de behandeling wordt begonnen is afhankelijk van de lengtegroei en de botleeftijd en zoveel mogelijk in overeenstemming met de normale puberteitsleeftijd. Bij jongens wordt vaak gestart op de leeftijd van 14 jaar, bij meisjes vanaf 12 jaar. Br wordt naar gestreefd de puberteitsontwikkeling binnen drie tot vier jaar te voltooien. Bij jongens bestaat de behandeling uit intramusculaire of orale toediening van testosteronpreparaten in opklimmende dosering. De behandeling met testosteron intramusculair heeft de voorkeur. De dagelijkse orale behandeling met Andriol wordt vooral toegepast bij angst voor de intramusculaire injecties. Bij kinderen is nog maar weinig ervaring met testosteronpleisters of subcutane implantaties. Bij meisjes bestaat de behandeling uit dagelijkse orale toediening van lage dosis 17r3-oestradiol (gemicroniseerd) of ethinyloestradiol in opklimmende dosering. Ben tot twee jaar na de start van de oestrogeenbehandeling (of eerder in geval van 'spotting') dient een progestageen gedurende veertien dagen van de maand toegevoegd te worden. Het synthetische ethinyloestradiol heeft op gewichtsbasis berekend een sterker oestrogeen effect in vergelijking met oestradiol: I mg 17r3-oestradiol is vergelijkbaar met 10 IJg ethinyloestradiol. Voor langdurige behandeling met oestrogenen hebben de natuurlijke oestrogenen (zoals gemicroniseerd 17r3-oestradiol) de voorkeur boven synthetische oestrogenen (zoals ethinyloestradiol) in verband met het geringe tot afwezige effect op bloeddruk en stollingsfactoren en een meer positief effect op de bloedvetten. Daarbij kan de 17r3-oestradiol spiegel in het bloed worden gemeten. Oestrogenen kunnen ook transdermaal of door subcutane implantatie worden toegediend. Hierbij wordt het first-pass effect, de inactivatie van de geresorbeerde oestrogenen door de lever, vermeden. Bij kinderen is hiermee nog weinig ervaring. Bij jongens en meisjes kan door middel van pulsatiele subcutane GnRH-toediening de puberteit worden geinduceerd, mits de hypofyse intact is. De behandeling heeft als voordeel meer fysiologisch te zijn en bij jongens ook groei van testes te geven. In de adolescentie is een dergelijke behandeling echter meer gecompliceerd dan de behandeling met geslachtshormonen. Daarom wordt de GnRH-behandeling, maar ook de behandelingen met gonadotrofinen, meestal uitgesteld tot in de volwassenheid wanneer ook de fertiliteit een oogmerk is. LITERATUUR Delemarre-van de Waal HA. Regulation of puberty. In: Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, VOl16 (1) Endocrinology of Puberty. London: Bailliere Tindall2oo2:1-12.

13 GESLACHTSDIFFERENTIATIE, GROEI EN PUBERTEIT 79 Fredriks AM, van Buuren S, Burgmeijer RJF, e.a. Continuing positive secular growth change in the Netherlands Pediatr Res 2000;47(3): Ibanez L, Potau N, Zampolli M, e.a. Use of Leuprolide acetate response patterns in the early diagnosis of pubertal disorders: comparison with the Gonadotropin Releasing Hormone test. J Clin Endocrinol Metab 1994;78: Kauschansky A, Dickerman Z, Phillip M, e.a. Use ofgnrh agonist and human chorionic gonadotrophin tests for differentiating constitutional delayed puberty from gonadotrophin deficiency in boys. Clinical Endocrinology 2002;56: Muinck Keizer-Schrama SMPF de, Mul D. Trends in pubertal development in Europe. Human Reprod Updat 2001;7: Mu! D, Frederiks AM, Buuren S van, e.a. Pubertal development in the Netherlands Pediatr Research 2001;50(4): Mu! D, Oostdijk W, Otten BJ e.a. Final height after gonadotropin-releasing hormone agonist treatment for central precocious puberty: the Dutch experience. J Pediatr Endocrinol Metab 2000;13 SUppl1: Terasawa E, Femandez DL. Neurobiological mechanisms of the onset of puberty in primates. Endocr Rev 2001;22: Themrnen APN, Huhtaniemi IT. Mutations of gonadotropins and gonadotropin receptors: elucidating the physiology and pathophysiology of pituitary-gonadal function. Endocr Rev 2000;21: Traggiai C, Stanhope R. Delayed puberty. In: Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, VOl16 (1) Endocrinology of Puberty. London: Bailliere Tindall2002: