diagnostiek en follow up van small vessel Coen Stegeman, internist-nefroloog Interne Geneeskunde / Nefrologie Universitair Medisch Centrum Groningen

Transcriptie

1 De waarde van ANCA-serologie voor de diagnostiek en follow up van small vessel vasculitis Coen Stegeman, internist-nefroloog Interne Geneeskunde / Nefrologie Universitair Medisch Centrum Groningen

2 Disclosurebelangen C.A. Stegeman Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven Sponsoring of onderzoeksgeld Bedrijfsnamen Roche Genentech Sysmex ITN NIH Nefrologie workshop Papendal

3 Casus (1) Vrouw, geboren 1941 Voorgeschiedenis: 2007 hypothyreoidie y 2009 febr: hemoptoë, infiltratieve longafw., driegende RI overplaatsing naar UMCG A/ verspringende gewrichtsklachten, koorts, malaise, afvallen (5 kg) 2-3 dagen progressieve kortademigheid, kan niets meer ophoesten bloed (helderrood), braken wat bloed (donker)

4 Casus (2) Lab: Hb 6,1, L 12,8, T 303, ureum 11,3, kreat 53, LDH 543, CRP 154 Sediment: 50 ery s pgz (bij CAD); ca. 40% dysmorf met veel doornappelcellen, ll teardrop cellen en acanthocyten (ca. 2%) 2 zekere erythrocytencilinders gezien 24-uurs urine: eiwit 0,6 g/24h, kreatinine 7,1 mmol/24h

5 Urine sediment: glomerulaire erythrocyturie

6

7 Definitie pulmonaal-renaal syndroom Strict: Klinisch beeld ten gevolge van snel progressieve glomerulonefritis en capillaritis van de alveolaire vaten (Goodpasture syndrome) Clinical: Presentatie met (vermoed) acuut nierfalen in combinatie met infiltratieve longafwijkingen verdacht voor alveolaire bloeding Medical emergency (renal and respiratory failure)

8 Differentiaal diagnose bij pulmonaal-renaal syndroom - Kleine vaten vasculitis * PR3- en MPO-ANCA geassocieerd * anti-gbm * andere vormen van SVV (HSP, SLE, cryo, drug induced) - Nierfalen met volume overload / hartfalen * chronic/acute i/ glomerulonefritis, l fii diabetes dib * atherosclerose / hypertensieve nefrosclerose * microangiopathie (MAHA) / HUS / TTP * endocarditis - Nierfalen ten tijde / ten gevolge g van pulmonale infectie * legionella, mycoplasma, streptococcus * hemorrhagic fever with renal syndrome (Hanta virus) - Cardiovasculair i (nierarterie i stenose)

9 Reported diagnosis in pulmonary-renal syndrome 1-3 number of patients 142 age 60 (19-84) male / female 60% / 40% dialysis dependent 40% - 86% ventilatory support 27% - 57% diagnosisi MPA/WG 87 anti-gbm 22 other 33 serological findings PR3-/MPO-ANCA 94 anti-gbm 22 1 Saxena R, etal. J Intern Med 1995;238: / 2 Niles JL, et al. Arch Int Med 1996;156: Gallagher H, et al. Am J Kidney Dis 2002;39:42-7

10 ANCA Indirecte immuunfluorescentie op ethanol gefixeerde granulocyten * duurt ca. 4 uur (arbeidsintensief) * resultaat - C-ANCA/P-ANCA/A-ANCA/neg - vals negatieven zeldzaam C-ANCA P-ANCA

11 ANCA-specificiteit en klassificatie/sensitiviteit 539 patienten met primaire vasculitis/necrotiserende glomerulonefritis in Groningen Diagnose PR3 MPO geen positief (%) WG (n=364) *,** 96% CSS (n=36) % MPA (n=85) * 98% NCGN (n=54) * 94% * e 1 3 itief ti el t e tili h e * 4 van 16, 1 van 2 en 1 van 3 positief voor anti-elastase antilichamen ** 11 van 16 KNO limited WG

12 ANCA-determination - idi indirecte immuunfluorescentie op ethanol gefixeerde neutro s - antigeen specifieke ELISA (capture ELISA) - resultaten ANCA screening jan sept 2002 (n=2813) - IIF positief in 427 (15.2%) - ELISA positief in 79 (2,7%) fluorescentie PR3 MPO negatief C-ANCA (n=29) P-ANCA (n=232) atypische ANCA (n=109)

13 ANCA: a plethora of antigenic specificities (mostly lacking clinical relevance) Savige et al. Kidney Int 2000;57:846-62

14 Sneltest voor bepaling PR3-, MPO-ANCA en anti-gbm (kwalitatief) ANCA dot-blot (Biomedical Diagnostics) G P M B R P M 3 O

15 Spoedbepalingen ANCA/anti-GBM Aantal aanvragen: 260 (28,5% positief) - anti-gbm: 12 (allen correct) PPV 100%; NPV 100% - anti-pr3: 33 (31 AAV, 2 vals-positief) PPV: 94% - anti-mpo: 29 (25 AAV; 4 vals-positief: 3 SLE, HSP) PPV: 86% - geen anti-pr3/mpo: 186 (5 met pauci-immune immune SVV) NPV: 97,3%

16 Diagnostische opbrengst van verschillende ANCA detectie methoden de Joode AA, et al. Eur J Intern Med 2014;25:182-6

17 Prevalence of AAV in the cohort and post-test frequency with a positive and negative ANCA test Pos st-test fre equency ( %) 70 Dotblot+ Dotblot- 60 Phadia+ Phadia- 50 IIF+ 40 IIF- ELISA+ 30 ELISA Prevalence in cohort (%)

18 Cohort PR3- en MPO-ANCA-positieven PR3-ANCA: n=35 - actieve vasculitis: 34 (28 WG, 5 MPA) -vals positief: 1 Non-Hodgkin lymfoom KNO gebied PPV: 97% (95% CI %) MPO-ANCA: n=44 - actieve vasculitis: 31 (4 WG, 23 MPA) - vals positief: 13 (RA 4, SLE 3, CAH 2, colitis 2) PPV: 70% (95% CI 55-83%)

19 PR3- and MPO-ANCA-negatieven Totaal aantal 2734 (IIF positief in 348 = 12.7%) - actieve vasculitis behorende tot de AAV groep in 9 4 CSS, 2 RLV, 2 MPA, 1 WG IIF positief in 3 (2 anti-hne positief) NPV: > 99% - algehele sensitiviteit 90% (zonder CSS 94%) - ANCA uitslag duurt soms een week: te lang voor acute situaties

20 PR3- and MPO-ANCA (IIF + capture ELISA) - routine (prevalentie ~1-2%) LR+ bij jp pos. ANCA: 169,5 1% - positieve ANCA: 63,2% 2% - positieve ii ANCA: 77,6% LR- bij negatieve ANCA: 0,1329 1% - negatieve ANCA: 0,13% 2% -negatieve ANCA: 0,27%

21 PR3- and MPO-ANCA (sneltest Dotblot/EliA) - acute situatie (prevalentie ~10-30%) LR+ bij jp pos. ANCA: 30,4 10% - positieve ANCA: 77% 30% - positieve ii ANCA: 93% LR- bij negatieve ANCA: 0,08 10% - negatieve ANCA: 0,8% 30% -negatieve ANCA: 3,3% 3%

22 Waarde ANCA bij behandeling/follow up AAV - Hoogte ANCA titer correleert zwak met ziekte ernst - Hoogte ANCA titer correleert niet met tijd tot remissie - Hoogte ANCA titer is niet voorspellend voor therapie falen - Specificiteit i i ANCA (PR3-/MPO-ANCA/neg) is: * niet voorspellend voor therapie falen * wel voorspellend voor nierfunctie/orgaanherstel * wel voorspellend voor kans op recidief PR-3 ANCA: ~50-60 < 60 maanden MPO-ANCA: ~20% < 60 maanden

23 ANCA specificiteit en risico op recidief in AAV de Joode AA, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8:

24 GPA: recidief risico en PR3- vs.mpo-anca Stegeman CA. Nephrol Dial Transplant 2002;17:

25 PR3-ANCA at diagnosis and during therapy (n=87; IIF and ELISA) IIF ELISA Sanders JS, et al Rheumatology 2006;45:724-9

26 C-ANCA at diagnosis and during therapy (n=87; IIF) Sanders JS, et al Rheumatology 2006;45:724-9

27 C-ANCA at different time points during therapy (risk for relapse with positive IIF) Sanders JS, et al Rheumatology 2006;45:724-9

28 PR3-ANCA at different time points during therapy (risk for relapse with positive PR3-ELISA) Sanders JS, et al Rheumatology 2006;45:724-9

29 Pre-emptive ANCA titer gebasserde therapie - RCT: cyclofosfamide 1 mg/kg + prednisolon 0.5 mg/kg als C-ANCA titer stijgt - 58 GPA patiënten t gevolgd gedurende d 2 jaar - C-ANCA titer iedere 6-8 weken - 4-voudige C-ANCA titer stijging in 20 * 9 gerandomiseerd voor therapie: geen recidieven * 11 gerandomiseerd voor geen therapie: 9 recidieven - geen 4-voudige stijging in C-ANCA in 38 * 1 recidief * Cohen Tervaert JW, et al. Lancet 1990;336:709-11

30 Prospectieve studie, geblindeerd (n=100) Boomsma MM et al. Arthritis Rheum 2000;43:

31 Pre-emptive therapy with azathioprine/prednisolone following a 75% rise in PR3-ANCAin40patients 1.0 -free su urvival Relapse (100) 15 (89) 8 (70) 3 (70) (80) 14 (70) 11 (60) 7 (45) Follow up since rise in PR3-ANCA (months) Boomsma MM et al., submitted

32 Pre-emptive therapy with azathioprine/prednisolone following a rise in PR3-ANCA in 40 patients No treatment (I) Pre-emptive treatment (II) CA units) R3-ANC trary u PR (arbit * *** *** *** *** ** ** * 10 Boomsma MM et al., submitted Time after randomization (months)

33 Meta-analyse: stijging ANCA titer en relapse (n=503) Tomasson G, et al. Rheumatology 2012;51:100-9

34 Meta-analyse: persisteren ANCA en relapse (n=430) Tomasson G, et al. Rheumatology 2012;51:100-9

35 Real-life serieel ANCA metingen (166 patiënten/74 recidieven) Kemna MJ, et al. J Am Soc Nephrol 2015;26:

36 Conclusies Bij diagnose is bij reële verdenking een positieve PR3- of MPO-ANCA een sterk argument voor de diagnose AAV - kwaliteit bepaling moet goed zijn (gevalideerd) - biopsie i vaak onnodig / ANCA diagnostisch i - bij hoge a priori kans sluit een negatieve ANCA de diagnose zo goed als uit Beloop ANCA tijdens follow up - wel degelijk voorspellend (prognose) - niet voldoende om op te (be)handelen -recidief met negatieve ANCA erg onwaarschijnlijk

37

38