Medicamenteuze behandeling van alcoholverslaving Hoe zit het met reductie van alcoholconsumptie?

Transcriptie

1 Medicamenteuze behandeling van alcoholverslaving Hoe zit het met reductie van alcoholconsumptie? Wim van den Brink Academic Medical Center University of Amsterdam Amsterdam Institute for Addiction Research Nieuwe Ontwikkelimgen in de Behandeling van Alcoholverslaving Utrecht, 1 november 2013

2 Mogelijke Belangenverstrengeling Interest Grants Honoraria Advisory board/consultant Name of organisation Neurosearch, Alkermes Eli Lilly, Lundbeck, Schering-Plough, Pfizer, Merck Serono Merck Serono, Lundbeck, Schering-Plough, Teva

3 Inhoudsopgave Verslaving een hersenziekte Medicamenteuze behandeling: MDR 2009 Nieuwe medicamenteuze behandelingen Conclusies

4 Verslaving een Hersenziekte

5 Geschiedenis Verslaving 1. Morele Model 6. Sociale Model 2. Farmacologische Model 7. Hersenziekte Model 3. Symptomatische Model 4. Ziekte Model 5. Leertheoretisch Model 1976: Edwards en Gross Biopsychosociaal Model Alcohol Afhankelijkheidssyndroom Ideologisch Empirisch

6 Verslaving: Behandelbare Hersenziekte Nora Volkow Charles O Brien Science, 1997

7 NRC Next 29 augustus 2013

8 Verslaving ook een hersenziekte Genetische Kwetsbaarheid, bijv % erfelijk Biologische risicofactoren, bijv. anhedonia Hersenafwijkingen, bijv. weinig DA receptoren NcA Effectieve neurobiologische interventies Effectieve neurobiologische preventie

10 Erfelijkheidsschattingen Agrawal & Linskey, 2008 Genetische bijdrage alcohol afhankelijkheid 50-70% nicotine afhankelijkheid 50-75% cannabis afhankelijkheid 35-75% cocaine afhankelijkheid 35-80% heroine afhankelijkheid 40-60%

12 Liability Alcoholism Fenotype Alcoholism Sociale Steun Alcoholism Spectrum Inzichtgevende Psychotherapie Conditioning Endofenotype Reward CGT Attentional bias Low alcohol response Medicatie Neuromodulatie Disinhibition Deficiency Conflict Monitoring etc. candidate genes FarmacoGenetica OPRM1 DRD1 Genotype Ooteman et al (2006) adapted from Gottesman & Gould (2003) COMT GRIN2B GABRA6 DRD2 SERT MAOA CNR1 HTR1B GABRB2 GABRG2 Gentherapie

14 Stagering en Neurobiologie van Verslaving Functie Hersenstructuren Neurotransmitters Naief Beloning Anhedonie Ventral Tegmental Area (VTA) Nucleus Accumbens (NcAcc) Endorphines (µ-receptors) Dopamine Experimenteren Matig Gebruik Disinhibitie Impulsiviteit DLPFC ACC Norepinephrine, 5HT GABA, Glutamate Bingen (impulsief gebruik) Conditionering Craving Importantie/ NcAcc (Ventral Striatum) Amygdala Thalamus Prefrontal Cortex (OFC, ACC) OFC Dynorphines (κ-receptors) Dopamine CRH Glutamate Dopamine Misbruik Schadelijk Gebruik Afhankelijkheid (craving) Salience VMPFC Gewoonte- vorming Putamen, NcCaudatus (Dorsal Striatum) Dopamine Verslaving (compulsief gebruik) Onthouding Locus Ceruleus Norepinephrine, CRH Glutamate Van Ree, 2002; de Vries and Schippenberg, 2002; Kreek et al, 2002; Van den Brink, 2006; Volkow, 2004; Koob and Volkow, 2010

15 Stagering en Neurobiologie van Verslaving Functie Hersenstructuren Neurotransmitters Naief Beloning Anhedonie Ventral Tegmental Area (VTA) Nucleus Accumbens (NcAcc) Endorphines (µ-receptors) Dopamine Experimenteren Matig Gebruik Disinhibitie DLPFC Norepinephrine, 5HT Bingen Impulsiviteit Conditionering ACC NcAcc (Ventral Striatum) GABA, Glutamate Dynorphines (κ-receptors) Misbruik Schadelijk Gebruik Craving Amygdala Thalamus Prefrontal Cortex (OFC, ACC) Dopamine CRH Glutamate Afhankelijkheid (craving) Importantie/ OFC Dopamine Salience VMPFC Gewoonte- vorming Putamen, NcCaudatus (Dorsal Striatum) Dopamine Verslaving (compulsief gebruik) Onthouding Locus Ceruleus Norepinephrine, CRH Glutamate Van Ree, 2002; de Vries and Schippenberg, 2002; Kreek et al, 2002; Van den Brink, 2006; Volkow, 2004; Koob and Volkow, 2010

16 Anhedonie- Striatum Minder DA binding in striatum in alcohol- en drugverslaafden na langdurige abstinentie! Anhedonie? Reward Deficiency?

18 2012 Activatie in reactie op fouten gedurende Stop Task Controles Rokers Gokkers Significant minder activatie van de dacc na fouten bij pathologische gokkers dan bij rokers en normale controles.

19 Connectie Striatale Orbitofrontale activiteit (Goldstein and Volkow, 2001)

21 Attentional Bias Craving - Relapse

23

25 Table of Content 2001 * Tijdens vroege abstinentie Leiden alcohol-gerelateerde visuele stimuli tot een sterke activatie van het VS. * Activatie van het VS is sterk geassocieerd met de kans op terugval (Grűsser et al., 2004)

26 Attentional Bias-Cue-Reactiviteit Craving-Terugval Herhaalde Beloning Detectiedrempel Disinhibitie Attentional Bias Cue-Reactiviteit Craving Relapse Conflict Registratie

28 Van beloning naar verlichting en van impulsivitiet naar compulsiviteit impulsive compulsive Heilig et al., 2010

30 Farmacotherapie Repeated reward Antagonist Disulfiram Naltrexone Nalmefene Detection threshold Inhibition Baclofen? Memantine? Agonist Attentional bias Cue-reactivity Craving Drug-related stimulus Stress Anti-craving drug Acamprosate Topiramate? NAC? Cognitive enhancer Modafinil? Conflict registration Relapse Medicaties in rood zij geregistreerd voor behandeling alcoholafhankelijkheid

31 Effectieve Interventies gecontroleerde studies; 72,052 patiënten 62 trials met excellente methodologie 46 behandelmodaliteiten met 3 of meer gecontroleerde trials Meest effectieve interventies: * Korte interventie, MI, CGT, CRA * Acamprosaat, naltrexon, disulfiram Ineffective interventies: * Minnesota, inzichtgevende psychotherapie, SSRI, lithium

32 Nieuwe (potentieel) Effectieve Interventies GHB Baclofen Topiramaat Nalmefeen CET TSF

33 Farmacotherapie Alcoholafhankelijkheid

34 Multidisciplinaire Richtlijn 2009 Disulfiram geregistreerd voor abstinentie (met/zonder controle op inname), maar veel risicovolle bijwerkingen en veel contra-indicaties! MDR: 2e keuze middel (Jørgensen et al., 2011) Naltrexon geregistreerd voor abstinentie, maar heeft waarschijnlijk geen significant effect op abstinentie, maar wel op verminderd drinken en HDDs (Rösner et al., 2010a)! MDR: 1e keuze, maar voor welk behandeldoel? Acamprosaat geregistreerd en effectief voor abstinentie, maar effect lijkt te verschillen per continent (Rösner et al., 2010b)! MDR: 1e keuze abstinentie MDR: Geen geregistreerd geneesmiddel voor gecontroleerd drinken! topiramaat?? OF.nalmefeen

35 Nieuwe Medicamenteuze Behandelingen

38 GHB Lijkt effectief bij behandeling van onthoudingsverschijnselen en terugvalpreventie en is daarvoor geregistreerd in Italië en Slovenië Niet nodig voor behandeling van onthoudingsverschijnselen, want bezodiazepines doen het prima Verslavingspotentieel Soms ernstige onthoudingsverschijnselen Geringe therapeutische breedte! Gevaar van overdosering Sterk af te raden bij behandeling alcoholafhankelijkheid

40 Topiramaat Topiramaat is GABA-A agonist, glutamaat antagonist en leidt (indirect) tot verminderde uitstoot van dopamine Twee korte (13 weken) RCTs met 300 mg topiramaat en vermindering HDDs als primair behandeldoel door één onderzoeksgroep (Johnson, 2004, 2007) Significant effect op vermindering van het gebruik van alcohol en het aantal HDDs (waarschijnlijk ook bij lagere doseringen) Eén korte (16 weken) open RCT met 75 mg topiramaat en terugval als primaire uitkomstmaat met positief effect (Paparrigopoulos, 2011). Topiramaat minder effectief dan disulfiram in voorkomen terugval (de Sousa, 2008) en effectiever dan naltrexon in vermindering craving (Florez, 2010) Topiramaat veelbelovend, niet bewezen effectief en niet geregistreerd

41 Effectiviteit Topiramaat (Johnson et al., 2007) A Time to first day of 28 or more days of continuous abstinence, (A) the primary analytic approach of imputing missing data with the baseline value; (B) the prespecified approach of not imputing missing data Probability of abstaining continuously Topiramate Placebo Log-rank p<0.001 B Probability of abstaining continuously Topiramate Placebo Log-rank p<0.001 Ten minste 28 dagen continue abstinent: 4% vs. 14% Study day Study day Number of participants at risk Topiramate Placebo Time to first day of 28 or more days of continuous non-heavy drinking, (C) the primary analytic approach of imputing missing data with the baseline value; (D) the prespecified approach of not imputing missing data C Probability of abstaining continuously Topiramate Placebo Log-rank p<0.001 D Probability of abstaining continuously Topiramate Placebo Log-rank p<0.001 Ten minste 28 dagen geen HDDs: 15% vs. 29% Study day Study day Number of participants at risk Topiramate Placebo

43 Aanleiding In het boek zet Ameisen zijn theorie uiteen over de werking van baclofen. Mijn geestelijke Gezondheid is in orde. Ik heb daarom altijd vermoed dat ik aan een bepaalde deficiëntie leed. Mijn theorie is nu dat ik een tekort heb aan natuurlijk gammahydroxybutyraat (GHB). Dat is een precursor van de neurotransmitter gamma-aminoboterzuur-b (GABA-B). Het tekort is verantwoordelijk voor een verlies van kalmerend vermogen, met als resultaat slapeloosheid, dystonie en angstaanvallen.

44 Wat is baclofen? Baclofen is GAGA-B agonist Baclofen is geregistreerd als spierverslapper met spinaal aangrijpingspunt; dosis 3 dd mg GABA-B receptoren zijn ook wijd verpreid in limbisch systeem en spelen belangrijke rol bij emotie/angstregulatie Baclofen is geassocieerd met vermindering van angst Baclofen leidt ook tot inhibitie van dopamine neuronen in mesolimbische (verslavings) circuit Piek plasmaconcentraties 2-3 uur na inname, T 1/2 2-6 uur Verondersteld effect op alcoholverslaving: vermindering van angst, craving en beloning na alcohol (baclofen = substitutie?)

45 Effectiviteit Baclofen 2013 Review: Totaal 11 studies * 3 case studies: 1x 30 mg, 1x 120 mg en 1x mg/dag * 2 case series: 1x N=13 met mg/dag en 1x N=4 met mg/dag * 2 open label studies: 1x N=9 met 30 mg/dag en 1x N=12 met 30 mg dag * 1 retrospectieve observationele studie: N=132 met gemiddeld 130 mg/dag) * 3 RCTs: 1x N=84, 1x N=80 en 1x N=39 allemaal met mg/dag

46 Niet-gerandomiseerde studies Samenvatting: doseringen variërend van 30 tot 275 mg/dag en abstinentie variërend van 38-50% in case series en 100% in case studies. Conclusie?

47 Gerandomiseerde studies Samenvatting: 3 RCTs met 30 mg/dag (4-12 weken) 2 positieve studies van dezelfde auteur (Italië) en 1 negatieve studie in de VS Positieve studies: Risk Difference 42% (NNT=2.4) en 49% (NNT=2.0) Negatieve studie: op baseline minder ernstig verslaafd en niet angstig. NB Alle studies hadden nogal wat exclusiecriteria! generaliseerbaarheid?

48 Conclusie Baclofen Baclofen is veelbelovend, veilig nieuw medicijn voor behandeling alcohol-afhankelijkheid, maar er is geen bewezen effectiviteit en het middel is niet geregistreerd voor deze indicatie; Baclofen is geen 1e keuze, want er zijn 4 effectieve en geregistreerde geneesmiddelen beschikbaar: disulfiram, naltrexon, nalmefeen en acamprosaat; Optimale dosering is niet bekend; 30 mg/dag lijkt te werken; 60 mg/ dag lijkt geen extra bijwerkingen te geven en < 120 mg/dag lijkt veilig te zijn. Advies: 2e keus, off-label in dosering van mg/dag in patiënten zonder nierfunctiestoornissen door arts met ervaring in behandeling van patienten met alcoholafhankelijkheid.

50 Nalmefeen Nalmefeen is een opioid system modulator met een onderscheiden µ, δ and κ opioid receptor bindingsprofiel Nalmefene Mu-opioid receptor antagonist and partiële Kappa-opioid receptor agonist Areas in the brain affected by alcohol, Nalmefene verminderd belonend effect van alcohol, en mogelijk. Prefrontal cortex Nucleus accumbens Amygdala Ventral tegmental area Hippocampus Nalmefene Summary of Product Characteristics, 2013; Nalmefene European Public Assessment Report, 2012; Clapp et al. Alcohol Res Health 2008;31(4):

51 Fase 3 studies Nalmefeen Three randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group studies in patients with alcohol dependence Active compound: 20 mg nalmefene hydrochloride (~18 mg base) Dose regimen: as-needed Study name Study duration Patients enrolled ESENSE 1 (12014A) ESENSE 2 (12023A) SENSE (12013A) 24-week plus 4-week run-out 24-week plus 4-week run-out 52-week 604 (306 NMF PBO) 718 (358 NMF PBO) 675 (509 NMF PBO) NMF=nalmefene; PBO=placebo 51 Mann et al. Biol Psychiatry 2013;73(8): ; Gual et al. Eur Neuropsychopharmacol 2013, Epub ahead of print; van den Brink et al. Poster at Research Society on Alcoholism 2012

52 Geografische spreiding ESENSE 1 (604 patiënten) ESENSE 2 (718 patiënten) SENSE (675 patiënten) 52 Mann et al. Biol Psychiatry 2013;73(8): ; Gual et al. Eur Neuropsychopharmacol 2013, Epub ahead of print; van den Brink et al. Poster at Research Society on Alcoholism 2012

53 Nalmefeen Zo-Nodig Nalmefeen: 20 mg nalmefene HCl (~18 mg base) tabletten Placebo: tabletten Zo-nodig doseringsregime: Eén tablet op dagen dat patiënt verwacht dat hij zou kunnen gaan drinken (1 2 uur voor verwachte alcoholgebruik) of zo spoedig naar eerste consumptie Kan dagelijks worden gebruikt als patient elke dag risico op alcoholgebruik verwacht Niet meer dan 1 tablet per dag Farmacologische eigenschappen van nalmefeen die zo-nodig gebruik mogelijk maken Wordt snel geresorbeerd met piek-plasmaspiegel na 1 uur Halfwaardetijd (t½) ongeveer 13 uur Hoge receptorbezetting (87 100%) binnen 3 uur die min. 26 uur aanhoudt (83 100%) 53

54 Studie-opzet ESENSE 1 en 2 Active*: NMF 18 mg (base) + BRENDA Active Control Main exclusion criteria: Randomisation 1:1 Alcohol data for baseline 4 weeks backwards Control*: Placebo + BRENDA 1 month Monthly visits Control Patients with below medium EMA/WHO drinking risk level (DRL) at baseline Patients with <6 HDDs in previous 4 weeks S-ASAT and/or S-ALAT levels >3 times upper normal limit Psychiatric comorbidities Visit 1 V2 V3 V4 V5 V10 V11 V12 CIWA-Ar score week screening 24-week double-blind, as-needed use 4-week double-blind run-out, as-needed use 4-week safety follow-up 54 Mann et al. Biol Psychiatry 2013;73(8): ; Gual et al. Eur Neuropsychopharmacol 2013, Epub ahead of print

55 Nalmefeen leidt tot significante daling HDDs en TAC Mann et al. Biol Psychiatry 2013;73(8): ; Gual et al. Eur Neuropsychopharmacol 2013, Epub ahead of print 55

56 Afname alcoholgebruik voor randomisatie Daling alcoholgebruik na de meting en voorafgaand aan de randomisatie is een bekend fenomeen 1,2 In de nalmefeen studies: Alcohol consumption data (TLFB): Baseline Month 1 Month 6 Visit 1 V2 V3 V4 V5 Visit 10 Visit 11 Visit 12 Screening Randomisation Consumption requirements at screening (baseline measure) At least 6 heavy drinking days (HDD) in the preceding 4 weeks At least medium risk levels in the preceding 4 weeks 1. Epstein et al. J Stud Alcohol 2005;66: ; 2. Litten et al. Alcohol Clin Exp Res 2011;36(3):

57 Vermindering alcoholgebruik voor randomisatie Percentage patienten dat alcoholgebruik in de periode tussen screening en randomisatie sterk verminderde ESENSE 1 (n=579) ESENSE 2 (n=665) SENSE (n=552) Vermindering voor randomisatie Geen vermindering voor randomisatie 57 Mann et al. Biol Psychiatry 2013;73(8): ; Gual et al. Eur Neuropsychopharmacol 2013, Epub ahead of print; van den Brink et al. Alcohol Alcoholism 2013

58 Groep met verminderd gebruik op moment randomisatie ESENSE 1: HDDs Change from baseline in HDDs per month Visit Zelfde patroon voor HDD and TAC in alle drie studies S=screening; R=randomisation Mann et al. Biol Psychiatry 2013;73(8): ; Gual et al. Eur Neuropsychopharmacol 2013, Epub ahead of print; van den Brink et al. Alc Alcoholism 2013

59 Geen daling gebruik voor randomisatie EMA focus op (very) high and very DRL Patiënten met (very) high DRL op baseline en tijdens randomisatie TARGET POPULATION Sterkste klinische effecten bij behandeling met Nalmefeen? EMA=European Medicines Agency; DRL=Drinking Risk Level

60 Kenmerken Target Population No significant differences between placebo and nalmefene arms at baseline Not previously treated: 60 76% (60 70%) Living with someone: 67 84% (65 85%) Higher education: 26 37% (23 32%) Years since onset: yrs (11 14 yrs) Number of patients: 854 (1,997) Employed: 54 63% (61 64%) Numbers in ( ) = total sample Family history: 47 65% (49 61%) Age: yrs (44 52 yrs) Gender: 63 78% (67 77%) men Data show range of the means from individual studies

61 Resultaten Target Population van den Brink et al. Alcohol Alcohol 2013;48(5):

62 Primaire uitkomsten target population Change in HDDs Change in TAC 23 HDDs 105 g/day *** *** *** ** Δ: -3.2 HDDs *** *** 10 HDDs *** *** *** *** Δ: g/day *** *** 40 g/day MMRM (OC) FAS estimates and SE; **p<0.01, ***p<0.001 vs placebo; MMRM=mixed-effect model repeated measure; HDD=heavy drinking day; TAC=total alcohol consumption; van den Brink et al. Alcohol Alcohol 2013;48(5):

63 Effectgrootte Standardized effect size (Cohen s d) target population Nalmefene 1 HDDs TAC ESENSE ESENSE Alcohol treatment 2, to 0.33 Antidepressants to 0.35 Antipsychotics to van den Brink et al. Alcohol Alcohol 2013;48(5): ; 2. Kranzler & Van Kirk. Alcohol Clin Exp Res 2001;25: ; 3. NICE. CG115. Alcohol dependence and harmful alcohol use: appendix 17d pharmacological interventions forest plot. 2011; 4. Leucht et al. Br J Psychiatry 2012;200:97 106

64 Putting the efficacy of psychiatric and general medicine medication into perspective: review of meta-analyses Nalmefeen standardised effect size range Leucht et al. Br J Psychiatry 2012;200:97 106

65 Bijwerkingen Bijwerkingen were meestal van korte duur, mild or matig van ernst en meestal alleen na de eerste doseringen en kwamen niet terug Preferred term Placebo (n=797) Nalmefene (n=1,144) n % n % Patients with AEs Nausea Dizziness Insomnia Headache Nasopharyngitis Vomiting Fatigue Somnolence

66 Indicatie Nalmefeen Nalmefene is indicated for the reduction of alcohol consumption in adult patients with alcohol dependence who have a high drinking risk level (DRL), without physical withdrawal symptoms and who do not require immediate detoxification Nalmefene should only be prescribed in conjunction with continuous psychosocial support focused on treatment adherence and reducing alcohol consumption Nalmefene should be initiated only in patients who continue to have a high DRL two weeks after initial assessment Nalmefene. Summary of Product Characteristics, 2013

67 Conclusie

68 conclusie Behandeldoel 1e keus 2e keus 3e keus Abstinentie Acamprosaat (onthoudingsverschijnselen; angst; GATA4) Disulfiram (partner) Baclofen (angst) Naltrexon?? (FH+; OPRM1; ASP) Minder drinken Nalmefeen Topiramaat (PTSD?) Modafinil? (impulsief) Naltrexon?? (FH+; OPRM1; ASP)

69