DATUM AANPASSING VERSIE

Transcriptie

1 Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 711 e vergadering van het 1 juli 2010 College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, donderdag 12 mei 2010 te Den Haag DATUM AANPASSING VERSIE augustus 2010 Eerste versie openbaar verslag 1 22 november 2012 Helemaal aangepast, behalve agendapunt 3.2.b 2 2 januari 2014 Definitieve versie openbaar verslag definitief 1.1 Opening 1.1.a Conflicts of interest 1.2 Vaststellen agenda 1.3 Collegeverslagen en actiepunten 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten 2 Bezwaarschriftencommissie 3 Producten 3.1 Producten Europees (NL=(co)rapp of NL=RMS) 3.1.a Mabthera rituximab To extend the indication from maintenance therapy for the treatment of patients with relapsed/refractory follicular lymphoma to maintenance therapy for the treatment of follicular lymphoma patients responding to induction therapy. 3.2 Producten Europees (overigen) 3.2.a Rotarix humaan rotavirus RIX4414 stam (levend, verzwakt) Rotarix is geïndiceerd voor actieve immunisatie, bij zuigelingen vanaf 6 weken, ter voorkoming van gastro-enteritis veroorzaakt door een rotavirusinfectie (zie rubriek 4.2). In klinische studies is de werkzaamheid aangetoond tegen gastro-enteritis, veroorzaakt door rotavirus types G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8] en G9P[8] (zie rubrieken 4.4 en 5.1). De toepassing van Rotarix moet in overeenstemming zijn met officiële richtlijnen. 3.2.b Triesence 40 mg/ml, suspensie voor injectie Triamcinolon acetonide TRIESENCE 40 mg/ml, suspension for injection is indicated for visualization during vitrectomy. 3.2.c Twynsta telmisartan/amlodipine besilaat Treatment of essential hypertension in adults. - Replacement therapy: Patients receiving telmisartan and amlodipine from separate tablets can instead receive tablets of TWYNSTA containing the same component doses. - Add on therapy: TWYNSTA is indicated in patients whose blood pressure is not adequately controlled on amlodipine. - Initial therapy: TWYNSTA may also be used as initial therapy in patients who are likely to need multiple drugs to achieve their blood pressure goals. The choice of TWYNSTA as initial therapy for hypertension should be based on an assessment of potential benefits and risks. 3.2.d Clopidogrel Teva clopidogrel (als hydrobromide) Clopidogrel is indicated in adults for the prevention of atherothrombotic events in patients suffering from myocardial infarction (from a few days until less than 35 days), ischaemic stroke 711 e Collegevergadering 12 mei pagina 1

2 3.2.e 3.2.f 3.2.g 3.2.h 3.2.i 3.2.j 3.2.k (from 7 days until less than 6 months) or established peripheral arterial disease. Clopidogrel Vale clopidogrel hydrobromide Clopidogrel is indicated in adults for the prevention of atherothrombotic events in patients suffering from myocardial infarction (from a few days until less than 35 days), ischaemic stroke (from 7 days until less than 6 months) or established peripheral arterial disease Agendapunt vervallen Sutent sunitinibmaleaat Gastrointestinal stromal tumour (GIST): SUTENT is indicated for the treatment of unresectable and/or metastatic malignant gastrointestinal stromal tumour (GIST) after failure of imatinib mesilate treatment due to resistance or intolerance. Metastatic renal cell carcinoma (MRCC): SUTENT is indicated for the treatment of advanced/metastatic renal cell carcinoma (MRCC). Cladribine Serono Europe 10 mg tablets cladribine Indicated as disease-modifying therapy in active relapsing-remitting multiple sclerosis (MS) for the following patients: Patients with active disease and/or risk of disease progression defined as those who have had at least 2 relapses in the previous year, or one relapse in the previous year plus at least one of the following: a MRI activity (at least one T1 gadolinium-enhancing lesion), or a significant disease burden on brain MRI (T2 lesion volume > 5 cm3), or the presence of neurological disability defined as Expanded Disability Status Scale (EDSS) 2.0. or Patients who have failed treatment with beta-interferon or glatiramer acetate defined as having had at least one relapse in the previous year while on treatment with any of these agents for at least 6 months or unable to tolerate these injectable treatments : De productnaam is tussentijds gewijzigd in Movectro. Viread tenofovir Treatment of HIV-infected adults over 18 years of age in combination with other antiretroviral medicinal products. Treatment of chronic hepatitis B in adults with compensated liver disease Tazocin (and associated names) piperacillin-tazobactam Tazocin and associated names (see Annex I) is indicated for the treatment of the following infections in adults and children over 2 years of age (see sections 4.2 and 5.1): Adults and adolescents - Hospital acquired and ventilator associated pneumonia - Community-acquired pneumonia requiring hospitalisation - complicated Urinary tract infections (including pyelopolynephritis) - complicated Intra abdominal infections - complicated Skin and soft tissue infections (including diabetic foot infections) - Bacterial infections in neutropenic adults neutropenic patients with fever suspected to be due to a bacterial infection. - Patients with primary bacterial septicaemia or septic shock demonstrated or suspected to be due to susceptible bacteria - Gynaecological infections, including postpartum endometritis and pelvic inflammatory disease (PID) - Osteomyelitis and septic arthritis Children 2 to 12 years of age - Neutropenic children with fever suspected to be due to bacterial infections, in combination with an aminoglycoside - Children with complicated intra-abdominal infections Orencia abatacept Orencia in combination with methotrexate is indicated for the treatment of moderate to severe active rheumatoid arthritis in adult patients who have had an insufficient response or intolerance to other disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) including at least one tumour necrosis factor (TNF) inhibitor. A reduction in the progression of joint damage and improvement of physical function have been demonstrated during combination treatment with abatacept and methotrexate. 711 e Collegevergadering 12 mei pagina 2

3 3.2.l Taxotere docetaxel 3-water Breast cancer TAXOTERE in combination with doxorubicin and cyclophosphamide is indicated for the adjuvant treatment of patients with: operable node-positive breast cancer operable node-negative breast cancer (with one or more high risk factors [see section 5.1]). TAXOTERE in combination with doxorubicin is indicated for the treatment of patients with locally advanced or metastatic breast cancer who have not previously received cytotoxic therapy for this condition. TAXOTERE monotherapy is indicated for the treatment of patients with locally advanced or metastatic breast cancer after failure of cytotoxic therapy. Previous chemotherapy should have included an anthracycline or an alkylating agent. (...) 3.3 Producten Nationaal 4 Geneesmiddelenbewaking 4.1 Producten in kader geneesmiddelenbewaking 4.1.a PhVWP-agenda mei Overige zaken in kader geneesmiddelenbewaking 5 Agenda's 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken 6.1 BWA s 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) 6.4.a Notitie Niet Humane Primaten bij Biosimilars 7 Verslagen 8 Rondvraag 9 Sluiting 10 Ter kennisneming 711 e Collegevergadering 12 mei pagina 3

4 Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 711 e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom. Agendapunt 1.1.a Conflicts of Interest Er zijn geen meldingen van Conflicts of Interest Agendapunt 1.2 Vaststelling Agenda De agenda wordt ongewijzigd vastgesteld. Agendapunt 1.3 Collegeverslagen en actiepunten Er zijn geen Collegeverslagen en/of actiepunten geagendeerd. Agendapunt 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten Er zijn geen mededelingen gedaan en/of er hebben zich geen actuele zaken aangediend. Agendapunt 2 Bezwaarschriftencommissie Er zijn geen bezwaarschriften geagendeerd. 711 e Collegevergadering 12 mei pagina 4

5 Agendapunt 3.1 Producten Europees (NL=(co)rapp of NL=RMS) Agendapunt 3.1.a Mabthera (rituximab) Concentrate for solution for infusion To extend the indication from maintenance therapy for the treatment of patients with relapsed/refractory follicular lymphoma to maintenance therapy for the treatment of follicular lymphoma patients responding to induction therapy. Centrale Procedure RVG 70176, ATC-code = L01X C02 Zaaknummer = Rapporteur: Denemarken, Co-Rapporteur: Nederland Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de indicatie. De nu goedgekeurde indicatie 'maintenance therapy for the treatment of patients with relapsed/refractory follicular lymphoma responding to induction therapy with chemotherapy with or without Mabthera' wordt gewijzigd in 'maintenance therapy for the treatment of follicular lymphoma patients responding to induction therapy.' Er zijn geen major objections, wel een aantal other concerns die de firma naar verwachting wel kan oplossen. Het is nog niet bekend wat de effecten op de overall survival zullen zijn, maar de effecten op progression free survival zijn voldoende en overtuigend aangetoond. De verkregen data zijn adequaat en voldoende voor goedkeuring Het College is het hiermee eens, het Nederlandse rapport behoeft nog op enkele details aanpassingen. De bijwerkingen zijn behandelbaar. Het komt echter voor dat immuun gecompromitteerde patiënten ernstige (infectieuze) bijwerkingen krijgen, maar hier kan de behandelend arts rekening mee houden. Op dit punt moet het Risk Management Plan worden aangescherpt. Het College is positief over de aangevraagde indicatie uitbreiding. De data tonen de effectiviteit voldoende aan, en de bijwerkingen zijn beheersbaar. De firma wordt wel gevraagd enkele other concerns op te lossen. 711 e Collegevergadering 12 mei pagina 5

6 Agendapunt 3.2 Producten Europees (overigen) Agendapunt 3.2.a Rotarix (humaan rotavirus RIX4414 stam(levend, verzwakt) Poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik Rotarix is geïndiceerd voor actieve immunisatie, bij zuigelingen vanaf 6 weken, ter voorkoming van gastro-enteritis veroorzaakt door een rotavirusinfectie. Centrale Procedure RVG ATC-code = J07BH01 Zaaknummer = Rapporteur = België, Peerreview = Nederland Er is een nieuw assay ontwikkeld, waarmee in Rotarix virus DNA van een varkensvirus (Porcine circovirus type I) is aangetoond. De Rapporteurs menen dat er geen direct gevaar is voor de patiënten, gezien het feit dat het om een niet pathogeen virus gaat en het een oraal vaccin is. Beslissingen zullen consequenties hebben voor het gebruik in derde wereld landen (Rotarix heeft een WHO prekwalificatie). Een meerderheid van de CHMP is bereid het product op de markt te houden op voorwaarde dat het snel duidelijk wordt of het om stukjes DNA gaat of om nog replicerend virus. Dit laatste wordt door Nederland als een groter probleem gezien. Module 3, chemisch farmaceutisch In Europa is maar een beperkt aantal doses uitgeleverd, in Nederland zijn het maar doses. Het blijkt dat kinderen ook natuurlijke exposure aan het Porcine circovirus (PCV) hebben. De firma heeft nog geen antwoord gegeven op de vraag of er ook serologische respons is tegen PCV na immunisering. De vraag is of er een vaccin tegen PCV is. Op deze data wordt nog gewacht. De firma heeft wel data aangeleverd van ontlasting na vaccinatie, waarbij blijkt dat het virus tot vier dagen na vaccinatie aantoonbaar is. Daarna is het onder de detectiegrens, het lijkt er niet op dat het virus repliceert. De vraag is waar het PCV vandaan komt. De suggestie is dat het uit trypsine komt, de firma geeft aan dat het huidige gammabestraalde trypsine waarschijnlijk geen PCV meer bevat. De Nederlandse beoordelaar vraagt de firma of de gammastraling sterk genoeg is om de PCV te inactiveren, evenals andere varkensvirussen. Er is opnieuw gevraagd of er seroconversie tegen PCV is. De firma heeft niet kunnen beantwoorden of er nog infectieus virus in het eindproduct zit. Op basis van de maatregelen die de firma voorstelt zal het nog ongeveer een jaar duren voordat de firma Rotarix zonder PCV kan leveren. In Rotatec is PCV1 en PCV2 aangetroffen in hele lage concentraties, nog veel minder dan bij Rotarix. Men is hierbij meer verontrust omdat PCV2 bij biggetjes de wasting disease veroorzaakt. Het is niet uitgesloten dat PCV2 ook in Rotarix aanwezig is, maar nog niet is gedetecteerd omdat bij Rotatec een gevoeligere techniek is gebruikt. De Nederlandse beoordelaar zal hierover een vraag stellen aan de firma. Er zijn geen veiligheidsproblemen gemeld bij de patiënten die verontreinigde vaccins hebben gekregen. Het is aannemelijk dat het virus er vanaf de eerste batch in heeft gezeten, omdat het aanwezig was in de master cell bank van de virocells die zijn gebruikt. De VWP heeft geconcludeerd dat het risico van de mens bijna nihil is, op grond van de bekende epidemiologische aspecten. De relevantie voor de mens en ook de relevantie voor het varken is niet aanwezig. PCV 2 zou pathogeen kunnen zijn bij varkens, maar bij de mens is hierover niets bekend. Het is de vraag wat de effecten op de immunogeniteit van Rotarix zijn indien het PCV1 vrijgemaakt wordt. De Nederlandse klinisch beoordelaar verwacht niet dat dit de immunogeniciteit zal beïnvloeden vanwege de lage hoeveelheden. Vanuit het College wordt de principiële vraag gesteld of het nodig is dat het virus uit het vaccin wordt gehaald. Het wekt een vreemde indruk indien een virus moet worden verwijderd, waarvan aangegeven is dat het geen risico is om te laten zitten. 711 e Collegevergadering 12 mei pagina 6

7 Daarbij is het een theoretisch risico, waartegen het niet mogelijk is zich te beschermen. De firma wordt dan gevraagd een risico te verminderen, waarna de risicovermindering niet aantoonbaar is. De firma wil zelf van het virus af vanwege productverantwoordelijkheid. Voor de geneesmiddelenautoriteiten is het probleem dat ook andere vaccins in een slecht daglicht komt te staan door de vervuiling. Voor dit specifieke geval handhaaft het College de gekozen richting, maar voor toekomstige vergelijkbare gevallen kan dit worden heroverwogen. Het College is positief over het middel. De aanwezigheid van DNA van PCV heeft waarschijnlijk geen invloed op de benefit/risk balans. 711 e Collegevergadering 12 mei pagina 7

8 Agendapunt 3.2.b Triesence (triamcinolon acetonide) 40 mg/ml, suspensie voor injectie For visualization during vitrectomy. Decentrale Procedure RVG ATC-code = S01BA05 Zaaknummer = Reference Member State: Duitsland Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag op basis van een volledig dossier (art. 8.3) via de decentrale procedure. Het is een nieuwe toedienings route (intravitreale injectie) en een nieuwe indicatie voor een product met een bekend werkzaam bestanddeel: triamcinolon acetonide. Dit bestanddeel wordt off-label al in de oogheelkunde gebruikt. Module 3, chemisch farmaceutisch Commercieel vertrouwelijke informatie weggelaten. Module 4, experimenteel farmacologisch toxicologisch De RMS concludeert dat de PEC-waarde van 0,02 microgram per milliliter oppervlaktewater de actielimiet van 0,01 overschrijdt en vraagt om ERA (Environmental Risk Assessment) studies. De Nederlandse beoordelaar merkt op dat het middel maar hooguit één keer per jaar per patiënt wordt gebruikt. In de ERA werkgroep is overeenstemming dat de duur van de toepassing betrokken moet worden bij de berekening van de F-PEN. De Nederlandse beoordelaar maakt hierover een opmerking naar de RMS.. Precedentwerking moet worden tegen gegaan. De RMS is negatief en vraagt de firma om een klinische studie om de effectiviteit te bevestigen. De Nederlandse beoordelaar is het ermee oneens dat de RMS het middel beoordeelt als een therapeuticum en niet als een diagnosticum. Er is een major objection gesteld over de betrouwbaarheid van de beoordeling van de videobeelden die gemaakt worden tijdens de toepassing, waar de Nederlandse beoordelaar het mee eens is. Indien de beoordeling niet gerandomiseerd en willekeurig is, kan er een bias optreden. Hier wordt toelichting op gevraagd. Het doel van het middel is betere zichtbaarheid voor de chirurg: de bedoeling is dat de grens tussen het oogwater en de retina duidelijk is en dat daardoor de operatie beter en makkelijker toegepast kan worden. Vanuit het College wordt opgemerkt dat het eindpunt in het Nederlandse rapport nu op de chirurg gericht is, en niet op gezichtsvermogen van de patiënt na de operatie. Dit is ongewenst; het eindpunt moet op de patiënt gericht zijn en dus moet dit middel als een therapeuticum beoordeeld worden. De Nederlandse klinisch beoordelaar past dit aan. Het College is negatief over het middel, er zijn nog major objections over de effectiviteit van het middel. 711 e Collegevergadering 12 mei pagina 8

9 Agendapunt 3.2.c Twynsta (telmisartan / amlodipine besilaat) tablet, 40/5 mg Treatment of essential hypertension in adults: Replacement therapy, Add on therapy, Initial therapy ( ) Centrale Procedure RVG ATC-code = C09DB04 Zaaknummer = Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Estland Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor een vaste combinatie (fixed combination). Module 3, chemisch farmaceutisch In de tweede ronde waren er geen major objections, er zijn geen openstaande opmerkingen over het kwaliteitsdeel. Module 4, experimenteel farmacologisch toxicologisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Er was een major objection over de initiële therapie, maar deze indicatie heeft de firma ingetrokken. De major objection komt daarmee te vervallen. De firma is gevraagd de SmPC aan te passen, omdat het woord oedeem te vaak genoemd wordt. Dit punt blijft staan. Dosering bij de add-on indicatie: er staat dat de patiënt vanaf de monotherapie naar de 80/10 milligram kan gaan, maar omdat bij vergelijkbare producten steeds wordt gezegd dat dit niet mogelijk is en dat eerst een tussenstap moet worden gemaakt, moet dat hier ook worden gevraagd. In de guideline staat dat indien de bioequivalentie met de losse componenten is aangetoond en de combinatie bekend is, dit voldoende is voor de substitutie therapie. Omdat echter de firma ook de add-on indicatie vraagt (gebruik van dit middel indien met amlodipine onvoldoende effect bereikt wordt) moeten wel klinische studies worden aangeleverd. Indien de geconstateerde GCP problemen met de klinische studies ernstig zijn, houdt de firma alleen de substitutie-indicatie over. Bioequivalentie met de losse componenten is aangetoond. Het College is positief over de indicatie substitutie therapie. Indien de geconstateerde GCP problemen ernstig blijken, is het College negatief over de add-on indicatie. 711 e Collegevergadering 12 mei pagina 9

10 Agendapunt 3.2.d Clopidogrel Teva (clopidogrel (als hydrobromide) filmomhulde tablet, 75 mg Clopidogrel is indicated in adults for the prevention of atherothrombotic events in patients suffering from myocardial infarction (from a few days until less than 35 days), ischaemic stroke (from 7 days until less than 6 months) or established peripheral arterial disease. Centrale Procedure RVG ATC-code = B01AC 04 Zaaknummer = Rapporteur: Verenigd Koninkrijk Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag voor een generiek via de centrale procedure. Het betreft hier een ander zout dan het referentieproduct, te weten het hydrobromide zout. Module 3, chemisch farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel farmacologisch toxicologisch De Rapporteur komt met een veiligheidsissue in verband met het bromidezout, waarbij de Acceptable Daily Intake (ADI) wordt overschreden. De Nederlandse preklinisch beoordelaar denkt dat de overschrijding van de ADI grens dermate marginaal is dat dit geen probleem zal zijn. Het College is het hiermee eens. De gevallen van bromisme die bekend zijn, traden op bij hoeveelheden die in de grammen per dag lopen en niet in milligrammen per dag, zoals bij dit middel. Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Het College is positief over het middel. Het nieuwe zout bevat wel dermate veel bromide dat de ADI wordt overschreden, maar dit is marginaal en leidt niet tot veiligheidsproblemen. 711 e Collegevergadering 12 mei pagina 10

11 Agendapunt 3.2.e Clopidogrel Vale (clopidogrel hydrobromide) filmomhulde tabletten 75 mg Clopidogrel is indicated in adults for the prevention of atherothrombotic events in patients suffering from myocardial infarction (from a few days until less than 35 days), ischaemic stroke (from 7 days until less than 6 months) or established peripheral arterial disease Decentrale Procedure RVG ATC-code = B01AC 04 Zaaknummer = Reference Member State: Malta Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag voor een generiek via de decentrale procedure. Het betreft hier een ander zout dan het referentieproduct, te weten het hydrobromide zout Module 3, chemisch farmaceutisch Er is in het klinisch rapport een major objection gesteld over de fysisch-chemische eigenschappen van hydrobromide, die vergeleken moeten worden met het sulfaat (de zoutvorm van het referentieproduct). De Nederlandse beoordelaar vindt dit niet nodig, omdat dit in het chemische rapport al wordt afgedekt met de vraag om vergelijkende dissolutiestudies. Als de bioequivalentie voldoende is aangetoond hoeft er geen discussie meer te zijn over de fysisch-chemische eigenschappen. Module 4, experimenteel farmacologisch toxicologisch Er is een veiligheidsissue in verband met het bromidezout, waarbij de Acceptable Daily Intake (ADI) wordt overschreden. De Nederlandse preklinisch beoordelaar denkt dat de overschrijding van de ADI grens dermate marginaal is dat dit geen probleem zal zijn. Het College is het hiermee eens. De gevallen van bromisme die bekend zijn, traden op bij hoeveelheden die in de grammen per dag lopen en niet in milligrammen per dag, zoals bij dit middel. In het klinische deel van het Nederlandse rapport wordt aangegeven dat de opmerking over de fysisch-chemische eigenschappen dient te worden geschrapt omdat bioequivalentie is aangetoond.. Het College is positief over het middel. Het nieuwe zout bevat wel dermate veel bromide dat de ADI wordt overschreden, maar dit is marginaal en leidt niet tot veiligheidsproblemen. 711 e Collegevergadering 12 mei pagina 11

12 Agendapunt 3.2.g Sutent (sunitinibmaleaat) capsule hard Indicated for the treatment of unresectable and/or metastatic malignant Gastrointestinal stromal tumour (GIST) after failure of imatinib mesilate treatment due to resistance or intolerance; Indicated for the treatment of advanced/metastatic renal cell carcinoma (MRCC). Centrale Procedure RVG 72997/8/9, ATC-code = L01XE04 Zaaknummer = , , , Rapporteur = Italië, Co-Rapporteur = Denemarken Het betreft de 2 e ronde van een variatie via de centrale procedure. De firma wil de indicaties uitbreiden met Treatment of patients with pancreatic neuroendocrine tumours (pnet). De indicatie wordt door de firma en de rapporteurs als pnet afgekort, wat verwarrend is want in de oncologie heeft pnet al een andere betekenis. De Rapporteurs hebben aangegeven dat de effectiviteit geen probleem is, maar wel de manier waarop de firma het aantoont. Er is een studie verricht waarbij door een data monitoring committee is besloten dat de studie vroegtijdig moest worden afgebroken, omdat de verschillen tussen de controlegroep, placebogroep en de Sutentgroep te groot waren. Om de data te voltooien is een truc toegepast, die ertoe heeft geleid dat er een toename is in de onbetrouwbaarheid. De firma beweert dat het nog steeds beter werkt dan placebo, maar hier zijn bedenkingen voor geuit waar Nederland het mee eens is. Het voordeel van het middel staat niet ter discussie, maar dit moet wel statistisch en methodologisch voldoende worden aangetoond. De Nederlandse beoordelaar geeft aan dat er statistisch niet meer kan worden gecorrigeerd aan de gegevens. Vanuit het werkingsmechanisme geredeneerd is het een logisch middel om te proberen. Het kan niet worden uitgesloten dat er detection bias in de gegevens zit, omdat de behandelgroep na een week typische bijwerkingen krijgt, zoals diarree, hypertensie en het wit kleuren van de haren. Er zou een onafhankelijke radiologische beoordeling moeten worden aangeleverd om dit uit te sluiten. Het zou belangrijk zijn indien deze beoordeling de gegevens van de onderzoekers ondersteunt met een significant verschil in progressievrije overleving. De FDA heeft zelf de patiëntdata geanalyseerd en dit heeft geleid tot twijfels over de betrouwbaarheid van de gegevens. Dit was bij het College niet bekend, het zou de zaken aanzienlijk veranderen indien de gegevens niet betrouwbaar blijken te zijn. Het College wacht af wat de discussie in de CHMP hierover oplevert. Het College is negatief over de uitbreiding van de indicatie. Effectiviteit is niet op de juiste wijze aangetoond, en de betrouwbaarheid van deze data staat ter discussie. 711 e Collegevergadering 12 mei pagina 12

13 Agendapunt 3.2.h Cladribine Serono Europe 10 mg tablets (cladribine) tablet, 10 mg Indicated as disease-modifying therapy in active relapsing-remitting multiple sclerosis (MS) for the following patients: Patients with active disease and/or risk of disease progression defined as those who have had at least 2 relapses in the previous year, or one relapse in the previous year plus at least one of the following: a MRI activity (at least one T1 gadolinium-enhancing lesion), or a significant disease burden on brain MRI (T2 lesion volume > 5 cm3), or the presence of neurological disability defined as Expanded Disability Status Scale (EDSS) 2.0. or; Patients who have failed treatment with beta-interferon or glatiramer acetate defined as having had at least one relapse in the previous year while on treatment with any of these agents for at least 6 months or unable to tolerate these injectable treatments. Centrale Procedure RVG ATC-code = L01BB04 Zaaknummer = Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Portugal : De productnaam is tussentijds gewijzigd in Movectro. Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Het betreft een bekend werkzaam bestanddeel met een nieuwe toedieningsvorm en indicatie. Cladribine is al geregistreerd in Nederland als - Leustatin, een concentraat voor infusievloeistof 1 mg/ml voor de behandeling van harige-cellenleukemie en voor de behandeling van patienten met B-cel chronische lymfatische leukemie, en - Litak, een oplossing voor injectie 2 mg/ml, is geregistreerd voor de behandeling van haarcelleukemie. De onderhavige aanvraag betreft een 10 mg tablet met als indicatie MS. Module 3, chemisch farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel farmacologisch toxicologisch In de vorige ronde was er een major objection met betrekking tot de carcinogeniteit. De firma heeft een aanvullende zesmaands muizenstudie ingediend, en de vraag is daarmee opgelost. Er is lymfopenie waargenomen die langer dan 96 dagen na een kuur aanblijft. In de behandelde groep is herpes zoster (gordelroos) waargenomen. Ook zijn er alleen in de behandelde groep tumoren waargenomen. Waarschijnlijk zijn het pre-existente tumoren, maar ze komen blijkbaar sneller tot expressie. Er zijn twee cases van PML in de literatuur gerapporteerd na gebruik van cladribine. Dit waren confounders omdat de patiënten ook andere cytostatica gebruikten, maar dit is een additioneel probleem. Met deze veiligheidsproblemen is de benefit/risk balans voor milde MS negatief. De firma is gevraagd om een subpopulatie te definiëren waarin de benefit/risk balans beter positief zou kunnen zijn. De firma is hiertoe niet in staat gebleken. De rapporteurs vragen opnieuw om een subgroep te definiëren in de tweede ronde, analoog met natalizumab. De Nederlandse beoordelaar denkt dat deze analogie maar gedeeltelijk opgaat, omdat natalizumab sterker effectief is en niet de lymfocyten uitschakelt en ook niet cytotoxisch is voor andere weefsels. Bij natalizumab was er een add-on trial versus de interferonen, waarin een effectiviteit boven de interferonen werd gezien. In de populatie van het middel zijn de treatment naïeve patiënten geïncludeerd. Het is niet bekend of de patiënten zouden reageren op de interferonen. De Nederlandse beoordelaar blijft negatief. Naar verwachting is het niet mogelijk om een goede subgroep te definiëren. Daarbij heeft de firma de major objection over een minimale effectieve dosis (waarbij wellicht redelijke bescherming tegen exacerbaties terwijl een deel van de infectieuze protectie niet wordt aangetast) niet opgelost. 711 e Collegevergadering 12 mei pagina 13

14 Het College is negatief over het middel. De effectiviteit is voldoende aangetoond, maar de veiligheidsproblemen zijn dermate ernstig dat de benefit/risk balans negatief uitvalt. 711 e Collegevergadering 12 mei pagina 14

15 Agendapunt 3.2.i Viread (tenofovir) Film-coated tablet Treatment of HIV-infected adults over 18 years of age in combination with other antiretroviral medicinal products; Treatment of chronic hepatitis B in adults with compensated liver disease. Centrale Procedure RVG ATC-code = J05AF07 Zaaknummer = Rapporteur = Frankrijk, Co-Rapporteur = Spanje Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de centrale procedure. De firma wil voor de Hepatitis B indicatie naast de compensated liver disease nu ook decompensated liver disease toevoegen. Er is een kleine populatie onderzocht voor deze indicatie. Adefovir is geregistreerd voor dezelfde patiëntengroep, op basis van studies met de helft van het patiëntenaantal dat nu overlegd wordt. De Nederlandse beoordelaar licht toe dat het een moeilijke groep patiënten is en dat de aantallen te verklaren zijn. De rapporteurs vinden dat deze opmerking in de SmPC moet: de bewijzen zijn beperkt en de groep die onderzocht is moet toegelicht worden. Dat geldt in het bijzonder voor patiënten met een ernstige vorm van decompensated liver disease, omdat dit aantal nog beperkter was en hier moet voorzichtig mee worden omgegaan. De rapporteur stelt enkele principiële vragen: de firma vraagt de indicatie monotherapie terwijl de studie drie poten heeft. Naast monotherapie is ook de combinatie met emtricitabine onderzocht. In de literatuur komt voor deze patiëntengroep de combinatiebehandeling als beste therapie naar voren. De firma wordt gevraagd of hun doel is om dit middel te combineren met emtricitabine. De Nederlandse beoordelaar is het hiermee eens; in de SmPC zou dan gewezen moeten worden op een beter effect bij een combinatietherapie. Het College is positief over de indicatie-uitbreiding. De firma moet nog wel enkele vragen beantwoorden, onder andere over de keuze voor monotherapie of combinatietherapie. 711 e Collegevergadering 12 mei pagina 15

16 Agendapunt 3.2.j Tazocin (and associated names) (piperacillin-tazobactam) poeder voor oplossing voor injectie of infusie Indicated for the treatment of the following infections in adults and children over 2 years of age: Adults and adolescents: Hospital acquired and ventilator associated pneumonia; Community-acquired pneumonia requiring hospitalisation; complicated Urinary tract infections (including pyelopolynephritis); complicated Intra abdominal infections; complicated Skin and soft tissue infections (including diabetic foot infections); Bacterial infections in neutropenic adults neutropenic patients with fever suspected to be due to a bacterial infection ( ) Children 2 to 12 years of age: Neutropenic children with fever suspected to be due to bacterial infections, in combination with an aminoglycoside; Children with complicated intra-abdominal infections. Centrale Procedure RVG 15326, ea ATC-code = J01CR05 Zaaknummer = Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, Co-Rapporteur = Zweden Het betreft de 2 e ronde van een arbitrageprocedure volgens artikel 30 via de centrale procedure waarin de SmPC s en bijsluiters voor Tazocin in de EU geharmoniseerd worden. Er lopen twee art 30 referral tegelijk: Tienam en Tazocin. Beide producten bevatten piperacillin en tazobactam, maar zijn voor andere indicaties goedgekeurd. Tienam is een poeder voor infusievloeistof, Tazocin is een poeder voor oplossing voor injectie of infusie. Nu wordt alleen de art. 30 voor Tazocin besproken. Module 3, chemisch farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. De Rapporteurs geven aan dat de harmonisatie vooral gaat over de indicaties en hoeverre dit onderbouwd is, en wat de klinische relevantie is. De Nederlandse beoordelaar stelt nog een aantal aanvullende vragen over de plaatsbepaling, al dan niet als monotherapie bij empirische toepassing. Voor de indicatie septicaemia zijn er inadequate data, dat geldt ook bij Tienam. Er is discussie over wat adequate data zijn, zowel in Nederland als tussen de lidstaten. Het middel wordt wel off-label voor deze indicatie gebruikt. De discussie in de Scientific Advixory Group (SAG) hierover wordt afgewacht. Vanuit het College wordt opgemerkt dat een antibioticum met een dergelijk breed spectrum een beperkt indicatiegebied zou moeten hebben, en alleen zou moeten worden gebruikt indien er microbiologische resistentieproblematiek is. Op Europees niveau komen met dit soort middelen de cultuurverschillen naar voren als het gaat om indicaties voor antibiotica. De FDA heeft een expliciete waarschuwing opgenomen over resistentievorming. Het College is het eens met de voorgestelde harmonisatie. 711 e Collegevergadering 12 mei pagina 16

17 Agendapunt 3.2.k Orencia (abatacept) Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie, 250 mg Orencia in combination with methotrexate is indicated for the treatment of moderate to severe active rheumatoid arthritis in adult patients who have had an insufficient response or intolerance to other disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) including at least one tumour necrosis factor (TNF) inhibitor. A reduction in the progression of joint damage and improvement of physical function have been demonstrated during combination treatment with abatacept and methotrexate. Centrale Procedure RVG ATC-code = L04AA24 Zaaknummer = Rapporteur = Finland, Co-Rapporteur = Hongarije Het betreft de 2 e ronde van een variatie via de centrale procedure. De firma wil de indicatie wijzigen in: ORENCIA in combination with methotrexate is indicated for the treatment of moderate to severe active rheumatoid arthritis in adult patients who responded inadequately to previous therapy with one or more disease modifying anti rheumatic drugs including methotrexate (MTX). ORENCIA in combination with methotrexate is also indicated in the treatment of severe, active and progressive rheumatoid arthritis in adults not previously treated with methotrexate. De Rapporteurs waren eerst positief, maar hebben hier tegenwerpingen op gekregen van een aantal landen waaronder Nederland. Er zijn zorgen over de bijwerkingen van biologicals zoals maligniteiten en infecties, tuberculose en PML. Het middel belemmert antigeen-presentatie, wat een remmend effect heeft op door CD28 gemedieerde activatie van de T-cellen. Het zou specifieker werken op het immuunsysteem (T-cellen) dan TNF-alpha blockers. Er is nog onvoldoende van dit product en deze lange termijn risico s bekend, het is de vraag of het middel wel zo vroeg in de behandeling van reumatoïde artritis moet worden ingezet. De Rapporteurs vinden de omvang en follow-up duur van de veiligheidsdatabase nog steeds onvoldoende. Het voorstel is om de eerstelijns behandeling af te wijzen en de tweedelijns behandeling toe te staan. De Nederlandse beoordelaar vindt nog meer redenen om negatief te zijn, ook voor de tweede-lijns indicatie: er is geen optimale comparator, de richtlijn is dat deze patiënten vroeg worden behandeld met een combinatie van middelen, en niet methotrexaat monotherapie het is de vraag of de onderzochte patiëntengroep in de studie wel representatief is (voldoende patiënten met ernstige vorm van reumatoïde artritis), gezien het lage gebruik van rescue drugs in de methothrexaat + placebo arm indien de veiligheidsgegevens onvoldoende zijn voor de eerste lijn, geldt dit ook voor de tweede lijn. Het effect van de eerste-lijns combinatie behandelingn is marginaal: de respons op MTX monotherapie is ook aanzienlijk. Het effect MTX is optimaal na 3-4 weken, en dan kan er alsnog beslist worden om biologicals toe te voegen zonder dat er ernstige blijvende schade optreedt aan de gewrichten. Indien het middel op de tweede lijn wordt geweigerd, gaat de firma door met het verzamelen van gegevens voor de derde lijn indicatie volgens het RMP. Indien er meer gegevens beschikbaar komen, kan de tweedelijnsindicatie worden heroverwogen. Het College is negatief over de voorgestelde uitbreiding van de indicatie. De effectiviteit is onvoldoende aangetoond in patiënten met ernstige reumatoïde artritis en in vergelijking met de standaard therapie en de bijwerkingen op de lange termijn zijn onbekend. 711 e Collegevergadering 12 mei pagina 17

18 Agendapunt 3.2.l Taxotere (docetaxel 3-water) concentraat voor oplossing voor infusie 20 en 40 mg /ml TAXOTERE in combination with doxorubicin and cyclophosphamide is indicated for the adjuvant treatment of patients with: operable node-positive breast cancer; operable node-negative breast cancer (with one or more high risk factors. Centrale Procedure RVG 70103, 73645, ATC-code = L01CD02 Zaaknummer = /6/7 Rapporteur = Frankrijk, Co-Rapporteur = Duitsland Het betreft de 2 e ronde van variatie via de centrale procedure. De firma wil de volgende indicatie toevoegen adjuvante behandeling bij specifieke vormen van borstkanker. De indicatie in combinatie met cyclofosfamice en antracycline wordt gevraagd: de reeds bekende TAC chemotherapie. De effecten en de toxiciteit zijn bekend. In deze indicatie is de effectiviteit daarvan voldoende aangetoond. Het College is positief over de uitbreiding van de indicatie. De effectiviteit is aangetoond, de veiligheid is bekend. 711 e Collegevergadering 12 mei pagina 18

19 Agendapunt 3.3 Producten Nationaal Er zijn geen producten in deze categorie geagendeerd. Agendapunt 4.1 Geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1.a PhVWP-agenda mei 2010 Het College heeft kennisgenomen van de agenda van de PhVWP en een aantal punten daaruit besproken. Enkele onderdelen van deze bespreking blijven vertrouwelijk. Het betreft informatie, waarvan openbaarmaking de internationale betrekkingen van Nederland schaadt. Januvia en pancreatitis Voor Januvia wordt een aanpassing in 4.4 van de SmPC voorgesteld, betreffende het risico op pancreatitits. Seroquel en diabetes / gewichtsvermeerdering Nederland heeft veel aandacht aan Seroquel besteed, maar er is nog geen informatie over de publicatie. Diabetes en gewichtsvermeerdering staan al in de SPC. Fluoquinolonen en QTC-verlenging Voor fluoquinolonen moet wellicht met betrekking tot QTC-verlening een verandering in de SmPC worden geïmplementeerd. Lyrica en misbruik In landen als IJsland en Zweden wordt melding gemaakt van misbruik van Lyrica. Alleen in de Scandina-vische landen lijkt dit probleem te spelen en in de rest van Europa niet. Er is een waarschuwing in sectie 4.4 van de SmPC opgenomen en er is een aantal aanvullende maatregelen genomen. Agendapunt 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking Er zijn overige zaken geagendeerd. Agendapunt 5 Verslagen voor intern gebruik Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie. Agendapunt 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken Agendapunt 6.1 Wetenschappelijke Adviezen Er zijn geen wetenschappelijke adviezen geagendeerd. Agendapunt 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen Er zijn geen besprekingen geagendeerd. Agendapunt 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken Er zijn geen wetenschappelijke zaken geagendeerd. 711 e Collegevergadering 12 mei pagina 19

20 Agendapunt 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) Agendapunt 6.4.a Notitie Niet Humane Primaten bij Biosimilars Een notitie over de noodzaak voor het uitvoeren van apenstudies voor de registratie van een biosimilar monoclonal antibodies is besproken. De volgende punten kwamen in die discussie naar voren: Bij de vergelijking tussen een biosimilar met het referentieproduct gaat het om het aantonen van relatief kleine verschillen. Apen zijn dieren die outbred zijn en allemaal onderling verschillend zijn. Dit heeft tot gevolg dat om iets aan te tonen grote aantallen apen nodig zijn, en deze zijn niet beschikbaar. Het is ook de vraag waarom primatenstudies nodig zouden zijn bij biotechproducten, als ze voor biosimilar studies niet nodig zijn. Voor andere biologicals gelden dezelfde argumenten. Er zijn omstandigheden bedenkbaar waaronder apenstudies toch nodig zouden zijn. De enige reden zou zijn indien er process related impurities zijn, wat nauwelijks vóórkomt. De gevoeligheid van de dierstudies is ook niet groot genoeg om de verschillen in kwaliteit en de gevolgen voor de veiligheid van lage levels impurities te onderzoeken. Het Nederlandse standpunt spreekt de reeds geaccepteerde guidelines voor biosimilars tegen. Vanuit het College wordt opgemerkt dat de notitie (die voor het College intern bedoeld was) kan worden ingebracht als het Nederlandse standpunt. De notitie zal in een geschikt format ook op de CBG-website worden geplaatst. De scope van het stuk moet wel duidelijk zijn, anders leidt het tot verwarring. De beoordelaar zal het stuk uitbreiden, zodat het ook over andere biosimilars gaat (i.p.v. alleen de monoklonalen). De scope blijft wel beperkt tot apen. Ook wordt het stuk niet uitgebreid naar biologicals, omdat het lopende onderzoek naar apenstudies en alle biotech dossiers wordt afgewacht. Agendapunt 7 Verslagen voor intern gebruik Er zijn geen verslagen geagendeerd. Agendapunt 8 Rondvraag Er geen zijn geen punten voor de rondvraag. Agendapunt 9 Sluiting De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng. 711 e Collegevergadering 12 mei pagina 20

21 Presentielijst Collegeleden Prof. dr. J.T. van Dissel Prof. dr. C. Neef Dr. M.F. Peeters Directie / Secretariaat Mw. drs. K.H. Doorduyn-van der Stoep Prof. dr. P.A. de Graeff Mw. drs. G.M. Janse-de Hoog Farmacotherapeutische groep I Dr. A.J.A. Elferink Drs. A.H.P van Gompel Dr. J.J.M.C. de Groot Farmacotherapeutische groep II Drs. W.J. van Brussel Farmacotherapeutische groep III Dr. G.J.A. Ten Bosch Drs. S.H. Ebbinge Farmacotherapeutische groep IV Mw. dr. M.E.M.J. van Kuijk-Meuwissen Dr. S. Simonian Prof. dr. H. Schellekens Prof. dr. J.H.M. Schellens Mw. drs. A.G. Kruger-Peters Mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot Mw. dr. E.J. Rook Dr. M. van Teijlingen Drs. F.A. Holtkamp Mw. drs. P.M. Prent Dhr. S. Teerenstra Dhr. J. van Wijngaarden Geneesmiddelenbewaking RIVM KCF 1 Mw. dr. S.M.J.M. Straus Mw. drs. O.A. Lake RIVM BMT/FTB 2 RIVM BMT/BTG 3 Dr. L.A.G.J.M. van Aerts Dr. M.H.N. Hoefnagel Voor het verslag: Mw. drs. V.A. Geluk Voorlichting & Communicatie Dhr. B. Klijn 1 Centrum voor Kwaliteit van Chemisch-Farmaceutische Producten Chemisch Farmaceutische Beoordeling 2 Centrum voor Biologische Geneesmiddelen en Medische Technologie Farma/Toxicologische Beoordeling 3 Centrum voor Biologische Geneesmiddelen en Medische Technologie Biotechnologische Geneesmiddelen 711 e Collegevergadering 12 mei pagina 21