Anca associated vasculitis Boomsma, Maarten Michiel

Transcriptie

1 Anca associated vasculitis Boomsma, Maarten Michiel IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2001 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Boomsma, M. M. (2001). Anca associated vasculitis: occurrence, prediction, prevention, and outcome of relapses Groningen: s.n. Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date:

2 Nederlandse samenvatting Samenvatting

3 Inleiding Vasculitis is een ziekteproces dat gekenmerkt wordt door ontsteking van bloedvaten, in het bijzonder de bloedvatwand. Dit kan ontstaan door het binnendringen van micro-organismen, maar het kan ook ontstaan doordat het afweersysteem zich tegen het eigen lichaam richt. Dit kan gebeuren wanneer het afweersysteem het vermogen om onderscheid te maken tussen "zelf" en "niet-zelf" verliest. Aandoeningen waarbij het afweersysteem ontspoord is noemt men auto-immuun ziekten. Kenmerkend voor een bepaalde groep van auto-immuunziekten is de aanwezigheid van antilichamen in het bloed van de patiënt gericht tegen het eigen lichaam (autoantilichamen). Normaal vormen antilichamen een belangrijk onderdeel van het afweersysteem. Ze zijn in staat om een specifiek doelwit te herkennen, hier vervolgens aan te binden en op deze wijze er voor te zorgen dat het doelwit opgeruimd kan worden door andere onderdelen van het afweersysteem. Wanneer een antilichaam bindt aan een lichaamseigen eiwit, bijvoorbeeld een eiwit dat zich in de bloedvatwand bevindt, dan wordt dit eiwit door het afweersysteem aangevallen. Daarmee kan dan schade aan de bloedvatwand worden aangericht (= vasculitis). Vasculitis kan optreden in elk orgaan waar zich bloedvaten in bevinden. Dit is de reden dat een vasculitis geassocieerde aandoening zich op heel verschillende wijzen kan presenteren. Vasculitis kan beperkt zijn tot één orgaan (gelokaliseerde vasculitis van b.v. de huid), maar vasculitis kan ook optreden in meerdere organen (gegeneraliseerde of systemische vasculitis). Dit proefschrift gaat over patiënten met vasculitis met een bepaalde categorie van autoantilichamen, namelijk de "Anti-Neutrofiel Cytoplasma-Antilichamen" ofwel ANCA. ANCA gericht tegen proteinase 3 (PR3) of myeloperoxidase (MPO) (beiden zijn bestanddelen van witte bloedlichaampjes) zijn beschreven bij patiënten met de ziekte van Wegener, patiënten met microscopische polyangiitis, patiënten met het syndroom van Churg- Strauss, en patiënten met vasculitis beperkt tot de nieren, zogenaamde necrotizerende crescentische glomerulonefritis. Deze ANCA geassocieerde ziektebeelden vertonen veel onderlinge gelijkenis. Mensen van alle leeftijden kunnen worden aangedaan en ANCA geassocieerde vasculitis kan een levensbedreigende vorm aannemen, met name wanneer de nieren zijn aangedaan. ANCA hebben een belangrijke diagnostische betekenis voor de bovengenoemde ziektebeelden. Tot op heden is het ontstaansmechanisme van ANCA geassocieerde vasculitis onbekend. Daarom worden deze ziektebeelden behandeld middels het niet selectief onderdrukken van het afweersysteem. Hiermee is de ziekte in de overgrote meerderheid van de patiënten tot rust te brengen. Het onderdrukken van het immuunsysteem heeft niet alleen effect op het onderdrukken van de afweerreactie tegen "zelf", maar ook op 158

4 de reactie tegen "niet zelf". Dit heeft tot gevolg dat patiënten die onder behandeling zijn gevaar lopen op ernstige infecties ten gevolge van bijvoorbeeld bacteriën en virussen. Daarnaast kunnen de afweeronderdrukkende medicijnen zelf ook een aantal vervelende bijwerkingen hebben zoals haaruitval, onvruchtbaarheid, botontkalking en een verhoogde kans op bepaalde vormen van kanker. Vanwege deze bijwerkingen wordt de behandeling afgebouwd zodra de ziekte tot rust is gekomen. In ruim de helft van de gevallen steekt de ziekte op termijn echter wederom de kop op waardoor het noodzakelijk is de behandeling te hervatten of te intensiveren. Er is gebleken dat veranderingen in de hoeveelheid ANCA in het bloed van de patiënt vaak een afspiegeling van ziekteactiviteit zijn. Deze hechte relatie van ANCA met ziekteactiviteit doet vermoeden dat ANCA een belangrijke rol spelen in het ziekteproces van deze vormen van vasculitis. Het proefschrift Hoofdstuk 1 van het proefschrift is een inleiding over verschillende aspecten van de ANCA geassocieerde vasculitis. De doelstelling van dit proefschrift is om inzicht te krijgen in het fenomeen opvlammingen van ziekteactiviteit bij patiënten met ANCA geassocieerde vasculitis. We hebben gekeken hoe vaak opvlammingen voorkomen, hoe we ze kunnen voorspellen, hoe we ze kunnen voorkomen, en wat de gevolgen van opvlammingen zijn. Hoofdstuk 2 geeft een overzicht van bevindingen van onze en andere onderzoeksgroepen betreffende de prevalentie van opvlammingen en hoe opvlammingen te voorkomen zijn. Ondanks het feit dat afweeronderdrukkende therapie nagenoeg altijd in staat is de ziekte tot rust te brengen, ontstaan er in de helft van de patiënten gedurende het verdere beloop toch één of meerdere nieuwe opvlammingen. Patiënten met de ziekte van Wegener lijken in dat opzicht vaker opvlammingen te vertonen. Wanneer bij een patiënt met de ziekte van Wegener de bacterie 'Stafylococcus aureus' vanuit de neus geweekt kan worden, dan is de kans dat de patiënt op korte termijn een nieuwe opvlamming van de ziekte krijgt aanzienlijk groter dan wanneer de patiënten deze bacterie niet dragen. Wanneer patiënten echter profylactisch met het antibioticum 'co-trimoxazol' behandeld worden, dan is deze bacterie in de regel niet meer te kweken en neemt de kans op een nieuwe opvlamming van de ziekte af. Een andere risico factor voor het krijgen van een nieuwe opvlamming zijn ANCA. Wanneer deze antilichamen na aanvang van de behandeling van de ziekte aantoonbaar blijven, of weer opnieuw aantoonbaar worden na enige tijd niet detecteerbaar te zijn geweest, dan is de kans groot dat 159

5 er op korte termijn een nieuwe opvlamming van de ziekte zal volgen. Ook wanneer er sprake is van een plotselinge toename van de hoeveelheid ANCA dient men alert te zijn op een nieuwe opvlamming. Het zou aantrekkelijk zijn om een opvlamming voor te zijn door vroegtijdige behandeling op geleide van de hoeveelheid ANCA. Tot op heden zijn er echter onvoldoende studies in dit kader uitgevoerd om een uitspraak te kunnen doen of deze aanpak te prefereren is boven de conventionele aanpak (behandelen zodra een opvlamming van de ziekte zich openbaart). Vasculitis veroorzaakt schade aan de aangedane bloedvaten. Er is beschreven dat 'endothelial cell protein C receptor' en 'thrombomodulin' in het bloed een afspiegeling zijn van schade aan bloedvaten. In Hoofdstuk 3 hebben we de waarde van deze bepalingen voor het voorspellen/meten van ziekteactiviteit bij patiënten met de ziekte van Wegener vergeleken met de waarde van bepalingen die ontsteking in het algemeen meten en bepalingen die de hoeveelheid auto-antilichamen meten. We vonden dat er slechts in een minderheid van de patiënten sprake is van een verhoogde 'endothelial cell protein C receptor' (22% van de patiënten) en 'thrombomodulin' (46% van de patiënten) spiegel in vergelijking tot gezonde controle personen. We vonden echter wel dat de hoogte van de spiegel correleert met ziekteactiviteit van patiënten. Tevens hebben we aangetoond dat vaatschade vaak eerder aan te tonen is dan klinische ziekteactiviteit. In Hoofdstuk 4 hebben we geprobeerd inzicht te krijgen in de waarde van ANCA bepaling middels geautomatiseerde beeldverwerking ofwel 'image analysis'. We hebben deze nieuwe techniek afgezet tegen de twee gangbare technieken: indirecte immunofluorescentie en ELISA. We hebben ANCA gemeten in een geselecteerde groep patiënten met de ziekte van Wegener en de voorspellende waarde van veranderingen in de hoeveelheid ANCA voor het voorspellen van een nieuwe opvlamming van de ziekte geëvalueerd Qua voorspellend vermogen lijkt de nieuwe techniek iets beter te presteren dan de techniek waarop hij gebaseerd is, namelijk de indirecte immunofluorescentie, maar image analysis overtreft de ELISA techniek niet. Vandaar dat de ELISA techniek vooralsnog de te prefereren methode is voor het kwantificeren van ANCA. In Hoofdstuk 5 hebben we onderzocht hoe vaak er ANCA te meten zijn bij patiënten met necrotizerende crescentische glomerulonefritis. Daarbij hebben we met name gekeken naar ANCA gericht tegen MPO. We hebben verschillende technieken en verschillende soorten 160

6 MPO preparaten gebruikt en gekeken of dit van invloed is op de uitkomst. Bij nagenoeg alle patiënten zijn ANCA gericht tegen MPO en/of PR3 te meten. De gekozen techniek en de aard van het MPO zijn echter wel degelijk van invloed op de uitkomst. Of opvlammingen van de ziekte van Wegener nu wel of niet te voorspellen zijn door regelmatig ANCA te meten blijft een onderwerp van discussie. Wij hebben een grote studie opgezet waarin we bij honderd patiënten met de ziekte van Wegener regelmatig de hoeveelheid ANCA hebben gemeten middels indirecte immunofluorescentie en ELISA. De resultaten staan beschreven in Hoofdstuk 6. We hebben aangetoond dat er in de overgrote meerderheid van de patiënten voorafgaande aan een nieuwe opvlamming een stijging in de hoeveelheid ANCA te zien is. Verder hebben we aangetoond dat de ELISA techniek te prefereren is boven de indirecte immunofluorescentie voor het vervolgen van ANCA bij patiënten met de ziekte van Wegener. In een kleine studie heeft onze onderzoeksgroep in het verleden reeds aangetoond dat aankomende opvlammingen van de ziekte van Wegener voorkomen kunnen worden wanneer afweeronderdrukkende medicijnen gegeven worden op geleide van een ANCA-antilichaam stijging gemeten middels de indirecte immunofluorescentie techniek. In Hoofdstuk 6 lieten we zien dat kwantificeren van ANCA middels de ELISA techniek beter in staat is om een opvlamming te voorspellen. Hoofdstuk 7 beschrijft de resultaten van een grote studie die in meerdere klinieken in Nederland is uitgevoerd waaraan 100 patiënten met ANCA geassocieerde vasculitis hebben deelgenomen. We hebben gekeken of patiënten die op geleide van een stijging van de ANCA gemeten middels de ELISA techniek tijdelijk kortdurend behandeld werden met azathioprine en prednisolon (afweeronderdrukkende medicijnen) een kleinere kans hebben op het krijgen van een opvlamming dan patiënten waarbij geen beschermende behandeling wordt gegeven. Dit bleek op korte termijn het geval te zijn. Helaas lopen deze patiënten op de langere termijn kans om alsnog een opvlamming te krijgen. Verder bleek er een tijdelijke daling van de hoeveelheid ANCA op te treden na het starten van de beschermende behandeling. Er is in het verleden enkele malen melding gemaakt van succesvolle behandeling van patiënten met de ziekte van Wegener middels een onderhoudsbehandeling met het antibioticum 'co-trimoxazol'. Er bestaat echter veel onenigheid en onduidelijkheid omtrent deze behandelingsvorm. In Hoofdstuk 8 beschrijven we de resultaten van een studie waarin 161

7 we 31 patiënten met de ziekte van Wegener waarbij de ziekte beperkt was tot de bovenste en/of onderste luchtwegen behandelden met co-trimoxazol. Zestig procent van de patiënten bleek dermate goed op deze therapie te reageren dat er 2 jaar na het starten van de therapie nog geen noodzaak bestond om aanvullend afweeronderdrukkende medicijnen te gebruiken. Wanneer de ziekte na het starten van co-trimoxazol gebruik geheel tot rust kwam, dan was de lange termijn prognose zelfs nog beter. Patiënten waarbij de ziekte van Wegener zich ook buiten het keel neus en oorgebied manifesteerde, en patiënten waarbij geen Stafylococcus aureus uit de neus gekweekt kon worden deden het in verhouding slechter op behandeling middels co-trimoxazol. ANCA geassocieerde vasculitis is een ziekte met een chronisch beloop. Een van de belangrijkste bijwerkingen van langdurige behandeling middels prednisolon (een afweeronderdrukkend medicijn) is botontkalking. Dit resulteert in een verhoogde kans op botbreuken. In Hoofdstuk 9 beschrijven we de resultaten van een studie waarin we gekeken hebben naar de botdichtheid van 99 patiënten met ANCA geassocieerde vasculitis. We hebben de bevindingen gecorreleerd aan de totale hoeveelheid afweeronderdrukkende medicijnen die de patiënten tot het moment van de meting hebben gebruikt. Bij een aanzienlijk deel van de patiënten blijkt er sprake te zijn van botontkalking. Wanneer de botdichtheid wordt vergeleken met die van gezonde leeftijdsgenoten, dan blijken alleen mannelijke patiënten met vasculitis duidelijk lager te scoren. De totale hoeveel prednisolon die de patiënt tot op het moment van de meting heeft gebruikt blijk een duidelijk negatieve invloed op de botdichtheid te hebben. Voorheen gingen ziektebeelden als de ziekte van Wegener en systemische lupus erythematosus gepaard met een hoge mortaliteit. Vooruitgang in de diagnostiek en de behandeling van deze ziekten heeft ertoe bijgedragen dat de mortaliteit sterk is afgenomen waardoor chronische morbiditeit nu op de voorgrond staat. In Hoofdstuk 10 beschrijven we resultaten van een enquête onder 79 patiënten met de ziekte van Wegener en 114 patiënten met systemische lupus erythematosus waarbij vragen werden gesteld over de effecten van de ziekte op het functioneren van de patiënt. Deze studie toont aan dat zowel de ziekte van Wegener als systemische lupus erythematosus gepaard gaat met aanzienlijke lichamelijke beperkingen en arbeidsongeschiktheid, maar ook van invloed is op het psychosociale vlak. 162

8 Samenvatting en conclusies van het proefschrift Hoofdstuk 11 geeft een korte samenvatting van de studies die beschreven zijn in dit proefschrift. Het werk in dit proefschrift is gericht op het beschrijven van de verschillende aspecten van opvlammingen van ziekteactiviteit bij patiënten met ANCA geassocieerde vasculitis. De onderwerpen die aan bod komen zijn de prevalentie van opvlammingen (Hoofdstuk 6), het voorspellen van aankomende opvlammingen (Hoofdstuk 3,4,6), het voorkomen van aankomende opvlammingen (Hoofdstuk 7,8), en de gevolgen van opvlammingen van ziekteactiviteit bij patiënten met ANCA geassocieerde vasculitis (Hoofdstuk 9,10). Alhoewel we nog ver verwijderd zijn van het genezen van deze ziekte zijn wel een aantal dingen duidelijk geworden. Ten eerste is het vroegtijdig waarnemen van opvlammingen en/of het voorspellen van een aankomende opvlamming van groot belang omdat opvlammingen van ziekteactiviteit gepaard gaan met morbiditeit en mortaliteit. We hebben verschillende bepalingen van vaatwandschade, ontsteking en autoantilichamen op hun voorspellende waarde voor opvlammingen bestudeerd. Er bestaat een duidelijk relatie tussen vaatwandschade, ontsteking en ziekteactiviteit ten tijde van een opvlamming (Hoofdstuk 3), en vaatwandschade is detecteerbaar nog voordat de ziekte klinisch manifest wordt. Ook de hoeveelheid ANCA neemt duidelijk toe in de overgrote meerderheid van de patiënten voorafgaand aan een opvlamming (Hoofdstuk 3,4,6). Daarom is het kwantificeren van ANCA waardevol voor het voorspellen van ziekteactiviteit bij patiënten met ANCA geassocieerde vasculitis. Ten tweede vroegen we ons af of we een dreigende opvlamming van de ziekte ook kunnen voorkomen door middel van vroegtijdige behandeling. Kortdurende behandeling middels azathioprine en prednisolon (afweeronderdrukkende medicijnen) op geleide van een stijging van de hoeveelheid ANCA bleek in staat te zijn om het aantal opvlammingen op korte termijn (1 jaar) te verminderen (Hoofdstuk 7). In bijzondere gevallen kan (tijdelijk) worden afgezien van afweeronderdrukkende medicijnen. Behandeling met enkel het antibioticum 'cotrimoxazol' kan in veel gevallen volstaan bij patiënten met de ziekte van Wegener waarbij alleen of met name de luchtwegen zijn aangedaan. Zelfs bij patiënten met de ziekte van Wegener waarbij naast het keel neus en oren gebied ook sprake is van oogontsteking, longafwijkingen en/of gewrichtsklachten kan in sommige gevallen met co-trimoxazol langdurig de ziekte tot rust komen (Hoofdstuk 8). Tenslotte, auto-immuun ziekten zoals de ziekte van Wegener en systemische lupus erythematosus gaan gepaard met aanzienlijke ziekte- en behandelinggerelateerde morbiditeit 163

9 (b.v. botontkalking). Dit leid bij een groot aantal patiënten tot beperkingen op lichamelijk en psychosociaal vlak (Hoofdstuk 9,10). Concluderend hebben de studies beschreven in dit proefschrift bijgedragen aan een beter begrip van het fenomeen opvlamming van ziekteactiviteit bij patiënten met ANCA geassocieerde vasculitis. Opvlammingen van ziekte activiteit worden doorgaans voorafgegaan door een stijging van de hoeveelheid ANCA in het bloed, en opvlammingen zijn op korte termijn te voorkomen door vroegtijdige behandeling. In de verschillende hoofdstukken hebben we de verschillende technieken voor ANCA bepaling belicht en hun waarde bepaald. Hopelijk zal dit in de toekomst resulteren in een verdere opheldering van de (on)mogelijkheden van behandeling van patiënten met ANCA geassocieerde vasculitis op geleide van ANCA-antilichaam spiegels. 164