Reductie alcoholgebruik kan effectief behandeldoel zijn: overzicht van medicamenteuze behandelingen. Wim van den Brink

Transcriptie

1 Reductie alcoholgebruik kan effectief behandeldoel zijn: overzicht van medicamenteuze behandelingen Wim van den Brink Academic Medical Center University of Amsterdam Amsterdam Institute for Addiction Research Soornis in het Gebruik van Alcohol Eeen eenvoudige benadering om schade door alcohol te verminderen Maastrichtt, 9 april 2014

2 Mogelijke Belangenverstrengeling Interest Grants Honoraria Advisory board/consultant Name of organisation Neurosearch, Alkermes Eli Lilly, Lundbeck, Schering-Plough, Pfizer, Merck Serono Merck Serono, Lundbeck, Schering-Plough, Teva

3 Inhoudsopgave Verslaving een hersenziekte Medicamenteuze behandeling: MDR 2009 Nieuwe medicamenteuze behandelingen Behoefte aan middel tbv verminderd drinken Conclusies

4 Verslaving een Hersenziekte

5 Geschiedenis Verslaving 1. Morele Model 6. Sociale Model 2. Farmacologische Model 7. Hersenziekte Model 5. Leertheoretisch Model 4. Ziekte Model 3. Symptomatische Model 1976: Edwards en Gross Biopsychosociaal Model Alcohol Afhankelijkheidssyndroom

6 NRC Next 29 augustus 2013

7 Verslaving ook een hersenziekte Genetische Kwetsbaarheid, bijv % erfelijk Biologische risicofactoren, bijv. anhedonia Hersenafwijkingen, bijv. weinig DA receptoren NcA Effectieve neurobiologische interventies Effectieve neurobiologische preventie

9 Erfelijkheidsschattingen Agrawal & Linskey, 2008 Genetische bijdrage alcohol afhankelijkheid 50-70% nicotine afhankelijkheid 50-75% cannabis afhankelijkheid 35-75% cocaine afhankelijkheid 35-80% heroine afhankelijkheid 40-60%

11 Fenotype Alcoholism Alcoholism Spectrum Sociale Steun Inzichtgevende Psychotherapie Endofenotype Conditioning Reward Deficiency Low alcohol response Conflict Monitoring Attentional bias Disinhibition etc. CGT Medicatie Neuromodulatie Genotype Ooteman et al (2006) adapted from Gottesman & Gould (2003) candidate genes OPRM1 DRD1 COMT GRIN2B GABRA6 DRD2 SERT MAOA CNR1 HTR1B GABRB2 GABRG2 Farmaco- Genetica Gentherapie

13 Stagering en Neurobiologie van Verslaving Functie Hersenstructuren Neurotransmitters Naief Beloning Anhedonie Ventral Tegmental Area (VTA) Nucleus Accumbens (NcAcc) Endorphines ( -receptors) Dopamine Experimenteren Matig Gebruik Disinhibitie Impulsiviteit DLPFC ACC Norepinephrine, 5HT GABA, Glutamate Bingen (impulsief gebruik) Conditionering Craving NcAcc (Ventral Striatum) Amygdala Dynorphines ( -receptors) Dopamine Misbruik Schadelijk Gebruik Thalamus CRH Importantie/ Prefrontal Cortex (OFC, ACC) OFC Glutamate Dopamine Afhankelijkheid (craving) Salience VMPFC Gewoonte- vorming Putamen, NcCaudatus (Dorsal Striatum) Dopamine Verslaving (compulsief gebruik) Onthouding Locus Ceruleus Norepinephrine, CRH Glutamate de Vries and Schippenberg, 2002; Kreek et al, 2002; Volkow, 2004; Koob and Volkow, 2010, van den Brink & Schippers, 2102

14 Stagering en Neurobiologie van Verslaving Functie Hersenstructuren Neurotransmitters Naief Beloning Anhedonie Ventral Tegmental Area (VTA) Nucleus Accumbens (NcAcc) Endorphines ( -receptors) Dopamine Experimenteren Matig Gebruik Disinhibitie DLPFC Norepinephrine, 5HT Bingen Impulsiviteit Conditionering Craving ACC NcAcc (Ventral Striatum) Amygdala GABA, Glutamate Dynorphines ( -receptors) Dopamine Misbruik Schadelijk Gebruik Thalamus Prefrontal Cortex (OFC, ACC) CRH Glutamate Afhankelijkheid (craving) Importantie/ OFC Dopamine Salience VMPFC Gewoonte- vorming Putamen, NcCaudatus (Dorsal Striatum) Dopamine Verslaving (compulsief gebruik) Onthouding Locus Ceruleus Norepinephrine, CRH Glutamate Van Ree, 2002; de Vries and Schippenberg, 2002; Kreek et al, 2002; Van den Brink, 2006; Volkow, 2004; Koob and Volkow, 2010

15 Anhedonie- Striatum Minder DA binding in striatum in alcohol- en drugverslaafden na langdurige abstinentie Anhedonie? Reward Deficiency?

17 2012 Activatie in reactie op fouten/conflicten tijdens Stop Task Controles Rokers Gokkers Significant minder activatie van de dacc na fouten bij pathologische gokkers dan bij rokers en normale controles.

18 Connectie Striatale Orbitofrontale activiteit (Goldstein and Volkow, 2001)

20 Attentional Bias Craving - Relapse

22

24 Table of Content 2001 * Tijdens vroege abstinentie Leiden alcohol-gerelateerde visuele stimuli tot een sterke activatie van het VS. * Activatie van het VS is sterk geassocieerd met de kans op terugval (Grűsser et al., 2004)

25 Attentional Bias-Cue-Reactiviteit Craving-Terugval Herhaalde Beloning Detectiedrempel Disinhibitie Attentional Bias Cue-Reactiviteit Craving Relapse Conflict Registratie

27 Van beloning naar verlichting en van impulsivitiet naar compulsiviteit impulsive compulsive Heilig et al., 2010

29 Farmacotherapie Repeated reward Antagonist Disulfiram Naltrexone Nalmefene Detection threshold Inhibition Baclofen? Memantine?? Agonist Attentional bias Cue-reactivity Craving Drug-related stimulus Stress Anti-craving drug Acamprosate Topiramate? NAC?? Cognitive enhancer Modafinil?? Conflict registration Relapse Medicaties in rood zij geregistreerd voor behandeling alcoholafhankelijkheid

30 Effectieve Interventies gecontroleerde studies; 72,052 patiënten 62 trials met excellente methodologie 46 behandelmodaliteiten met 3 of meer gecontroleerde trials Meest effectieve interventies: * Korte interventie, MI, CGT, CRA * Acamprosaat, naltrexon, disulfiram Ineffective interventies: * Minnesota, inzichtgevende psychotherapie, SSRI, lithium

31 Multidisciplinaire Richtlijn 2009 Disulfiram geregistreerd voor abstinentie, maar veel risicovolle bijwerkingen en veel contra-indicaties MDR: 2e keuze middel Naltrexon geregistreerd voor abstinentie, maar heef wrsch geen effect op abstinentie, maar wel op verminderd drinken en HDDs MDR: 1e keuze, maar voor welk behandeldoel? Acamprosaat geregistreerd en effectief voor abstinentie, maar effect lijkt te verschillen per continent MDR: 1e keuze abstinentie MDR: Geen geregistreerd geneesmiddel voor minder drinken!! topiramaat?? OF.nalmefeen

32 Nieuwe (potentieel) Effectieve Interventies GHB Baclofen Topiramaat Nalmefeen CET TSF

33 Nieuwe Medicamenteuze Behandelingen

34 Nieuwe (potentieel) Effectieve Interventies GHB Baclofen Topiramaat Nalmefeen CET TSF

35 Nieuwe (potentieel) Effectieve Interventies GHB Topiramaat Baclofen Nalmefeen CET TSF

36 GHB Lijkt effectief bij behandeling van onthoudingsverschijnselen en terugvalpreventie en is daarvoor geregistreerd in Italië en Slovenië Niet nodig voor behandeling van onthoudingsverschijnselen, want bezodiazepines doen het prima Verslavingspotentieel Soms ernstige onthoudingsverschijnselen Geringe therapeutische breedte Gevaar van overdosering Sterk af te raden bij behandeling alcoholafhankelijkheid

38 Topiramaat Topiramaat is GABA-A agonist, glutamaat antagonist en leidt (indirect) tot verminderde uitstoot van dopamine Twee korte (13 weken) RCTs met 300 mg topiramaat met vermindering HDDs als primair behandeldoel door één onderzoeksgroep (Johnson, 2004, 2007) Significant effect op vermindering van het gebruik van alcohol en het aantal HDDs (waarschijnlijk ook bij lagere doseringen) Eén korte (16 weken) open RCT met 75 mg topiramaat en terugval als primaire uitkomstmaat met positief effect (Paparigopoulos, 2011). Topiramaat minder effectief dan disulfiram in terugval (de Sousa, 2008) en effectiever dan naltrexon in vermindering craving (Florez, 2010) Topiramaat veelbelovend, niet-bewezen effectief en niet geregistreerd cave bijwerkingen in hogere doseringen 2e/3e keus

40 Aanleiding In het boek zet Ameisen zijn theorie uiteen over de werking van baclofen. Mijn geestelijke Gezondheid is in orde. Ik heb daarom altijd vermoed dat ik aan een bepaalde deficiëntie leed. Mijn theorie is nu dat ik een tekort heb aan natuurlijk gammahydroxybutyraat (GHB). Dat is een precursor van de neurotransmitter gamma-aminoboterzuur-b (GABA-B). Het tekort is verantwoordelijk voor een verlies van kalmerend vermogen, met als resultaat slapeloosheid, dystonie en angstaanvallen.

41 Wat is baclofen? Baclofen is GAGA-B agonist Baclofen is geregistreerd als spierverslapper met spinaal aangrijpingspunt; dosis 3 dd mg GABA-B receptoren zijn ook wijd verpreid in limbisch systeem en spelen belangrijke rol bij emotie/angstregulatie Baclofen is geassocieerd met vermindering van angst Baclofen leidt ook tot inhibitie van dopamine neuronen in mesolimbische (verslavings) circuit Piek plasmaconcentraties 2-3 uur na inname, T 1/2 2-6 uur Verondersteld effect op alcoholverslaving: vermindering van angst, craving en beloning na alcohol (baclofen = substitutie?)

42 Effectiviteit Baclofen 2013 Review: Totaal 11 studies * 3 case studies: 1x 30 mg, 1x 120 mg en 1x mg/dag * 2 case series: 1x N=13 met mg/dag en 1x N=4 met mg/dag * 2 open label studies: 1x N=9 met 30 mg/dag en 1x N=12 met 30 mg dag * 1 retrospectieve observationele studie: N=132 met gemiddeld 130 mg/dag) * 3 RCTs: 1x N=84, 1x N=80 en 1x N=39 allemaal met 30 mg/dag

43 Niet-gerandomiseerde studies Samenvatting: doseringen variërend van 30 tot 275 mg/dag en abstinentie variërend van 38-50% in case series en 100% in case studies. Conclusie?

44 Gerandomiseerde studies Samenvatting: 3 RCTs met 30 mg/dag (4-12 weken) 2 positieve studies van dezelfde auteur (Italië) en 1 negatieve studie in de VS Positieve studies: Risk Difference 42% (NNT=2.4) en 49% (NNT=2.0) Negatieve studie: op baseline minder ernstig verslaafd en niet angstig. NB Alle studies hadden nogal wat exclusiecriteria generaliseerbaarheid?

45 Conclusie Baclofen Baclofen is veelbelovend, veilig nieuw medicijn voor behandeling alcohol-afhankelijkheid, maar er is geen bewezen effectiviteit en het middel is niet geregistreerd voor deze indicatie; Baclofen is geen 1e keuze, want er zijn 4 effectieve en geregistreerde geneesmiddelen beschikbaar: disulfiram, naltrexon, nalmefeen en acamprosaat; Optimale dosering is niet bekend; 30 mg/dag lijkt te werken; 60 mg/dag lijkt geen extra bijwerkingen te geven en < 120 mg/dag lijkt veilig te zijn. Advies: 3e keus, off-label in dosering van mg/dag in patiënten zonder nierfunctiestoornissen door arts met ervaring in behandeling van patienten met alcoholafhankelijkheid.

46 Voorlopige Conclusie Behandeldoel 1e keus 2e keus 3e keus Abstinentie Acamprosaat Disulfiram Baclofen? (onthoudingsverschijnselen; angst; GATA4) (partner) (angst) Naltrexon?? Topiramaat??? (FH+; OPRM1; ASP) Minder drinken Naltrexon? Topiramaat?? (FH+; OPRM1; ASP) (PTSD?)

47 Vraag: Nalmefeen voor gecontroleerd drinken? Behandeldoel 1e keus 2e keus 3e keus Abstinentie Acamprosaat Disulfiram Baclofen (onthoudingsverschijnselen; angst; GATA4) (partner) (angst) Naltrexon?? Topiramaat?? (FH+; OPRM1; ASP) Minder drinken Naltrexon?? Topiramaat?? (FH+; OPRM1; ASP) (PTSD?) NALMEFEEN?

48 Behoefte aan middel voor minder drinken

49 Behoefte aan effectieve interventie minder drinken David Nutt Alcohol meest toxische drug voor het brein Alcohol belangrijkste doodsoorzaak voor mannen onder 50 jaar Alcohol verantwoordelijk voor hoogste kosten tgv hersenaandoening 70% van alle alcohol doden door 4% met alcoholafhankelijkheid ONDANKS EFFECTIEVE INTERVENTIES In Europa en VS slechts 8-10% alcoholverslaafden in behandeling Oorzaken behandelkloof (SAHMSA, 2007): * Stigmatisering (Schomerus et al., 2011) * Onvoldoende beschikbaarheid en vergoeding * Slechts 50% wil volledig stoppen, andere 50% wil minder drinken

50 Nalmefeen

51 Nalmefeen: de stof Nalmefeen is een opioid system modulator met een onderscheiden µ, δ and κ opioid receptor bindingsprofiel Nalmefene Mu-opioid receptor antagonist and partiële Kappa-opioid receptor agonist Areas in the brain affected by alcohol, Nalmefene verminderd belonend effect van alcohol, en mogelijk. Prefrontal cortex Nucleus accumbens Amygdala Ventral tegmental area Hippocampus Nalmefene Summary of Product Characteristics, 2013; Nalmefene European Public Assessment Report, 2012; Clapp et al. Alcohol Res Health 2008;31(4):

52 Concentration (ng/ml) Nalmefeen zo-nodig Farmacokinetiek Occupancy 40 Concentration Occupancy (%) 0 h Time (h) h Rapidly absorbed with peak plasma level at 1 hour 1 Half life (t ½ ) approximately 12.5 hours 2 0 h High receptor occupancy (87 100%) within 3 hours and also after 26 hours (83 100%) 1 1. Ingman et al. 2005

53 Fase 3 studies Nalmefeen Drie gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies in patiënten met DSM-IV alcoholafhankelijkheid Actieve arm: 20 mg nalmefene hydrochloride zo nodig Study name Study duration Patients enrolled ESENSE 1 (Karl Mann) ESENSE 2 (Antoni Gual) SENSE (Wim van den Brink) 24-week plus 4-week run-out 24-week plus 4-week run-out 52-week 604 (306 NMF PBO) 718 (358 NMF PBO) 675 (509 NMF PBO) NMF=nalmefene; PBO=placebo 53 Mann et al. Biol Psychiatry 2013;73(8): ; Gual et al. Eur Neuropsychopharmacol 2013, Epub ahead of print; van den Brink et al. Poster at Research Society on Alcoholism 2012

54 Geografische spreiding ESENSE 1 (604 patiënten) ESENSE 2 (718 patiënten) SENSE (675 patiënten) 54 Mann et al. Biol Psychiatry 2013;73(8): ; Gual et al. Eur Neuropsychopharmacol 2013, Epub ahead of print; van den Brink et al. Poster at Research Society on Alcoholism 2012

55 Studie-opzet ESENSE 1 en 2 Active*: NMF 18 mg (base) + BRENDA Active Control Main exclusion criteria: Randomisation 1:1 Alcohol data for baseline 4 weeks backwards Control*: Placebo + BRENDA 1 month Monthly visits Control Patients with below medium EMA/WHO drinking risk level (DRL) at baseline Patients with <6 HDDs in previous 4 weeks S-ASAT and/or S-ALAT levels >3 times upper normal limit Psychiatric comorbidities Visit 1 V2 V3 V4 V5 V10 V11 V12 CIWA-Ar score week screening 24-week double-blind, as-needed use 4-week double-blind run-out, as-needed use 4-week safety follow-up 55 Mann et al. Biol Psychiatry 2013;73(8): ; Gual et al. Eur Neuropsychopharmacol 2013, Epub ahead of print

56 Nalmefeen leidt tot significante daling HDDs en TAC TvP Mann et al. Biol Psychiatry 2013;73(8): ; Gual et al. Eur Neuropsychopharmacol 2013, Epub ahead of print 56

57 Afname alcoholgebruik voor randomisatie Daling alcoholgebruik na de meting en voorafgaand aan de randomisatie is een bekend fenomeen 1,2 In de nalmefeen studies: Alcohol consumption data (TLFB): Baseline Month 1 Month 6 Visit 1 V2 V3 V4 V5 Visit 10 Visit 11 Visit 12 Screening Randomisation Consumption requirements at screening (baseline measure) At least 6 heavy drinking days (HDD) in the preceding 4 weeks At least medium risk levels in the preceding 4 weeks 1. Epstein et al. J Stud Alcohol 2005;66: ; 2. Litten et al. Alcohol Clin Exp Res 2011;36(3):

58 Vermindering alcoholgebruik voor randomisatie Percentage patienten dat alcoholgebruik in de periode tussen screening en randomisatie sterk verminderde ESENSE 1 (n=579) ESENSE 2 (n=665) SENSE (n=552) Vermindering voor randomisatie Geen vermindering voor randomisatie 58 Mann et al. Biol Psychiatry 2013;73(8): ; Gual et al. Eur Neuropsychopharmacol 2013, Epub ahead of print; van den Brink et al. Alcohol Alcoholism 2013

59 Change from baseline in HDDs per month Groep met verminderd gebruik op moment randomisatie ESENSE 1: HDDs Visit Zelfde patroon voor HDD and TAC in alle drie studies S=screening; R=randomisation Mann et al. Biol Psychiatry 2013;73(8): ; Gual et al. Eur Neuropsychopharmacol 2013, Epub ahead of print; van den Brink et al. Alc Alcoholism 2013

60 Geen daling gebruik voor randomisatie (door BI) EMA focus op (very) high and very DRL (ernstig) Patiënten met (very) high DRL op baseline en tijdens randomisatie TARGET POPULATION Klinisch meest relevante doelgroep voor de behandeling met Nalmefeen EMA=European Medicines Agency; DRL=Drinking Risk Level

61 Resultaten Target Population van den Brink et al. Alcohol Alcohol 2013;48(5):

62 Kenmerken Target Population No significant differences between placebo and nalmefene arms at baseline Not previously treated: 60 76% (60 70%) Living with someone: 67 84% (65 85%) Higher education: 26 37% (23 32%) Years since onset: yrs (11 14 yrs) Number of patients: 854 (1,997) Employed: 54 63% (61 64%) Numbers in ( ) = total sample Family history: 47 65% (49 61%) Age: yrs (44 52 yrs) Gender: 63 78% (67 77%) men Data show range of the means from individual studies

63 Primaire uitkomsten target population Change in HDDs Change in TAC 23 HDDs 105 g/day *** *** *** ** Δ: -3.2 HDDs *** *** 10 HDDs *** *** *** *** Δ: g/day *** *** 40 g/day MMRM (OC) FAS estimates and SE; **p<0.01, ***p<0.001 vs placebo; MMRM=mixed-effect model repeated measure; HDD=heavy drinking day; TAC=total alcohol consumption; van den Brink et al. Alcohol Alcohol 2013;48(5):

64 Resultaten Lange Termijn

65 Adjusted mean change from baseline in HDDs (days/month) Effect lange Termijn HDDs Control (baseline HDDs = 18.6) Nalmefene (baseline HDDs = 19.1) B * * Control n= 42 Nalmefene n=141 * * Treatment month * * * * 12 HDDs 7 HDDs MMRM 1 * Control n= 29 Nalmefene n=78 10 HDDs Δ = 3.2 HDDs Van den Brink et al. J Psychopharmacology (Epub ahead of print])

66 % responders Klinische relevantie Percentage responders * * * 30% reduction 50% reduction 70% reduction Placebo Nalmefene Responder analysis Odds ratio 95% CI NNT >30% reduction >50% reduction >70% reduction *p<0.05; based on MMRM imputed TAC values 66 Data on file

67 Klinische relevantie Leverfunctiestoornissen Efficacy variable GGT (IU/L) n Placebo Geometric Mean n Nalmefene Geometric Mean Baseline Adjusted geometric mean at Week 24 ALAT (IU/L) * (p=0.0005) Baseline Adjusted geometric mean at Week * (p=0.0001) GGT=γ-glutamyltransferase; ALAT=alanine aminotransferase; 67 Gual et al. Poster at WONCA 2013; van den Brink et al. Alcohol Alcohol 2013;48(5):

68 Klinische relevantie Effectgrootte Standardized effect size (Cohen s d) target population Nalmefene 1 HDDs TAC ESENSE ESENSE Alcohol treatment 2, to 0.33 Antidepressants to 0.35 Antipsychotics to van den Brink et al. Alcohol Alcohol 2013;48(5): ; 2. Kranzler & Van Kirk. Alcohol Clin Exp Res 2001;25: ; 3. NICE. CG115. Alcohol dependence and harmful alcohol use:, 2011; 4. Leucht et al. Br J Psychiatry 2012;200:97 106

69 Putting the efficacy of psychiatric and general medicine medication into perspective: review of meta-analyses Nalmefeen standardised effect size range Leucht et al. Br J Psychiatry 2012;200:97 106

70 Bijwerkingen Bijwerkingen were meestal van korte duur, mild or matig van ernst en meestal alleen na de eerste doseringen en kwamen niet terug Preferred term Placebo (n=797) Nalmefene (n=1,144) n % n % Patients with AEs Nausea Dizziness Insomnia Headache Nasopharyngitis Vomiting Fatigue Somnolence

71 Indicatie Nalmefeen z.n. Volwassen met een diagnose alcoholafhankelijkheid die fors drinken en geen onthoudingsverschijnselen hebben die medicamenteus ondersteunde ontgifting behoeven Nalmefeen dient alleen voorgeschreven te worden in combinatie met psychosociale steun gericht op therapietrouw en motivatie Nalmefeen wordt alleen gestart bij patiënten die excessief blijven drinken nadat het alcoholgebruik is beproken (BI) Nalmefene. Summary of Product Characteristics, 2013

72 Conclusie

73 Conclusie Behandeldoel 1e keus 2e keus 3e keus Abstinentie Acamprosaat Disulfiram Baclofen (onthoudingsverschijnselen; angst; GATA4) (partner) (angst) Naltrexon?? Topiramaat?? (FH+; OPRM1; ASP) (PTSD?) Minder drinken NALMEFEEN Topiramaat (PTSD?) Naltrexon?? (FH+; OPRM1; ASP)

74