Farmacotherapie: ongelijke behandeling van mannen en vrouwen is soms nodig

Transcriptie

1 M/V Symposium 13 april 2016 Farmacotherapie: ongelijke behandeling van mannen en vrouwen is soms nodig Dr. L.E. Visser, Ziekenhuisapotheker / Klinisch-epidemioloog

2 2

3 Inhoud Vrouwen in klinische trials Man-vrouw verschillen in gebruik Man-vrouw verschillen in bijwerkingen Man-vrouw verschillen in effectiviteit Oorzaken van verschillen in respons Wat doen we met die kennis? 3

4 Stelling 1 Medicijnen worden voornamelijk getest op mannelijke proefpersonen 4

5 Stelling 2 Vrouwen slikken meer geneesmiddelen dan mannen 5

6 Stelling 3 Vrouwen belanden vaker dan mannen in het ziekenhuis vanwege een bijwerking 6 Hal lo dat is leu k hie r va nd aa g

7 Stelling 4 De respons op geneesmiddelen is over het algemeen heel anders tussen mannen en vrouwen 7

8 Stelling 5 Klinisch relevante M/Vverschillen in respons worden nooit veroorzaakt door verschillen in farmacokinetiek 8

9 Kennis over sekseverschillen in respons is inmiddels grotendeels geïmplementeerd in de diverse behandelrichtlijnen STELLING 6 9

10 Inhoud Vrouwen in klinische trials Man-vrouw verschillen in gebruik Man-vrouw verschillen in bijwerkingen Man-vrouw verschillen in effectiviteit Oorzaken van verschillen in respons Wat doen we met die kennis? 10

11 Historie Tot de jaren 90: klinisch onderzoek voornamelijk met mannen. Begin jaren 90: ICH-richtlijnen: Trialpopulatie (fase III) moet afspiegeling zijn van gebruikerspopulatie PK moet apart beschreven worden voor en Kritische beschouwing over geslacht als modificerende factor FDA: ICH-richtlijnen in wetgeving omgezet. Verbod in fase 1 en 2 opgeheven. EM(E)A: is van mening dat geen aparte wetgeving nodig is.

12 Resultaten FDA in de tijd Bron: US Food and Drug Administration

13 Resultaten FDA per indicatie Ratio= % V trialpopulatie / % V gebruikerspopulatie < 50%: cardiovasculair, oncologie, antivirale gnm, beeldvorming Bron: US Food and Drug Administration 13

14 Sekse-specifieke analyses FDA Bron: US Food and Drug Administration 14

15 Cardiovasculaire trials CHF: heart failure CAD: coronay artery disease EPS: rhythm disorders 27%!! HTN: hypertension * sekse-specifieke analyse Kim ES et al. J Am Coll Cardiol 2008;52:

16 Resultaten EU Review 250 pivotal trials tussen Vergelijking % V in trialpopulatie met % V in gebruikerspopulatie Random sample: behandeleffect apart beschreven voor M en V? Ondervertegenwoordiging V bij hypertensie, diabetes en hepatitis 40% van de studies beschrijft behandeleffect seksespecifiek Conclusie auteurs: gender bias is geen serieus probleem Int J Clin Pharmacol Ther 2007;45:

17 Productinformatie nieuwe gnm EMA 2013 Stofnaam Merknaam Indicatie % vrouwen? PK per geslacht? Behandeleffect (PD) per geslacht? enzalutamide Xtandi Prostate cancer X X X atosiban Tractocile Preterm birth X X X pertuzumab Perjeta Breast cancer No Yes No lomitapide Lojuxta Hypercholesterolemia 45% Yes No ocriplasmine Jetrea aging eyes No No No bosutinib Bosulif Chronic myeloid leukemia (CML) No Yes No ponatinib Iclusig CML / ALL 47% / 57% Yes No vismodegib Erivedge Basal cell carcinoma 39% Yes No axitinib Inlyta Renal cell carcinoma No Yes No regorafenib Stivarga Colorectal ca / GIST 39% / 36% Yes Yes nalmefeen Selincro Alcohol dependence No Yes No PK: pharmacokinetics SPC: Summary of Product Characteristics

18 Stelling 1 Medicijnen worden voornamelijk getest op mannelijke proefpersonen 18

19 Inhoud Vrouwen in klinische trials Man-vrouw verschillen in gebruik Man-vrouw verschillen in bijwerkingen Man-vrouw verschillen in effectiviteit Oorzaken van verschillen in respons Wat doen we met die kennis? 19

20 Aantal receptgeneesmiddelen per jaar Bron: Stichting Farmaceutische Kengetallen 20

21 Top 5 vrouwen (ex anticonceptiva) n voorschriften vrouw n voorschriften man Verhouding vrouw - man 1. Benzo s ,15 2. NSAIDs ,59 3. Antidepressiva ,08 4. Bètablokkers ,32 5. Ulcus middelen ,41 Bron: Stichting Farmaceutische Kengetallen 21

22 Relevanter: gebruik per indicatie Studie in ca. 100 NL huisartsenpraktijken in naar prevalentie van gebruik bij hypertensie: % diuretica % betablokkers % CCB % ACE % ARB Vrouwen 46,7 41,4 18,0 27,8 7,1 Mannen 31,7 41,0 24,3 36,7 8,2 Greving JP et al. J Hypertension 2004;22:

23 Stelling 2 Vrouwen slikken meer geneesmiddelen dan mannen 23

24 Inhoud Vrouwen in klinische trials Man-vrouw verschillen in gebruik Man-vrouw verschillen in bijwerkingen Man-vrouw verschillen in effectiviteit Oorzaken van verschillen in respons Wat doen we met die kennis? 24

25 Sekseverschillen in bijwerkingen Zopf Y et al. Eur J Clin Pharmacol 2008;64: RR bijwerking V : M = 1,60 (95%CI 1,31-1,94)* - Bijwerkingen V met name CV geneesmiddelen en dosis-gerelateerd Heinrich J et al vd 10 geneesmiddelen die in USA van de markt zijn gehaald tussen lieten grotere risico s bij vrouwen zien (TdP, leverfalen) * Correctie voor verschil in leeftijd, BMI en aantal geneesmiddelen

26 Hospital admission due to ADRs Ecological study Rate Ratio women : men 1 adjusted for differences in number of women and men in NL 2 adjusted for differences in total number of hospital admissions and age between women and men in NL 3 adjusted for differences in drug use between women and men in NL 26

27 Andere voorbeelden Aarnoudse AJ et al. Drug Safety 2007;30: NL studie ziekenhuisopnames met digoxine intoxicatie RR digoxine intoxicatie V : M = 1,4 (95%CI: 1,3-1,6) Visser LE et al. J Clin Epidemiol 1995;48: NL studie pat naar prikkelhoest door ACE-remmers - Alleen significant verhoogd risico voor vrouwen 27

28 Bekendste voorbeeld: Torsade de Pointes Coker SJ. Pharmacology & Therapeutics 2008;119:

29 Andere neveneffecten Bij gebruik van SSRIs neemt het lichaamsgewicht van vrouwen toe. Dit effect wordt niet gezien bij mannen. Sex-Specific Association Between Antidepressant Use and Body Weight in a Population-Based Study in Older Adults Raymond Noordam, MSc; Nikkie Aarts, MSc; Henning Tiemeier, MD, PhD; Albert Hofman, MD, PhD; Bruno H. Stricker, Mmed, PhD; and Loes E. Visser, PharmD, PhD 29

30 Stelling 3 Vrouwen belanden vaker dan mannen in het ziekenhuis vanwege een bijwerking 30 Hal lo dat is leu k hie r va nd aa g

31 Inhoud Vrouwen in klinische trials Man-vrouw verschillen in gebruik Man-vrouw verschillen in bijwerkingen Man-vrouw verschillen in effectiviteit Oorzaken van verschillen in respons Wat doen we met die kennis? 31

32 Effectiviteit antihypertensiva Meta-analyse: geen sekseverschillen in BD-daling en major cv events Turnbull F et al. Eur Heart J 2008;29:

33 Effectiviteit statines Statines zowel bij mannen als vrouwen effectief als secundaire preventie, echter twijfel over primaire preventie: Meta-analyse 8 RCTs, primaire preventie, , , follow-up 3,9 jr Vrouwen: RR 0,89 (95%CI: 0,79-1,00), Mannen: RR 0,59 (0,48 0,74) Meta-analyse 10 RCTs, primaire preventie, pat, follow-up 4,1 jr RR CHD 0,70 (0,61-0,81), RR totale mortaliteit 0,88 (0,81-0,96) Geen significant verschil in respons tussen mannen en vrouwen Petretta M et al. Int J Cardiol 2010;138:25-31 Brugts JJ et al. BMJ 2009;338:b2376

34 Na 25 jaar twijfel over effectiviteit 34

35 Effectiviteit aspirine Meta-analyse van 6 RCTs, primaire preventie CVD, vrouwen, mannen - Vrouwen: RR stroke 0,83 (0,70-0,97), cv mortaliteit en MI N.S. - Mannen: RR MI 0,68 (0,54-0,86), cv mortaliteit en stroke N.S. Meta-analyse van 6 RCTs primaire preventie - Vrouwen: RR stroke 0,77 (0,59-0,99), MI 0,95 (0,77-1,17) - Mannen: RR stroke 1,01 (0,74-1,39), MI 0,77 (0,67-0,89) Secundaire preventie: geen grote sekse-verschillen, aspirine beschermend bij mannen en vrouwen. Berger JS et al. JAMA 2006;295: ATT Collaboration. Lancet 2009;373:

36 Stelling 4 De respons op geneesmiddelen is over het algemeen heel anders tussen mannen en vrouwen 36

37 Inhoud Vrouwen in klinische trials Man-vrouw verschillen in gebruik Man-vrouw verschillen in bijwerkingen Man-vrouw verschillen in effectiviteit Oorzaken van verschillen in respons Wat doen we met die kennis? 37

38 Oorzaken verschil in respons Vrouwen worden overgedoseerd (verschil in PK) Sekseverschillen maaglediging, BMI, Vd, CLr, Vrouwen reageren sterker (verschil in PD) Sekseverschillen in n receptoren, receptorbinding,.. Vrouwen gebruiken meer gnm (interacties) Vrouwen vertonen ander gedrag rapporteren vaker, betere therapietrouw 38

39 Vrouwen letten op andere details 39

40 Gnm met verschil in respons: oorzaak? Gnm Effect Oorzaak PK / PD Aspirine -blokkers Digoxine SSRIs Lage dosis beschermt tegen eerste MI, tegen eerste CVA Grotere daling BD en hartslag bij Meer toxiciteit, hogere mortaliteit Effectiever / meer bijwerkingen bij? Sterkere aggregatieremming bij Presyst metabolisme e/o drug transporters Minder PGP, lagere renale klaring Grotere absorptie / meer bindingsplaatsen Antipsychotica Effectiever bij Oestrogenen versterken effect Opiaten Effectiever bij Versterking door oestrogenen Macrolide-ab (Claritrom.) Hogere cardiovasculaire mortaliteit bij Remming I Kr, QT verlenging PD PK PK PK / PD PD PD PD

41 Stelling 5 Klinisch relevante man-vrouw verschillen in respons worden nooit veroorzaakt door verschillen in farmacokinetiek 41

42 Inhoud Vrouwen in klinische trials Man-vrouw verschillen in gebruik Man-vrouw verschillen in bijwerkingen Man-vrouw verschillen in effectiviteit Oorzaken van verschillen in respons Wat doen we met die kennis? 42

43 Wat doen we met die kennis? Anderson et al. J Women s Health 2005;14:19-29 SPCs (USA): zelfs bij geneesmiddelen met >40% verschil in PK worden geen aparte doseeradviezen gegeven voor mannen en vrouwen Vb dabigatran Multidisciplinaire behandelrichtlijn depressie: De Richtlijnwerkgroep kan vooralsnog geen aanbeveling formuleren om vrouwen en mannen op verschillende wijze farmacotherapeutisch te behandelen Vb effectiviteit SSRIs V > M NHG-richtlijn CVRM Geen onderscheid tussen mannen en vrouwen tav de farmacotherapie 43

44 Kennis over sekseverschillen in respons is inmiddels grotendeels geimplementeerd in de diverse behandelrichtlijnen STELLING 6 44

45 Take home messages Nieuwe gnm worden niet uitsluitend getest op mannen Sekse-specifieke analyses naar effectiviteit en bijwerkingen door farmaceutische industrie nog steeds beperkt Bij bestaande gnm aantal voorbeelden bekend van seksespecifieke verschillen in effectiviteit, maar mn bijwerkingen Diverse factoren dragen hier mogelijk aan bij Kennis heeft zich niet vertaald in dosisaanpassingen of aanpassing behandelrichtlijnen. 45

46 Vragen? Contactgegevens Loes Visser: AHZ / Haga l.e.visser@hagaziekenhuis.nl Erasmus MC l.e.visser@erasmusmc.nl 46