Hemofagocytose bij volwassenen: een witte raaf of een epifenomeen? Klinisch Hematologische Dag , Utrecht

Transcriptie

1 Hemofagocytose bij volwassenen: een witte raaf of een epifenomeen? Klinisch Hematologische Dag , Utrecht

2 Klinische Dag NVvH 15 oktober 2015 Disclosure belangen [JAM van Laar] Geen (potentiële) belangenverstrengeling

3 Overzicht Inleiding in de hemofagocytose Casusbesprekingen Waar theorie de praktijk ontmoet

4 Hemofagocytose Haematofagocytose Haematophagocytosis VAHS FHL Familial erythrophagocytic lymphohistiocytosis (FEL) Hemofagocytosis Histiocytose X Macrofagen activatie syndroom Hemophagocytic syndrome HPS Hemophagocytic Lymfo Histiocytosis (HLH)

5 Hemophagocytic Lymfo Histiocytosis (HLH) Hemofagocytose VAHS Hemofagocytair syndroom

6 Hemofagocytose VAHS Hemofagocytair syndroom Hyperinflammatory Lymfo Histiophagocytosis (HLH)

7 Criteria 2014 Ramos-Casals, Lancet, 2014

8 Oorzaken Janka. British Journal of Haematology, 2005

9 Primaire HLH Janka. Hematology, 2013

10 Werking perforine gemedieerde cellkill Janka. Hematology, 2013

11 HLH: Pathophysiologie Jordan, Blood, 2004

12 Behandeling: HLH-04 Dexa dexamethasonedaily [pulses are 10 mg/m2 for 3 days]; VP-16 etoposide 150 mg/m2 intravenously; CSA cyclosporin A; I.T. therapy intrathecal methotrexate [if progressive neurological symptoms or if an abnormal CSF has not improved].) Initiëel: VP-16: 150 mg/m 2, 2 x per week gedurende 2 weken, hierna Q1W x 6 Dexamethason: 2 weken 10 mg/m2 -> 2 weken 5 mg/ m 2 -> 2 weken 2.5 mg/ m 2 -> 1 week 1.25 mg/ m 2 Cyclosporine A (spiegel van 200 µg/l nastreven)

13 HLH volwassenen in EMCR Timo Zondag

14 Casus 1: meisje 17 jaar Anamnese 2 weken griep Hoesten Koorts tot 40 0 C Overplaatsing ivm respiratoire insufficientie

15 Casus 1: Lichamelijk onderzoek Geïntubeerd meisje, licht adipeus, blank T: C 110/55, pols 110 Rhonchi Hepatosplenomegalie Ascites & oedeem

16 Beleid?

17 Casus 1: Aanvullend onderzoek Laboratorium: CRP 120; Hb 4.7 ; MCV 93; reti <0.5; L 0.95; diff; 2% staven, 33% granulo s, 52 % lymfo s; Thrombo s 70 Ferritine ng; fibrinogeen 2.4; triglyceriden 5.7 ECHO: Hepatosplenomegalie, geen haarden Gegeneraliseerde abdominale lymfadopathie

18 Casus 1: X-thorax

19 Hoe verder?

20 Casus 1: Probleemlijst Dubbelzijdige longontsteking Lymfadenopathie, pancytopenie, splenomegalie, ascites dd Atypische longontsteking Kanker Tuberculose Systeemziekte

21 Beleid? Ondersteunend; antibiotica, ventilatie etc BAL Serologie Beenmerg Overweeg lymfeklierbiopt

22 Casus 1: Virologisch onderzoek (EBV) Aanvraagdatum: Afnamedatum: Materiaalnummer: S S S Materiaal: Buffycoat plasma - E plasma - E epstein-barr virus DNA PCRK 2.80E6/+ epstein-barr virus DNA PCRK 1.78E6/+ epstein-barr virus DNA PCRK 7.00E4/+ Materiaal: Lavage Ascitesvocht plasma - E epstein-barr virus DNA PCRK 1.29E5/+ epstein-barr virus DNA PCRK 3.00E4/+ epstein-barr virus DNA PCRK 1.23E4/ EBV-DNA sterk verhoogd in serum, longen, beenmerg en ascites

23 Casus 1: Beenmerg

24 Casus 1: Diagnose VAHS tgv EBV

25 Casus 1: Behandeling Acyclovir iv, prednison breedspectrum antibiotica incl. ciproxin

26 Casus 1: Beloop

27 Casus 1: X-thorax 2 weken na behandeling

28 EBV-VAHS in EMCR Van Laar, Arch Intern Med. 2002, adapted

29 Japan en etoposide 47 patiënten (kinderen en volwassenen) 4-jaars overleving 78% Long-time survival: 90 vs 56.5% indien etoposide < 4 wk na diagnose RR 14.1, p=0.04 Imashuku, JCO, 2001 en Med Pediatr Oncol, 2003

30 Casus 3: man, 72 jaar, juli 2008

31 Casus 3: presentatie Voorgeschiedenis: CVA 2004, restloos genezen Klachten (augustus 2007): Malaise, gewichtsverlies Hoesten, pleuravocht mei 2008: Koorts Juli 2008: Slikstoornissen, neurologisch beeld

32 Casus 3: Aanvullend onderzoek LDH 462, BSE 72, Hb 6.6 -> 4, Thr 190 -> 14, L 4 ->0.5 Ferritine 1856, Na 131 UNa 163

33 Casus 3: probleemlijst Problemen: SIADH, Neurologisch beeld Pancytopenie, koorts, hyperferritinemie, pleuravocht, lymfadenopathie? Dd Hematologische maligniteit Infectieus (TBC, viraal) Systeemziekte (?)

34 Casus 3: neurologie?

35 Casus 3: consult

36 Casus 3: consult voor diagnose Neurologisch beeld ( ALS ): Slikstoornissen Spraakstoornissen; bulbaire dysartrie Bulbaire atrofie Reflexen levendig Fasciculaties

37 Bilateraal hygroma Casus 3: MRI

38 Casus 3: beenmerg Hemofagocytose

39 Casus 3: Conclusie: HLH met neurologische manifestaties zonder onderliggende oorzaak Beleid: HLH-04

40 Casus 3: effect HLH-04

41 Casus 3: effect HLH-04

42 Effect langdurig

43 Casus 4: Vrouw : Vermoeidheidsklachten & huiduitslag & koorts & dyspnoe : Opname analyse elders; gb => 7dagen Azitromycine : Heropname: hoge koorts/ sepsis & respiratoire insufficiëntie, CT: longbloeding => EMC

44 Casus 4

45 Aanvullend onderzoek Lab: CRP 163; Hb 5,1 ; L 11; diff; 16% staven; Thrombo s 72, LD; 754 SIL-2R; 20591, Ferritine 30034; fibrinogeen 2.1; triglyceriden 5.2, ANA, ANCA, anti-dsdna negatief PA huid: erythema multiforme CT s : Hepatomegalie (17cm) en normale milt ARDS Fluctuerende gegeneraliseerde lymfadenopathie tot 3 cm (PET positief)

46 Aanvullend onderzoek BM; Reactief, hemofagocytose, Immuno/ PA; geen aanwijzingen NHL PA klier hals: T-cel populatie, bij genherschikking polyklonaal Mutatie analyses: GATA-1, FHL1-5 negatief

47 Beloop Koorts, ARDS,hyperferritinemie, lymfadenopathie; Werkdiagnose M. Still/ MAS => prednison; klinisch steeds kortdurend verbeterd (3 x opname 3 x IC) geen onderliggend lijden (oa 3 x BM en 1 x klierextripatie) dexa, ciclosporine, anakinra Flare, dreigend respiratoir insufficient; Dx HLH start HLH-04 etoposide 2 gr cumulatief tm ) ASCT overwogen Koorts, stijging markers onder dexa afbouw en inadequate inname stabiel met onderhoud dexamethason 2 dd 1 mg en ciclosporine 2 dd 75mg

48 Casus 4: beloop etoposide sil-2r Ferritine etoposide

49 Conclusie: Idiopatische HLH/ M Still met MAS

50 Plan Onderhoud dexa en ciclosporine Bij ernstig refractair recidief overweeg ASCT

51 Casus 5, 17 jaar, 2005 Siinds 1 jaar huidklachten B-symptomen Pancytopenie ANA, laag hapto

52 Casus 5

53 Diagnose?

54 Beloop Ondanks prednison progressie klachten: Hemofagocytose beenmerg Lymfadenopathie; gb Huid; lupus panniculitis Uiteindelijk diagnose door genherschikkingsonderzoek Tcellen: Panniculitis like TNHL

55

56 Xie, Annals of Hematology, 2013

57 Beloop casus 5: Chemo, 2 x allogene double cord SCT 2013 Overleden aan ernstige GVH, campylobacter colitis, recidief TNHL juni 2013 (8 jr na dato)

58 Incidentie 1: , 1-10: kinderen Volwassen vrouw: 37% Gemiddelde leeftijd 50 jaar (41-67 jaar!) Ramos-Casals, Lancet, 2014

59 Gemiddelde (bloed)waardes volwassenen Ramos-Casals, Lancet, 2014

60 Overleving Overleving: Mortaliteit: 41% slechte prognose: Hoge leeftijd en thrombocytopenie Maligniteit vs viraal of AI ziekte Idiopathisch Etoposide: Kanker en infectie: 71%,75% AI ziekte: 57%

61 Triggers bij volwassenen Ramos-Casals, Lancet, 2014

62 Triggers bij volwassenen Ramos-Casals, Lancet, 2014

63 Behandeling Ramos-Casals, Lancet, 2014

64 Complicaties: Cushing en DM Bacteriële en virusinfecties Stollingsstoornissen Reversibele posteriore encephalopathie tgv ciclosporine

65 Etoposide? Preliminary data van een systemische review

66 Behandeling Janka. Hematology, 2013

67 Rituximab bij EBV-HLH Nichols, Br J Haematology, 2013

68 Wanneer denk ik aan HLH? Septische patient, niet reagerend op regulaire behandeling HIV, EBV, TBC, Leishmaniasis AI ziekte, hematologische maligniteit, transplantatie Pancytopenie, LDH, bili en DIC Sterk verhoogd ferritine (> 2000)

69 Key points HLH bij volwassenen HLH zeldzaam Onderliggend lijden zoeken en behandelen Herhalen beenmerg Therapie op maat Prognose matig