Gender en Geneesmiddelen. Jannet Vaessen, WomenINC Loes Visser, Erasmus MC Rotterdam Peter Mol, CBG-MEB

Transcriptie

1 Gender en Geneesmiddelen Jannet Vaessen, WomenINC Loes Visser, Erasmus MC Rotterdam Peter Mol, CBG-MEB 1

2 Programma Jannet Vaessen introductie Peter Mol CBG Genderagenda Loes Visser Bevindingen uit de Praktijk U Discussie / vragen Login op Socrative (student) Room: PETERGM

3 De aanleiding Vrouwen Mannen WomenINC ZonMW Kennisagenda Gender en Gezondheid Verschillen in: Geneesmiddelonderzoek Dierproeven Fase I en II, PK Fase III Geneesmiddeltoezicht FDA vs EMA Beoordeling Communicatie

4 Kennisagenda Gender en Gezondheid Geneesmiddelen Meer mannelijke dan vrouwelijke proefdieren & -personen Hormonen & anticonceptie Zwangeren Wel beter dan vorige eeuw Farmacokinetiek apart beschreven Behandeleffect niet apart beschreven Bijsluiters geen onderscheid vrouw vs man ICH gender considerations (2005) verschillend geïnterpreteerd in EU en VS Tijd voor een internationaal congres? Regulatory review: sekse specifieke analyses in EU vs VS Doseringsaanpassing -> bijsluiter & SPC Verschillend gebruik, bijwerkingen: vrouwen > mannen

5 Recente beoordelingen: PK V/M PK verschillen door verschil in lichaamsgrootte, metabolisme en lichaamsvet Interne review PK* (geneesmiddelen beginnend met A ) 36 geneesmiddelen 6 individuele dosis titratie 21 doseeraanpassingen in subgroepen 0 sexe 7 nierfunctie 9 leverfunctie 2 gewicht 1 leeftijd 2 geneesmiddelinteracties Sexe verschillen in PK 1 ja 26 niet klinisch relevant 6 geen info *C Versantvoort

6 Recente beoordelingen: Klinisch ziekte product Populatie % Vrouw Studie % vrouw Effect-size HR (95%CI) CV Ambrisentan (PAH) Entresto* (CHF) Apixaban (AF) 80% 78% (AMBITION) 30% 21,9% (PARADIGM) M>V V>Thromb otic risk Diabetes empagliflozin M = V 28,5% (EMPA-REG) Reuma (naïve pt) lixisenatide 31% (ELIXA) alogliptin 32% El-Gazayerly, Carrière en (EXAMINE) Rook Certolizumab pegol (CZP) V:M = 2:1 ratio (>60 jaar) V: 0,47 (0,31; 0,73) TTCW M: 0,58 (0,28; 1,20) V: 0,76 (0,62; 0,94) CV D/HHF Allen: 0,80 (0,73; 0,97) Conclusie: Vrouwen (vrijwel) evenredig 36,5% vertegenwoordigd (ARISTOTLE) Geen (relevante) effect modificatie Tocilizumab (TCZ) V: 0,74 (0,56; 1,00) S/SSE M: 0,82 (0,65; 1,04) V: 0,83 (0,62; 1,11) MACE M: 0.87 (0.73; 1.02) Bron: European Public Assessment Reports ( V: 0,92 (0,72; 1,19) MACE+ M: 1,06 (0,90; 1,25) V: 0,86 (0,67; 1,13) MACE M: 1,02 (0,84; 1,24) 76,7% V: 26% (CZP) vs. 24% (PB) Allen: 29% (CZP) vs. 15% (PB) remissie 78% 45% (TCZ) vs. 15% (PB) V: OR 4.0 (2,6; 6,3) M: OR 7,8 (3,1; 19.8) remissie

7 Bijwerkingen in klinische studies (%) * * * * p<0,05 Hep C (Rx=2; n=5 trials); HIV (Rx=4; n=9); Depressie (Rx=1; n=11); Diabetes (Rx=5; n=40); Psychose (Rx=1; n=2); Cardiovasculair (Rx=2; n=6) Ngozi Aguwamba 2016

8 Beoordeling M/V verschillen PK - M/V effect (vrijwel altijd) beoordeeld Fase 2 minder vrouwen dan mannen? Fase 3 vrouwen evenredig vertegenwoordigd, Effectiviteit: (meestal) subgroep analyses Bijwerkingen: subgroep analyses indien aanwijzingen (+/-) Soms meer bij vrouwen, maar ook in controlegroep SPC & bijsluiter PK sexe-impact (meestal) benoemd, maar niet klinisch relevant? Weinig info over effectiviteit / bijwerkingen, maar bv. Tocilizumab - geen effect modificatie door geslacht Empagliflozin vaginale /blaas infecties Post registratie: RMP, bij onzekerheden, zwangerschapsregisters

9 Wat kan het CBG doen? Meer expliciet sexe verschillen beoordelen EN benoemen: Systematisch aandacht voor sexe in PK, effecten en bijwerkingen, => EPAR => aanpassen nationale template SPC: altijd benoemen sexe in PK sectie 5.2, waar nodig in doseersectie (4.2) PIL: relevante M/V verschillen expliciet benoemen CBG-website: Webpagina( s) met beoordelingsaanpak Speciale aandacht voor vrouwen en beoordeling

10 Relevante onderzoeksvragen voor CBG CBG-geïnitieerd Wat zijn de verschillen tussen FDA en EU review van geneesmiddelen? In subgroepanalyses uitgevoerd; effect modificatie gezien? Doseeradviezen Geslachtsspecifieke contra-indicaties & waarschuwingen Worden (meer) bijwerkingen verklaard door geneesmiddel*vrouw interactie, of zijn de verschillen ook in de placebo groep te zien? Geven dierproeven & fase 2 onderzoek inzicht in gevonden geslachtsverschillen? Sexe verschillen in EMA richtlijnen, Wetenschappelijke Adviezen, RMP

11 Relevante onderzoeksvragen voor CBG CBG als partner Is relevantie voor oude middelen voldoende bekend? bv. aspirine, digoxine, SSRIs antipsychotica, macrolides [QT]? STIP project: geneesmiddelen en levercirrhose (Borgsteede)

12 CBG Genderagenda Beoordeling Structurele aandacht voor vrouw/man* verschillen tijdens het beoordelen In Europa hiervoor aandacht vragen (templates) Communicatie Kennis beter ontsluiten via bijsluiter, SmPC, website Onderzoek Intern: verschil FDA EMA; recente dossiers (klinisch, PK, PD, preklinisch) Met extern; specifieke lacunes & problemen

13 DANK VOOR UW AANDACHT -> HET IS NU AAN U

14 Waar moet de informatie (over vrouwen) terecht komen (voor zorgverleners en patiënten)? Moet dat altijd in de bijsluiter of zijn er betere oplossingen (websites, fora, point-ofcare) denkbaar?

15 Is de farmaceutische industrie als eerste aan zet? Of, is dit meer een rol van de wetenschap of de registratieautoriteiten?

16 In Fase 3 onderzoeken nemen vrouwen volwaardig deel. Zijn er meer vrouwen nodig in fase 2 onderzoek (exploratieve studies)? Waar moeten we dan rekening mee houden?

17 Bij welke middelen / indicatiegebieden is er extra aandacht nodig over bijvoorbeeld doseeradvies of waar zijn extra studies nodig? Maar, moet je dan ook niet meer aandacht aan andere groepen (leeftijd, etniciteit, sociaal economische positie) besteden?

18 Elk nieuw geneesmiddel met een aanzienlijk M-V verschil in PK zou onderworpen moeten worden aan het LAREB Intensive Monitoring systeem