Primaire amenorroe: constitutioneel vertraagde puberteit of hormonale stoornis

Transcriptie

1 Patiënt B, een jonge vrouw van 18 jaar oud, presenteerde zich op het kinderendocrinologisch spreekuur met primaire amenorroe. De tractusanamnese vermeldde geen bijzonderheden, met name geen cardiale, renale of KNO-problematiek. Zij volgde havo-onderwijs. Opvallend in haar familieanamnese was de late menarcheleeftijd van zowel haar moeder (16 jaar) als haar oma (20 jaar). Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een normaal geproportioneerd meisje zonder dysmorfieën, met een lengte van 170,5 cm (SD: 0), bij een doellengte van 166,5 cm, en een gewicht van 53 kg (SD: 1). De uitwendige genitalia hadden een normaal vrouwelijk aspect; er was met name geen vergroting van de clitoris. De ontwikkeling van het schaamhaar had stadium 3 volgens Tanner bereikt, maar er was in het geheel geen borstontwikkeling (tannerstadium M1). Algemeen neurologisch onderzoek liet geen bijzonder heden zien. Bij aanvullend laboratoriumonderzoek bleken de basale serumwaarden van FSH en LH verhoogd, respectievelijk 72 U/l en 15 U/l, en die van oestradiol verlaagd (< 0,02 nmol/l), waaruit bleek dat het ging om hypergonadotroop hypogonadisme. Chromosoomanalyse van lymfocyten toonde een normaal vrouwelijk 46XX-karyogram. Hiermee werd het syndroom van Turner uitgesloten. Noch door middel van echografie noch met MRI konden ovaria aangetoond worden. Bij echografie van het abdomen werd een normale uterus gezien. Er volgde laparoscopie, waarbij macroscopisch kleine, gladde, rudimentaire, dysgenetische gonaden werden geklinische lessen Primaire amenorroe: constitutioneel vertraagde puberteit of hormonale stoornis J.C.van der Heyden, L.P.F.Janssens en S.L.S.Drop Dames en Heren, Primaire amenorroe wordt gedefinieerd als het niet hebben van de menarche vóór de leeftijd van 15 jaar. 1-3 Meestal gaat het om constitutioneel vertraagde puberteit Soms echter is er een onderliggende aandoening. Het stellen van de differentiaaldiagnose alsook van de definitieve diagnose is complex. Aan de hand van twee casussen willen wij illustreren hoe lastig de diagnostiek kan zijn en hoe deze gestructureerd kan verlopen. Patiënt A, een jonge vrouw van ruim 17 jaar oud, werd verwezen naar het kinderendocrinologisch spreekuur in verband met primaire amenorroe. Zij was aanvankelijk gezien door de internist wegens moeheid, lusteloosheid en depressieve gevoelens. Borstontwikkeling en schaambeharing begonnen op haar 12e jaar, maar een menarche had zij niet doorgemaakt. Zij volgde middelbaar schoolonderwijs, waarbij zij eenmaal doubleerde. De tractusanamnese vermeldde verder een normale psychomotore ontwikkeling en een normaal reukvermogen. Er waren geen klachten van hoofdpijn of misselijkheid. Bij het algemeen internistisch onderzoek werd een normaal geproportioneerd, enigszins adipeus meisje gezien zonder dysmorfieën. De lengte was 160 cm (SD: 1,5) bij een doellengte ( target height ) van 167 cm, en het gewicht was 73 kg (SD: + 2,5). De puberteitsstadia volgens Tanner waren M3P4. 3 Patiënte had normale vrouwelijke genitalia externa en het neurologisch onderzoek vertoonde geen bijzonderheden. De serumwaarden van follikelstimulerend hormoon (FSH), luteïniserend hormoon (LH), en oestradiol waren verlaagd, respectievelijk 0,2 U/l (referentiewaarden: 1,2-21), < 0,1 U/l (1,1-14,7) en < 0,02 nmol/l (0,03-1,03). Een gonadotropine-releasing -hormoon(gnrh)-test (toediening van GnRH 100 μg i.v., waarna de serumwaarden na 30 en 60 min worden bepaald) liet vrijwel geen stijging van de FSH- en Máxima Medisch Centrum, afd. Kindergeneeskunde, Veldhoven. Mw.J.C.van der Heyden, assistent-geneeskundige (thans: Universitair Medisch Centrum St Radboud, afd. Kindergeneeskunde, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen); hr.l.p.f.janssens, kinderarts. Erasmus MC-Sophia Kinderziekenhuis, afd. Kinderendocrinologie, Rotterdam. Hr.prof.dr.S.L.S.Drop, kinderarts-endocrinoloog. Correspondentieadres: mw.j.c.van der Heyden (J.vanderheyden@cukz.umcn.nl). LH-waarden zien. Wij concludeerden dat patiënte hypogonadotroop hypogonadisme had. Bij verder onderzoek was de prolactineserumconcentratie normaal. Een MRI van het cerebrum toonde een obstructieve hydrocefalus met een dilatatie van de zijventrikels en stenose van het aqueduct. Dit zou een verklaring kunnen zijn voor het hypogonadotrope hypogonadisme. Aanvullend laboratoriumonderzoek gaf geen aanwijzingen voor additionele hypofysaire uitval. Met name werden geen aanwijzingen gevonden voor deficiëntie van adrenocorticotroop hormoon (ACTH), thyreoïdstimulerend hormoon (TSH) of groeihormoon. Patiënte werd verwezen naar een neurochirurgisch centrum, waar drainage plaatsvond. De klachten van moeheid en lichte depressiviteit verminderden daarna. Een jaar na de drainage vond de menarche plaats. Ned Tijdschr Geneeskd juli;150(26) 1433

2 zien, waarop de diagnose XX-gonadale dysgenesie werd gesteld. Er werd gestart met inductie van de puberteit met estradiol, in opklimmende doseringen tot een dosering van 1 mg 1 maal daags. Hierdoor nam de borstontwikkeling duidelijk toe. Bij mammastadium M3 volgens Tanner werd, om onttrekkingsbloedingen te bewerkstelligen, dydrogesteron gedurende 14 dagen van de maand toegevoegd. tabel 1. Differentiaaldiagnose bij jonge vrouwen met primaire amenorroe, achterblijvende secundaire geslachtskenmerken en normale vrouwelijke genitalia externa constitutioneel vertraagde puberteit hypogonadotroop hypogonadisme hypothalame of hypofysaire disfunctie syndroom van Kallmann geïsoleerde GnRH-deficiëntie (GnRH-receptorgenmutatie, GPR54-inactiverende mutatie) FSH- of LH-β-gendefect prolactinoom tumor, onder andere craniofaryngioom hydrocefalus multipele hypofysehormoondeficiënties (panhypopituïtarisme, PROP-1-gendefect) iatrogeen na radiotherapie of een operatie interferentie met de hypothalamus-hypofyse-as streng dieet fanatiek sporten anorexia nervosa chronische ziekte hypergonadotroop hypogonadisme 45XO of mozaïek: XX- of XY-gonadale dysgenesie androgeenongevoeligheidssyndroom FSH- of LH-receptordisfunctie gonadotropineresistentiesyndroom (savagesyndroom) galactosemie prematuur ovarieel falen bij auto-immuno-oöforitis prematuur ovarieel falen bij status na radio- of chemotherapie idiopathisch prematuur ovarieel falen hypothalamus GnRH GnRH = gonadotropine-releasing hormoon; FSH = follikelstimulerend hormoon; LH = luteïniserend hormoon. FSH + interstitiële cellen testosteron hypofyse ovaria granulosacellen oestradiol figuur 1. Schematische weergave van de hypothalamus-hypofyse-as en de geslachtshormonen. + LH + Fysiologie. In het begin van de puberteit vindt er een toename plaats van de nachtelijke bloedwaarde van LH, onder invloed van de toegenomen GnRH-secretie door de macroneuronen van de hypothalamus (figuur 1). 6-9 Met het stijgen van de leeftijd nemen vervolgens de frequentie en de amplitude van de pulsatiele LH-secretie toe en vindt LH-secretie ook gedurende de dag plaats. Daarnaast vindt er een toename van de amplitude en het aantal pulsen van het FSH plaats LH stimuleert de ontwikkeling van het corpus luteum en de androgeenproductie door de theca-internacellen van het follikel FSH stimuleert de vorming van het follikel, beïnvloedt de oestrogeenproductie door aromatisering van androgenen, en stimuleert de inductie van LH-receptoren op de granulosacellen van het follikel Onder invloed van oestrogenen, die toegenomen zijn in hoeveelheid door een verhoogde secretie ten gevolge van de stijging van LH en FSH, nemen de lengtegroei en de secundaire geslachtskenmerken, zoals mammavorming, toe. 7 9 Op de mediane leeftijd van 13 jaar en 2 maanden (uitersten: jaar) vindt vervolgens de menarche plaats. 3 In het begin is deze vaak anovulatoir. Pas gemiddeld 1-2 jaar later ontstaat er, onder invloed van positieve oestrogeenterugkoppeling en LH, een menstruele cyclus die regulair en ovulatoir is. 6 Vertraagde puberteit. De combinatie van primaire amenorroe (geen menarche vóór de 15e verjaardag) met het achterblijven van andere secundaire geslachtskenmerken moet worden gezien als vertraagde puberteit. 1-3 Vertraagde puberteit is vervolgens in te delen in 3 categorieën, te weten constitutioneel vertraagde puberteit, het uitblijven van puberteitsontwikkeling op basis van stoornissen in de hypothalamus-hypofyse-as (hypogonadotroop hypogonadisme), en het uitblijven van puberteitsontwikkeling op basis van ovariële disfunctie (hypergonadotroop hypogonadisme). 2 Constitutioneel vertraagde puberteit. Constitutioneel vertraagde puberteit wordt gekenmerkt door een vertraagde 1434 Ned Tijdschr Geneeskd juli;150(26)

3 ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken, zoals het niet bereiken van tannerstadium M2 op de leeftijd van 13 jaar, of door een skeletleeftijd die achterloopt; daarbij heeft 90% van de patiënten een positieve familieanamnese Hypogonadotroop hypogonadisme. Patiënt A had hypogonadotroop hypogonadisme op basis van een hydrocefalus. Bij een congenitale aqueductstenose kan de verandering in de dynamiek van de liquorafvloed jaren gecompenseerd worden, waarbij symptomen gerelateerd aan de hydrocefalus, zoals amenorroe en psychische stoornissen, dan ook soms pas op volwassen leeftijd tot uiting komen. 12 Na opheffing van de verhoogde intracraniële druk door drainage van de hydrocefalus, die mogelijk een relatieve GnRH-deficiëntie tot gevolg zou hebben, keerde de menstruatie bij de beschreven patiënten binnen enkele dagen tot maanden terug en namen de psychische klachten af. 12 Zo ook bij patiënt A. Bij haar is de puberteitsontwikkeling waarschijnlijk ten gevolge van de hydrocefalus tot staan gekomen. Ook ontstonden er andere symptomen in de vorm van de beschreven depressieve gevoelens. Waarschijnlijk zijn deze te verklaren door toename van de intracraniële druk ten gevolge van de hydrocefalus. 12 De differentiaaldiagnose van hypogonadotroop hypogonadisme is uitgebreider (tabel 1). Enkele van de genoemde ziektebeelden hebben meer symptomen dan de amenorroe en de vertraagde puberteitsontwikkeling. Zo is er bij het syndroom van Kallmann tevens anosmie Tumoren kunnen zich daarnaast op allerlei manieren manifesteren. De belangrijkste tumor die verantwoordelijk is voor hypogonadotroop hypogonadisme is het craniofaryngioom, dat zich onder andere kan manifesteren in de vorm van visuele stoornissen en uitval van andere hypofysaire hormonen. 13 Hypergonadotroop hypogonadisme. Patiënt B had primaire amenorroe op basis van hypergonadotroop hypogonadisme. Zoals gezegd kon het, de meest voorkomende oorzaak van primair hypergonadotroop hypogonadisme, op grond van chromosoomanalyse uitgesloten worden. Vanwege de bereikte normale eindlengte was dit op voorhand al onwaarschijnlijk. Naast het syndroom van Turner moet er differentiaaldiagnostisch gedacht wortabel 2. Specifieke aandachtspunten bij de te verrichten anamnese bij vrouwen met primaire amenorroe, achterblijvende secundaire geslachtskenmerken en normale vrouwelijke genitalia externa specifieke aandachtspunten mogelijke onderliggende aandoening constitutioneel vertraagde puberteit familieanamnese geboortegewicht groeicurven hypogonadotroop hypogonadisme schoolprestaties depressie, gedragsveranderingen lengtegroei visus, hemianopsie polydipsie, polyurie stress excessieve training doelbewust te veel afvallen, anorexia nervosa reukvermogen familieanamnese algemene internistische anamnese galactorroe hypergonadotroop hypogonadisme neonatale anamnese: lymfoedeem recidiverende of chronische otitiden cardiale of renale problematiek in voorgeschiedenis neurologische ontwikkeling auto-immuunziekten radio- of chemotherapie in de voorgeschiedenis schoolprestaties familieanamnese ruimte-innemende afwijking, hydrocefalus ruimte-innemende afwijking, hydrocefalus klein: chronische ziekte; lang of normaal: geïsoleerde GnRH-deficiëntie ruimte-innemende afwijking (craniofaryngioom) diabetes insipidus bij craniofaryngioom syndroom van Kallmann syndroom van Kallmann: autosomaal recessief of dominant; geïsoleerde GnRH-deficiëntie: autosomaal recessief chronische ziekte prolactinoom, galactosemie auto-immuunoöforitis prematuur ovarieel falen bij status na radio- of chemotherapie galactosemie (langzame IQ-daling) galactosemie: autosomaal recessief GnRH = gonadotropine-releasing hormoon. Ned Tijdschr Geneeskd juli;150(26) 1435

4 primaire amenorroe met achterblijvende secundaire geslachtskenmerken en normale genitalia externa serumwaarden van FSH en LH bepalen verhoogd hypergonadotroop hypogonadisme verlaagd hypogonadotroop hypogonadisme karyotypering verrichten prolactinewaarde bepalen 46XX geen 46XX verhoogd normaal röntgenfoto van sella maken en MRI van hypofyse en hypothalamus maken röntgenfoto van sella maken en MRI van hypofyse en hypothalamus maken prematuur ovarieel falen XX-gonadale dysgenesie gebrek aan of disfunctie van FSH- of LH-receptor galactosemie anderszins prematuur ovarieel falen 45XO of mosaïcisme 46XY androgeenongevoeligheidssyndroom XY-gonadale dysgenesie positief hypofyseprolactinoom negatief mogelijk occult hypofyseprolactinoom afwijkend intracraniële tumor of hydrocefalus niet afwijkend mogelijk toch constitutioneel vertraagde puberteit syndroom van Kallmann geïsoleerde GnRH-deficiëntie FSH- of LH-β-gendefect panhypopituïtarisme iatrogeen GnRH-test uitvoeren stijging van FSH, LH toch constitutioneel vertraagde puberteit figuur 2. Stroomdiagram voor de diagnostiek bij jonge vrouwen met primaire amenorroe, achterblijvende secundaire geslachtskenmerken en normale vrouwelijke genitalia externa. FSH = follikelstimulerend hormoon; LH = luteïniserend hormoon; GnRH = gonadotropine-releasing hormoon Ned Tijdschr Geneeskd juli;150(26)

5 den aan andere oorzaken van ovarieel disfunctioneren (zie tabel 1). 1 Bij vrouwen met een 46XX-karyotype, bij wie ook wel gesproken kan worden van prematuur ovarieel falen, kan er in de meeste gevallen geen specifieke identificeer bare aandoening gevonden worden Massin et al. beschreven recent dat er bij deze vrouwen in 50% van de gevallen echografisch een ovarium aantoonbaar was. Wanneer er door middel van laparoscopie ovariumweefsel voor histologisch onderzoek werd verkregen, bleek echter dat bij 70% geen folliculaire structuur herkenbaar was (zogenaamde streak ovaries ). 15 Deze slechte voorspelbaarheid van echografisch onderzoek werd al eerder beschreven. Er is geen strikte diagnostische of therapeutische indicatie voor laparoscopie, mede omdat de kans op maligne ontaarding in het kader van een laaggradig mozaïcisme met aanwezigheid van Y-chromosomaal materiaal als uiterst laag kan worden ingeschat Retrospectief hadden de echoscopie en de MRI van het abdomen, alsmede de laparoscopie, bij onze patiënte dus geen diagnostische waarde. Diagnostiek. Met een goede anamnese, een nauwkeurig lichamelijk onderzoek en een gestructureerd aanvullend onderzoek is het goed mogelijk om tot een diagnose te komen (tabel 2). Bij primaire amenorroe met afwezigheid van de secundaire geslachtskenmerken, waarbij er wel normale vrouwelijke genitalia externa zijn, is het stroomdiagram in figuur 2 betreffende het te verrichten aanvullend onderzoek goed te gebruiken. Door het bepalen van de basale waarde van het FSH en het LH in het bloed kan men direct het onderscheid maken tussen enerzijds constitutioneel late rijping of hypogonadotroop hypogonadisme en anderzijds hypergonadotroop hypogonadisme. Elke categorie heeft vervolgens een eigen, duidelijke differentiaaldiagnose met daaraan gerelateerd aanvullend onderzoek. Zoals eerder genoemd is er bij hypogonadotroop hypogonadisme een probleem op hypothalaam of hypofysair niveau. Het onderscheid met constitutioneel late rijpheid kan moeilijk te maken zijn. Een GnRH-test is het eerstaangewezen onderzoek voor de differentiatie. Mogelijk kan met een GnRH-agonist-test het onderscheid beter gemaakt worden. 19 Een belangrijke volgende stap is het uitsluiten van een prolactinoom, alsmede het bepalen van eventuele additionele uitval van de hypofysaire functie; bij een prolactinoom wordt de GnRH-secretie van de hypothalamus onderdrukt door de verhoogde prolactinewaarde. Tevens dient beeldvorming plaats te vinden om een (ruimte-innemende) afwijking of een hydrocefalus aan te tonen dan wel uit te sluiten. In geval van hypergonadotroop hypogonadisme ligt het probleem op ovariumniveau. Aan de aandoening kan een anatomisch of functioneel probleem van de ovaria ten grondslag liggen. Karyotypering moet worden verricht. Zo kunnen aanwijzingen gevonden worden voor het syndroom van Turner, het androgeenongevoeligheidssyndroom of voor prematuur ovarieel falen. Hoewel er in theorie verschillende oorzaken voor laatstgenoemd probleem mogelijk zijn, blijkt in de praktijk dat in de meeste gevallen de oorzaak onbekend blijft. Dames en Heren, er is een uitgebreide differentiaaldiagnose bij jonge vrouwen met primaire amenorroe, achterblijvende secundaire geslachtskenmerken en normale vrouwelijke genitalia externa. Door middel van een gerichte anamnese met daarna een bepaling van de serumwaarden van FSH en LH kan men beter differentiëren tussen constitutioneel vertraagde puberteit, hypogonadotroop hypogonadisme en hypergonadotroop hypogonadisme. Vervolgens dient gestructureerd onderzoek plaats te vinden om de differentiaaldiagnose van deze afzonderlijke categorieën uit te werken en zo tot een diagnose te komen. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 16 maart 2006 Literatuur 1 Huffman JW. Delayed female sexual maturation. How to approach differential diagnosis. Postgrad Med. 1985;78:239-42, , Reiter EO, Lee PA. Delayed puberty. Adolesc Med. 2002;13: Mul D, Fredriks AM, Buuren S van, Oostdijk W, Verloove-Vanhorick SP, Wit JM. Pubertal development in the Netherlands Pediatr Res. 2001;50: Albanese A, Stanhope R. Investigation of delayed puberty. Clin Endocrinol (Oxf ). 1995;43: Galle PC, McRae MA. Amenorrhea and chronic anovulation. Finding and addressing the underlying cause. Postgrad Med. 1992;92: Traggiai C, Stanhope R. Delayed puberty. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2002;16: Blondell RD, Foster MB, Dave KC. Disorders of puberty. Am Fam Physician. 1999;60:209-18, Ducharme JR, Collu R. Pubertal development: normal, precocious and delayed. Clin Endocrinol Metab. 1982;11: Wennink JMB, Delemarre-van de Waal HA, Schoemaker R, Schoemaker H, Schoemaker J. Luteinizing hormone and follicle stimulating hormone secretion patterns in girls throughout puberty measured using highly sensitive immunoradiometric assays. Clin Endocrinol (Oxf ). 1990;33: Treffers PE, Heintz APM, Keirse MJNC, Rolland R. Fysiologie van de voortplanting. In: Treffers PE, Heintz APM, Keirse MJNC, Rolland R, redacteuren. Obstetrie en gynaecologie. De voortplanting van de mens. 2e dr. Utrecht: Bunge; p Argente J. Diagnosis of late puberty. Horm Res. 1999;51(Suppl 3): Ned Tijdschr Geneeskd juli;150(26) 1437

6 12 Lee J, Kim JH, Kim JS, Kim TS, Jung S, Kim SH, et al. Secondary amenorrhea caused by hydrocephalus due to aqueductal stenosis: report of two cases. J Korean Med Sci. 2001;16: Hoffman B, Bradshaw KD. Delayed puberty and amenorrhea. Semin Reprod Med. 2003;21: Iovane A, Aumas C, de Roux N. New insights in the genetics of isolated hypogonadotropic hypogonadism. Eur J Endocrinol. 2004;151 (Suppl 3):U Massin N, Czernichow C, Thibaud E, Kuttenn F, Polak M, Touraine P. Idiopathic premature ovarian failure in 63 young women. Horm Res. 2006;65: Anasti JN. Premature ovarian failure: an update. Fertil Steril. 1998;70: Massin N, Gougeon A, Meduri G, Thibaud E, Laborde K, Matuchansky C, et al. Significance of ovarian histology in the management of patients presenting a premature ovarian failure. Hum Reprod. 2004; 19: Queipo G, Zenteno JC, Pena R, Nieto K, Radillo A, Dorantes LM, et al. Molecular analysis in true hermaphroditism: demonstration of lowlevel hidden mosaicism for Y-derived sequences in 46,XX cases. Hum Genet. 2002;111: Kauschansky A, Dickerman Z, Phillip M, Weintrob N, Strich D. Use of GnRH agonist and human chorionic gonadotrophin tests for differentiating constitutional delayed puberty from gonadotrophin deficiency in boys. Clin Endocrinol (Oxf ). 2002;56: Abstract Primary amenorrhea: constitutional delayed puberty or hormonal disturbance. Investigations were carried out in 2 women of 17 and 18 years with primary amenorrhea, normal external female genitalia and delayed secondary sexual characteristics, for the reasons for delayed puberty. The 17-year-old patient had reduced values of FSH, LH and oestradiol. This disturbance in the hypothalamo-hypophysary axis was caused by hydrocephalus. Menarche occurred following drainage of the fluid. The 18-year-old patient had raised values of FSH and LH and a lowered oestradiol value. There was therefore a disfunction existing at ovarian level, which appeared to be caused by an XX-gonadal dysgenesis. The patient was treated with hormones which led to breast development and menarche taking place. The cause of primary amenorrhea can mainly be divided into three categories: constitutional delayed puberty, delayed puberty due to hypogonadotropic hypogonadism, or delayed puberty due to hypergonadotropic hypogonadism. A carefully taken medical history, together with determination of the serum levels of FSH and LH, is helpful in differentiating between these categories. Subsequently, structured clinical management must be performed in order to approach the differential diagnosis of each of these categories, which will then be followed by the final diagnosis. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: correctie Diagnostiek en behandeling van hiv-gerelateerde kaposisarcomen In het artikel met de bovenstaande titel van de hand van A.K.L.Reyners, H.G.Sprenger, A.J.H.Suurmeijer en W.T.A. van der Graaf, verschenen in nummer 11 van de huidige jaargang (2006;150:589-93), is ten onrechte dr.p.c.van Voorst Vader, dermatoloog, afd. Dermatologie, Universitair Medisch Centrum Groningen, niet als auteur vermeld, ondanks een substantiële bijdrage aan de verslaglegging. De juiste auteurslijst is: A.K.L.Reyners, H.G.Sprenger, P.C.van Voorst Vader, A.J.H.Suurmeijer en W.T.A.van der Graaf. Diagnosis and treatment of HIV-related Kaposi s sarcoma. Dr.P.C.van Voorst Vader, dermatologist, department of Dermatology, University Medical Centre Groningen, the Netherlands, was erroneously not mentioned as co-author of the article with the title stated above, published in issue 11 of this year s journal (2006;150:589-93), despite his considerable contribution to the reporting. The correct sequence of the authors is: A.K.L.Reyners, H.G.Sprenger, P.C.van Voorst Vader, A.J.H.Suurmeijer and W.T.A.van der Graaf. Redactie A.K.L.Reyners H.G.Sprenger A.J.H.Suurmeijer W.T.A.van der Graaf P.C.van Voorst Vader Amsterdam, juni Ned Tijdschr Geneeskd juli;150(26)