Gepersonaliseerde verslavingszorg is mogelijk en moet gepraktiseerd worden

Transcriptie

1 Gepersonaliseerde verslavingszorg is mogelijk en moet gepraktiseerd worden Wim van den Brink Academic Medical Center University of Amsterdam Amsterdam Institute for Addiction Research Amsterdamse School Amsterdam,31 januari 2014

2 Mogelijke Belangenverstrengeling Belang Subsidie Honorarium Adviesraad/Consulent Naam van de organisatie Neurosearch, Alkermes Eli Lilly, Lundbeck, Schering-Plough, Pfizer, Merck Serono Merck Serono, Lundbeck, Schering-Plough, Teva

3 Inhoudsopgave Behandelkloof: omvang en oorzaken Beperkte effectiviteit Oorzaak: heterogeniteit Oplossing: Stagering en profilering Conclusies

4 Behandelkloof

5 Gebruik van zorg in Europa: ESEMeD studie Proportion of individuals consulting any type of formal health services in the previous 12 months, according to 12-month mental disorder status Mental health state Unweighted, n Weighted, % 95% CI Overall sample 21, No 12 month mental disorders 19, Any disorder 2, Any mood Any anxiety 1, Any alcohol disorder Only one 12 month mental disorder 1, More than one In 2004 maakte in Europe 37% van de mensen met een stemmingsstoornis en 26% van de mensen met een angststoornis gebruik van de Gezodheidszorg in het afgelopen jaar, terwijl dat voor mensen met een stoornis in het gebruik van alcohol slechts bij 8% van de mensen het geval was!! 5 CI=confidence interval Alonso et al. Acta Psychiatr Scand Suppl 004;420:47 54

6 Behandelkloof alcoholstoornissen Alcohol abuse and dependence have the widest treatment gap among all mental disorders less than 10% of patients with alcohol abuse and dependence are treated 6 a Treatment gap=difference between number needing MH Tx and number receiving MH Tx Kohn et al. Bull World Health Organ 2004;82:

7 Behandelkloof Oorzaken Geringe herkenning door patiënt en HA Stigmatisering Slecht imago Slechte aansluiting of voorkeur patient Beperkte effectiviteit

9 Verslaving: Behandelbare Hersenziekte Nora Volkow Charles O Brien Science, 1997

10 NRC Next 29 augustus 2013

11 Stigma of alcohol dependence vs. other mental disorders: a review Results: Compared with people suffering from other, substance-unrelated mental disorders, alcohol-dependent persons are less frequently regarded as mentally ill, and held much more responsible for their condition, provoke more social rejection and more negative emotions, and they are at particular risk for structural discrimination. Only with regard to being a danger, they are perceived to be at a similar negative level to that of people suffering from schizophrenia. 11 Schomerus et al. Alcohol Alcohol 2011;46(2):

12 Stigma in de VS: gaat het beter? Participants ratings of mental illness and dangerousness Participants desire for social distance Presenting problems Minor problems Mental illness Dangerousness Mean SD Mean SD Mean SD Mean SD 1.07 Depression 2.50 Schizophrenia 3.24 Alcoholism Presenting problems Minor problems Mean SD Mean SD 1.15 Depression 1.72 Schizophrenia 2.12 Alcoholism Slightly improved Remained as bad As bad as schizophrenia In 2006 wordt alcoholisme door de meeste Amerikanen nog steeds niet gezien als een pyschiatrische aandoening en alcoholisten worden nog steeds gezine als gevaarlijk en men probeert duidelijk afstand van hen te houden. Since 1996 is er niet veel verbeterd SD=standard deviation 12 Silton et al. J Nerv Ment Dis 2011;199: )

13 Ervaren stigmatisering en hulpzoekgedrag Association between alcohol stigma and any lifetime utilisation among individuals with a lifetime alcohol disorder, US, (n=6,309) Utilised alcohol services, lifetime (n=1,401) % (SE) Unadjuste d OR 95% CI Adjusted OR a 95% CI High stigma (1.32) , , 0.76 (n=1,911) Middle high (1.06) , , 0.95 (n=1,692) Middle low (n=1,533) (1.05) , , 1.16 Low stigma (n=1,172) (1.06) Ervaren stigmatisering verkleind de kans aanzienlijk dat mensen hulp zoeken voor hun alcoholproblemen Vergroting behandelkloof a Adjusted for sex, age, race/ethnicity, income, education, marital status, and number of lifetime alcohol dependence criteria met; OR=odds ratio; SE=standard error 13 Keyes et al. Am J Epidemiol 2010;172:

14 Behandelkloof Oorzaken Geringe herkenning door patiënt en HA Stigmatisering Slecht imago Slechte aansluiting voorkeur patient Beperkte effectiviteit

15 Patientvoorkeur Behandeldoel UK survey of patients with alcohol problems (n=742) Canadian study of patients with chronic alcoholism (n=106) 50% Heather et al. Alcohol Alcohol ;45(2): ; Hodgins et al. Addict Behav 1997;22(2):

16 Nalmefeen zo-nodig Mann et al. Biological Psychiatry, 2012 Gual et al. Eur Neuropsychopharmacol, 2013 Van den Brink et al. Alcohol and Alcoholism, 2013 Nalmefeen zo-nodig leidt tot vermindering van het alcoholgebruik bij patienten met alcoholafhankelijkheid

18 2011 Negen maanden na intake is 30% van de alcoholisten die geen opname nodig heeft abstinent, drinkt 15% gecontroleerd, maar gaat het met 55% nog steeds niet goed. Dat is een bescheiden effect. Ook een bewezen-effectieve cognitieve-gedragstherapeutische behandeling is dus maar effectief bij de helft van de patienten.

19 Inhoudsopgave 2012 * Geen bewezen effectieve medicatie voor cocaine- en cannabisafhankelijkheid * Effect van effectieve interventies is beperkt met veel patienten die niet of geregistreerd voor deze indicatie onvoldoende reageren

20 Effect van Behandeling Actieve medicatie Placebo 10 0 Acamprosate Antidepressants Actieve medicatie Placebo NNT = 7-8 Sass, 1995; Mason, 2002, Morgan, 2003 Storosum et al. 2001; Khan et al Acamprosaat is bewezen effectieve interventie met een beperkte effectgrootte: Ongeveer 35% abstinent na 6-12 maanden en een NNT van 7-8

21 Effectiviteit van psychiatrische en somatische medicijnen: meta-analyse Acamprosaat, Naltrexon, Nalmefeen 21 Leucht et al., Br J Psychiatry (2012) 200,

22 Probleem en mogelijke oplossingen Probleem Effectieve behandelingen beschikbaar, maar effecten beperkt van omvang Reden: heterogeniteit binnen de populatie Mogelijke oplossingen: polyfarmacie of gepersonaliseerde behandeling stagering en profilering

23 Polyfarmacie

24 Polyfarmacie Alcoholafhankelijkheid Kiefer et al., 2003 Feeney et al., 2006

25 Polyfarmacie Cocaineverslaving Significant effect van combinatiebehandeling en significante interactie met ernst van verslaving

26 Polyfarmacie Tabaksverslaving

27 Conclusie Polyfarmacie Betere effecten Meer bijwerkingen Hogere kosten Kosten-effectiviteit twijfelachtig (weinig charmant)

28 Gepersonaliseerde behandeling Stagering

29 Stagering Neurobiologische stagering model, aanbevelingen en effecten Psychosociale stagering model, aanbevelingen en effecten

30 Neurobiologische Stagering

31 Verslaving: Behandelbare Hersenziekte Nora Volkow Charles O Brien Science, 1997

32 Verslaving ook een hersenziekte Genetische Kwetsbaarheid, bijv % erfelijk Biologische risicofactoren, bijv. anhedonia Hersenafwijkingen, bijv. weinig DA receptoren NcA Effectieve neurobiologische interventies Effectieve neurobiologische preventie

34 Erfelijkheidsschattingen Agrawal & Linskey, 2008 Genetische bijdrage alcohol afhankelijkheid 50-70% nicotine afhankelijkheid 50-75% cannabis afhankelijkheid 35-75% cocaine afhankelijkheid 35-80% heroine afhankelijkheid 40-60%

36 Fenotype Liability Alcoholism Alcoholism Alcoholism Spectrum Sociale Steun Inzichtgevende Psychotherapie Endofenotype Conditioning Reward Deficiency Low alcohol response Conflict Monitoring Attentional bias Disinhibition etc. CGT Medicatie Neuromodulatie Genotype Ooteman et al (2006) adapted from Gottesman & Gould (2003) OPRM1 DRD1 COMT GRIN2B GABRA6 DRD2 SERT MAOA CNR1 HTR1B GABRB2 GABRG2 candidate genes Farmaco- Genetica Gentherapie

38 Neurobiologische Stagering van Verslaving Functie Hersenstructuren Neurotransmitters Naief Beloning Anhedonie Ventral Tegmental Area (VTA) Nucleus Accumbens (NcAcc) Endorphines ( -receptors) Dopamine Experimenteren Matig Gebruik Disinhibitie Impulsiviteit DLPFC ACC Norepinephrine, 5HT GABA, Glutamate Bingen (impulsief gebruik) Conditionering Craving NcAcc (Ventral Striatum) Amygdala Dynorphines ( -receptors) Dopamine Misbruik Schadelijk Gebruik Thalamus CRH Importantie/ Prefrontal Cortex (OFC, ACC) OFC Glutamate Dopamine Afhankelijkheid (craving) Salience VMPFC Gewoontevorming Putamen, NcCaudatus (Dorsal Striatum) Dopamine Verslaving (compulsief gebruik) Onthouding Locus Ceruleus Norepinephrine, CRH Glutamate Van Ree, 2002; de Vries and Schippenberg, 2002; Kreek et al, 2002; Van den Brink, 2006; Volkow, 2004; Koob and Volkow, 2010

39 Van beloning naar verlichting en van impulsivitiet naar compulsiviteit impulsive compulsive Heilig et al., 2010

41

42 Neurobiologische stagering en farmacotherapie Regulering hedonische procesen Verbetering impulscontrole Regulering geheugenprocessen Naief Experimenteren Matig Gebruik Bingen Misbruik Schadelijk Gebruik Afhankelijkheid (craving) Verbetering stressregulatie Verslaving (compulsief gebruik)

43 Neurobiologische stagering en farmacotherapie Regulering hedonische procesen Agonisten * Opiaatverslaving: methadon, buprenorfine * Tabaksverslaving: NRT, varenicline * Cocaïneverslaving:modafinil, desxamfetamine Antagonisten * Alcoholverslaving: naltrexon, nalmefeen, disulfiram * Opiaatverslaving: naltrexon Verbetering impulscontrole Regulering geheugenprocessen Verbetering stressregulatie Naief Experimenteren Matig Gebruik Bingen Misbruik Schadelijk Gebruik Afhankelijkheid (craving) Verslaving (compulsief gebruik)

44 Neurobiologische stagering en farmacotherapie Regulering hedonische procesen Verbetering impulscontrole * Alcoholverslaving: modafinil, NAC * Cannabisverslaving: NAC Regulering geheugenprocessen * Cocaineverslaving: propanolol, DCS(?) Verbetering stressregulatie * Tabaksverslaving/Cocaineverslaving: guanfacine, prazosine * Alcoholverslaving: nalmefeen (kappareceptor)? Naief Experimenteren Matig Gebruik Bingen Misbruik Schadelijk Gebruik Afhankelijkheid (craving) Verslaving (compulsief gebruik)

45 Psychosociale Stagering

46 Psychosociale Stagering

47 TNM Systeem Oncologie (solide tumoren) T = Tumor size (0=in situ; 1-4) N = Nodes (regional) (1-4) M = Metastasis (0 vs.1) G = Grade (differentiation) (1-4) R = Resection (0-2) c = staging based on clinical information p = staging based on pathologist information ~ profiling y = staging after adjuvant therapy

48 TNM Systeem Verslaving ONCOLOGIE T = Tumor size N = Nodes M = Metastasis VERSLAVING Stadium stoornis Psychische/somatische comorbiditeit Sociaal dysfunctioneren G = Grade R = Resection Verslavend middel Reactie op (eerdere) behandeling c = clinical inform p = pathologist inform y = adjuvant therapy Klinische (fenotypische) informatie Endofenotypische/genetisch informatie Gecombineerde behandeling

49 TNM Verslaving T0 = asymptomatisch met risicofactoren, bijv. begin gebruik op jonge leeftijd T1 = frequent bingen maar voldoet niet aan diagnose misbruik T2 = misbruik met patroon van overmatig en/of ongepast gebruik van middelen T3 = afhankelijkheid met hunkering en vaak tolerantie/onthouding T4 = verslaving met compulsief gebruik en verlies van positieve belevingen N0 = geen bijkomende psychiatrische of somatische pathologie N1 = lichte psychiatrische (angst/depressie) of somatische (SOA) problemen N2 = matig ernstige psychiatrische (ADHD) of somatische (HIV) problemen N3 = ernstige psychiatrische (psychose) of somatische (cirrhose) problemen N4 = zeer ernstige psychiatrische (dementie) of terminale somatische ziekte M0 = geen of milde sociale beperkingen M1 = matige of ernstige sociale problemen G1 = XTC, GHB, Ketamine, Khat / G2 = Cannabis, Benzodiazepine, Nicotine G3 = Alcohol, Cocaine, Heroine / G4 = Polydrugverslaving

50 Detoxification 2009 = Risk of Alcohol Relapse Scale AUC=0.74 Voorspellers behandeluitkomst: * ernst (alcoholconsumptie) * sociale problemen (geld, conflicten) * psychiatrische comorbiditeit * somatische problemen * motivatie voor behandeling * eerdere alcoholbehandelingen

51 Stageringsinstrument * Middelengebruik: diagnose, gebruik, craving * Psychiatrische comorbiditeit (incl. PDs) * Somatische comorbiditeit (MAP-HSS) * Persoonlijk en sociaal functioneren (ICF) Van groot belang omdat de multi-axiale diagnostiek in DSM-V wellicht verdwijnt!!

52 Stagering en Zorgtoewijzing T 0-2 N 0-1 M 0 R 0 T 3-4 N 2 M 0 R 1 T 3-4 N 3 M 1 R 2 T 3-4 N 3-4 M 1 R 2

53 2011 NIEUW ALGORITME NODIG! Ook een bewezen-effectieve cognitieve-gedragstherapeutische behandeling is dus maar effectief bij de helft van de patienten. Maar niet genoeg Toewijzing aand zorgniveau op basis van klinische kenmerken niet effectiever dan zorgtoewijzing op andere gronden. ook Profilering nodig

54 Profilering

55 TNM Systeem Oncologie (solide tumoren) T = Tumor size (0=in situ; 1-4) N = Nodes (regional) (1-4) M = Metastasis (0 vs.1) G = Grade (differentiation) (1-4) R = Resection (0-2) c = staging based on clinical information p = staging based on pathologist information ~ profiling y = staging after adjuvant therapy

56 Fenotype Liability Alcoholism Alcoholism Alcoholism Spectrum Sociale Steun Inzichtgevende Psychotherapie Endofenotype Conditioning Reward Deficiency Low alcohol response Conflict Monitoring Attentional bias Disinhibition etc. CGT Medicatie Neuromodulatie Genotype Ooteman et al (2006) adapted from Gottesman & Gould (2003) OPRM1 DRD1 COMT GRIN2B GABRA6 DRD2 SERT MAOA CNR1 HTR1B GABRB2 GABRG2 candidate genes Farmaco- Genetica Gentherapie

57 Fenotypische Profilering

58 Diagnose Diagnostische Formulering Slechts 3 van de 30 klinische variabelen waren voorpellend voor uitkomst

59 2005 Predictor (P) Interaction P x Tx Severity Physical Dependence P=0.155 P=0.975 Severity Craving P<0.000 P=0.626 Positive Family History of Alcoholism P=0.301 P=0.294 Age of Onset Alcohol Problems P=0.519 P=0.599 Anxiety at Baseline P<0.000 P=0.705 Fenotypische kenmerken (craving, anxiety) voorspellen wel het beloop maar niet het effect van behandeling

60 2009 Bij PG en lage zelfgerapporteerde impulsiviteit leidt modafinil tot: verslechterde besluitvorming en meer impulsiviteit, craving en saillantie Bij PG en hoge zelfgerapporteerde impulsiviteit leidt modafinil tot: verbeterde besluitvorming en minder impulsiviteit, craving en saillantie

61 Matching op fenotype Overall is CBT even effect als MDFT bij behandeling adolescenten met een diagnose cannabisafhankelijkheid Bij jonge adolescenten (13-16) met CD/ODD/depressie werkt MDFT beter dan CBT, maar bij oudere adolescenten (17-18) zonder CD/ODD/depressie werkt CBT beter dan MDFT

62 2012 verslechtering verbetering Vermindering aantal dagen cannabisgebruik/3 maanden CBT MDFT wel com geen com wel com geen com MDFT CBT CBT CBT

63 Endofenotypische Profilering

64 Diagnose Diagnostische Formulering Duur PG verklaart 24% van variantie in de uitkomst Zelf-rapportge over impulsiviteit en gevoeligheid voor beloning hebben geen toegevoegde waarde MAAR Neurocognitieve maat impulsiviteit (SSRT) en besluitvorming (CPT) voegen 31% verklaarde variantie toe, waardoor totale verklaarde variantie 55% wordt.

65 Effect Modafinil in AD Dependent on Baseline Motor Impulsivity 2012 Modafinil improves outcome Modafinil worsens outcome

66 mpfc Alcohol consumption and risk of relapse are predicted by cue-induced activation of mpfc, but not by clinical variables such as craving.

67 Genotypische Profilering

68 Genotype: Familegeschiedenis

69 NS

70 2008 Familiegeschiedenis met alcoholproblemen voorspelt een positief effect van een behandeling met naltrexon/nalmefeen bij pathologische gokkers.

71 Genotype: Kandidaatgenen

72 Pharmacogenomics Δ = 30% NNT = 3-4 Δ = 15% NNT = 7-8 A/G, G/G =32% AA = 68% Oslin et al McGeary et al Anton et al Kim et al Ooteman et al Gerlernter et al Tidey et al

73

74 Health Canada reimburses OPRM1 assessment in the treatment of alcohol dependent patients with NTX In meta-analyse van 6 studies is NTX twee keer zo effectief in het voorkomen van terugval in patiënten met het AG/GG allel dsn in patiënten met het AA allel.

75 AA-Group (less intense high and no interaction with NTX) AG/GG Group (intense high and interaction with NTX)

76 2010 [ 11 C]-raclopride PET People with the AG variant of the mu-opioid receptor gene show more dopamine release In the ventral striatum after alcohol intake in than people With the AA variant.

77 11% 14% 19% No effect on any drug (11%) No effect of any drug (74%) Good effect of active medication (15%)

78 Farmacogenetica Tabaksverslaving

79 Genotype: GWASs

80 Diagnose Diagnostische Formulering SNPs voorspellend voor stoppen met roken bij 550 behandelde rokers 41 SNPs specifiek voor NRT 66 SNPs non-specifiek 26 SNPs specifiek bupropion

81 2009 GATA4 GATA binding Protein 4 = transcription factor regulating the transciption of Atrial Natriuretic Peptide (ANP) and involved in neuroendocrine stress response

82 2010 PREDICT Study Ook: Karpyak et al., 2012 Pharmacogenomics Gene expression

83 Mechanisme GATA4

84 Stagering, Profilering en Zorgtoewijzing

85 Alcoholist: Naltrexon? (FH of OPRM1) Acamprosaat? (GATA4) Topiramaat? (PTSD/insult) Baclofen? (angst/wens) T 3-4 N 2 M 0 R1 T 3-4 N 3-4 M 1 R2 Stagering Profilering Heroineverslaafde: HAT? (chronisch, instabiel, wens) NTX-XR? (chronisch, instabiel, wens) DBS? (chronisch, stabiel, wens)

86 Conclusies

87 Conclusies en Discussie Verslaving is ook een hersenziekte,.. maar toch stigmatisering Stigmatisering en matige effectiviteit grote behandelkloof Behandelkloof oplossen door betere herkenning en e-health Behandelkloof oplossen door effectievere behandeling Stagering en profilering nodig, waaronder farmacogenetica Daarnaast nieuwe medicijnen/neuromodulatie veelbelovend Er liggen heel veel kansen!

88