Medicamenteuze therapie van astma

Transcriptie

1 Casus : Sharon Medicamenteuze therapie van astma Anneke Landstra, Rijnstate Ziekenhuis, Arnhem Mariëlle Pijnenburg, Sophia Kinderziekenhuis, Rotterdam 7 jaar consult huisarts Piept regelmatig, soms ook benauwd erbij Moeder heeft astma, geeft haar wel eens salbutamol Voor deze workshop is o.a. gebruik gemaakt van de cursus inhalatietechnologie van IVAX. Behandeldoelen (GINA) Wat wil je bereiken bij de behandeling van een kind met astma? Geen of weinig klachten Acceptabele nachtrust Vrijwel normale dagelijkse activiteiten en mogelijkheden tot lichamelijke inspanning Zo min mogelijk bijwerkingen van medicamenten Voorkomen of tijdig behandelen van eacerbaties Optimale longfunctie Deze behandeldoelen worden in het merendeel van de gevallen gehaald. AIRE studie Studie naar ernst van en controle over astma bij kinderen en volwassenen 29 landen > 1. pat, 3153 kinderen Rabe KF et al. J Allergy Clin Immunol 24;114:4-7 1

2 GINA goal RESULTATEN W-Europe (volwassenen en kinderen) Minimal chronic symptoms, including nocturnal symptoms Minimal eacerbations/no emergency visits Minimal need for SABA No limitations on physical activity AIRE result Symptoms in past 4 w During the day Night wakening Eercise induced Sleep disruptions 1/week Need for EHC in the past 12 mo Hospital admission Hospital ED visit Unscheduled emergency visit to other HCF Current use of bronchodilator Asthma restricts normal physical activity Near or near-normal lung function Lung function test never performed Lung function test performed in past year PEFM owner Regular use of PEFM % Kunt u een schatting geven van het % astma patiënten dat hun astma volledig onder controle heeft? Aire Ned KA LA HA Van den Berg et al Pat Educ Couns 25 % patiënten Wat kan er volgens patiënten beter? Casus : Sharon 7 jaar consult huisarts Piept regelmatig, soms ook benauwd erbij Moeder heeft astma, geeft haar wel eens salbutamol 1 Dagelijks leven ß-agonist Nachtelijke symptomen Symptomen overdag Inspanning Eacerbaties Longfunctie Omgang met uitlokkende factoren Werk Price & Pearson ATS 1998 Severity Ernst van astma voor start behandeling (GINA) Symptoms Night awakenings Lung function Er is in dit geval geen indicatie voor starten van ICS. Mild intermittent Mild persistent Moderate persistent Severe persistent 2 /week Eacerbations brief > 2 /week; < 1/day Eacerbations may effect activity Daily Daily use of β 2 -agonist Eacerbations effect activity 2 /week Continual Limited physical activity Frequent eacerbations 2 /month > 2 /month > 1 /week frequent FEV 1 8% pred PEF variability < 2% FEV 1 8% pred PEF variability 2-3% FEV 1 >6, < 8% pred PEF variability >3% FEV 1 6 % pred PEF variability >3% 2

3 Ernst van astma voor start behandeling (SKL) Ernst Mild intermitterend Persisterend Mild persistent Symptomen < 1 /week, β-2 agonisten < 1 /week, ook klachtenvrije episoden >1 /week klachten, regelmatig eacerbaties < 1 /maand Bij alle kinderen met astma, behalve de milde intermitterende vorm, is er een indicatie voor ICS. Moderate persistent > 1 /maand, < 1 /week Severe persistent > 1 /week Stappenplan Doseringβ-2 agonisten Leeftijd (j) Inhalatie vorm SABA Salbutamol (µg/d) Terbutaline (µg/d) -3 MDI+VZK (masker) Ma stap MDI+VZK (mondstuk) Ma z.n. kortwerkend ß2-sympathicomimeticum 7 DPI / AH Ma Ma 8 dd 5 Stappenplan Startdosering ICS Leeftijd (j) Inhalatie vorm ICS BDP (µg/d) BUD (µg/d) FP (µg/d) BDP etra fine (µg/d) stap 2-3 MDI+VZK (masker) stap 1 ICS 4-6 MDI+VZK (mondstuk) z.n. kortwerkend ß2-sympathicomimeticum 7 DPI / AH

4 Hoge dosis ICS met step down vs constante dosis De huisarts had beter hoog kunnen beginnen en dan afbouwen als de astmaklachten onder controle zijn. Dosage fluticasone propionate (µg/day) Stepdown approach Constant dose approach 2 µg/day 1 µg/day n =55, 6-1 yrs Ma 4 ug FP AHR FEV 1 eno Height Runin out Wash (2-8 wks) Follow-up (months) Visser et al. AJRCCM 21 FEV1 (%) Hoge dosis ICS met step down vs constante dosis Conclusies Tijd (mnd) 1. Geen significante verschillen in PD2, longfunctie of FENO na 1 jr. Log PD2 2. Lengteverschillen idem in beide groepen. Tijd (mnd) Visser et al. AJRCCM 21 Casus : Sharon 7 jaar Verwezen door huisarts Atopie HSM, kat FP 2 dd 125 ug pmdi + voorzetkamer 3-4 per week β2- agonist; 5 weken geleden prednison-kuur Severity classification on treatment (GINA) Symptoms consistent with Receiving step 1 therapy Receiving step 2 therapy Receiving step 3 therapy Mild intermittent step 1 Mild persistent step 2 Mild intermittent Mild persistent Mild persistent Moderate persistent Moderate persistent Severe persistent Ipv ICS is een leukotriënen receptor antagonist (LTRA) in dit geval ook een goede optie Moderate persistent step 3 Moderate persistent Severe persistent Severe persistent Severe persistent step 4 Severe persistent Severe persistent Severe persistent 4

5 ICS vs LTRA Cochrane review 24. Ng et al. 27 RCT (3 bij kinderen > 2 jr), mild-matig astma, min. 3 dagen behandeling ICS: betere FEV1 minder (nachtelijke) klachten minder rescue medicatie meer SFD betere QOL LTRA: 65% meer eacerbaties waarvoor prednison In plaats van een prednisonkuur had de HA ook een dubbele dosis ICS kunnen geven als behandeling van de recente eacerbatie. Geen verschil in risico op bijwerkingen Conclusie: ICS eerste keus monotherapie Verdubbeling van de dosis ICS bij een eacerbatie Casus : Sharon Mean symptom score Mean PEF DBPC trial 12 mnd follow-up n=39, >16 jaar Primair eindpunt: prednison kuur Geen bewijs dat het verdubbelen van ICS effectief is bij de preventie van eacerbaties Bij 4-voudigen ICS wél effect (Foresi et al. Chest 2:117:44) Harrison et al Lancet 24;363: jaar Verwezen door huisarts Atopie HSM, kat Sinds 8 wkn 2 dd 125 ug FP pmdi + voorzetkamer 3-4 per week β2-agonist; 1-2 per week wakker door benauwdheid 5 weken geleden prednison-kuur Welke mogelijke verklaringen zijn er voor de klachten, die bestaan ondanks het gebruik van een normale dosis ICS? Onvoldoende controle: wat na stap 2? - blootstelling aan prikkels - passief of actief roken - slechte compliance - onvold. inhalatietechniek/ verkeerd device - andere of 2e diagnose 5

6 Vraag Effect ICS Wanneer verwacht je effect van ICS? NO Wanneer zie je een kind dat je ICS voorschrijft terug? Woolcock, Clin Ep Allerg Rev, 21 Casus : Sharon Opties na stap 2 7 jaar Verwezen door huisarts Atopie HSM, kat Sinds 8 wkn 2 dd 125 ug FP pmdi + voorzetkamer 3-4 per week β2-agonist; 1-2 per week wakker door benauwdheid 5 weken geleden prednison-kuur 1. Verdubbelen ICS 2. Toevoegen LABA 3. Toevoegen LTRA Verdubbelen van ICS is zinloos omdat al bij een dagdosis van 4 ug BUD of equivalent een plateau ontstaat wat betreft effectiviteit. Is ophogen ICS zinvol? Ja, maar: afhankelijk van eindpunt (klachten, BHR?) gekozen steroïd ernst van astma tot op zekere hoogte (4 FP, 8 BUD) individuele respons kan verschillen 6

7 Stappenplan stap 3 Het verdubbelen van ICS is effectiever dan het toevoegen van een LABA of LTRA bij gelijkblijvende dosis ICS. stap 1 stap 2 ICS 3a: ICS z.n. kortwerkend ß2-sympathicomimeticum ICS +LTRA vs dubbele dosis ICS Dubbel blind RCT bij 889 volwassenen met onvoldoende controle bij 8 µg BUD dd. 8 ug BUD + montelukast 1 mg vs 16 µg BUD, 16 wkn Geen verschil in PEF, symptomen, rescueβ-2 gebruik, nachtelijke klachten, eacerbaties, SFD, bloed eosinofielen en QOL. Geen verschil in safety BUD 8 + montelukast BUD 16 Verdubbelen ICS vs ICS + LABA: kinderen gerandomiseerd, dubbelblind, parallel onderzoek n=177 BDP 4 of BDP 8 of BDP 4+Salmeterol 1 jaar follow-up Eindpunten: symptomen, PEF, FEV 1 voor en na, BHR Verberne et al AJRCCM 1998;158:213 Price et al. Thora 23;58: Verdubbelen ICS vs ICS + LABA: kinderen Verandering FEV1 van baseline salm -Geen significante verschillen in FEV1, PD2, symptomen en eacerbaties tussen 3 groepen. - na stoppen medicatie FEV1 in BDP+SALM groep significante daling Samenvatting Toevoegen LTRA aan ICS vs verdubbelen ICS: geen conclusies mogelijk Toevoegen LABA aan ICS vs verdubbelen ICS: mogelijk beter effect op klinische parameters, maar ontsteking??, kortom onvoldoende data. Verberne et al AJRCCM 1998;158:213 7

8 Casus : Sharon, 3 mnd later FP 2 dd 25 ug pmdi + VZK Weer eacerbatie gehad 2-3 per week beta-2 Goede inhalatietechniek Goede therapietrouw (denken we) A. Bush. ERS school Asthma 25. Stappenplan Toevoegen LABA kinderen stap 1 stap 2 ICS stap 3 3b: LABA 3a: ICS 3c: LTRA z.n. kortwerkend ß2-sympathicomimeticum bij kinderen minder goed onderzocht dan bij volwassenen Cochrane review okt.. 25: 8 studies bij kinderen LABA effectiever dan placebo indien toegevoegd aan ICS of β2 alleen Byrnes, Thora 2;55:78-4 Meijer, Am J Respir Crit Care Med 1995;152: Akpinarli, Arch Dis Child 1999;81:45-8 Nielsen, Am J Respir Crit Care Med 21;164:256-9 Tal, Pediatr Pulmonol 22;34: Zimmerman, Pediatr Pulmonol 24; 37: Toevoegen LABA kinderen 8 RCT studies Outcome: Toename PEF (+++) Toename FEV1 (+) Symptomen (+) Gebruik β2 (+) SFD (±) Eacerbaties (=) BHR (=) Montelukast heeft geen toegevoegde waarde als een kind al ICS gebruikt. 8

9 FEV1 (L) LTRA (onderhoud) behandeling evidence Knorr et al JAMA 1998; and J Pediatr 21. 2,5 2 1,95 1,9 1,85 1,8 1,75 placebo montelukast 1,85 1,85 baseline 1,93 2,1 na 8 wk matig ernstig astma 336 kinderen 6-14 jr; FEV %pred 33% gebruikt ICS Na 2 w run in (placebo) random voor montelukast vs placebo (8 wk): Resultaten: FEV 1 montelukast 8.2% vs 3.6 placebo (p<.1 ) β 2 gebruik ( ) Klachtenscore, orale steroid kuren (=) schoolverzuim (=) QOL( ) LTRA toegevoegd aan ICS Cochrane review jan RCT (2 kinderen), mild-moderate astma, FEV % Meesten symptomatisch ICS lage-hoge dosis (> 4 µg BDP/eq) Resultaten (4-16 weken behandeling): 1. LTRA add-on BDP (4-8 µg): geen significante afname in het aantal eacerbaties (orale steroiden) 2. Geringe verbetering van ochtend PEF, beta-agonist gebruik, 3. Geen verandering in FEV 1, symptoomscores of QOL 4. Te weinig data om iets te kunnen zeggen over inflammatie Conclusie: effectief maar slechts gering LTRA + ICS versus LABA + ICS Cochrane 25: 8 RCT(59 pat, alleen volwassenen) met FEV % Add-on bovenop µg BDP eq LABA+ICS: minder eacerbaties (pred), hogere PEF, hogere FEV 1, meer SFD, minder beta-agonist gebruik, minder symptomen overdag en s nachts, betere QOL, minder studie-uitval. Behalve toevoegen LABA of LTRA, is het veranderen van ICS naar HFA-BDP ultrafine een zinvolle actie. Conclusie: bij volwassenen met inadequate astma control op lage doses ICS heeft toevoegen van LABA de voorkeur boven LTRA Veranderen in ultrafine HFA-BDP Veranderen in ultrafine HFA-BDP 6 maanden durend, open label, gerandomiseerd, followup onderzoek n=52, 5 11 jaar die 2-8 CFC-BDP of budesonide gebruikten 4 weken run in CFC-BDP Randomisatie 1 : 3 ratio CFC-BDP (2-4ug) of HFA- BDP autohaler (1-2 ug) Geen sign verschillen in FEV 1 % dagen zonder symptomen ß 2 gebruik Szefler SJ et al J Allergy Clin Immunol 22;11;45-5 Szefler SJ et al J Allergy Clin Immunol 21;11;45-5 9

10 Casus : Sharon, 3 mnd later FP 2 dd 25 ug pmdi + VZK Weer eacerbatie gehad 2-3 per week beta-2 Goede inhalatietechniek Goede therapietrouw Wat doet u? Samenvatting 3e consensus astma bij kinderen. Therapie Onderhoudsbehandeling: ICS middel van 1ste keus Step-down niet beter dan constante dosis Bij onvoldoende effect: verdubbelen ICS Als onvoldoende: kiezen uit LABA of LTRA, (ultrafine ICS). Bij ernstige (vaak complee) problemen ondanks uitgebreide therapie: verwijs naar kinderlongarts Conclusies workshop Onderhoudsbehandeling: ICS middel van 1ste keus Step-down niet beter dan constante dosis Bij onvoldoende effect: verdubbelen ICS Als onvoldoende: LABA of LTRA (of ultrafine ICS). Bedenk telkens: therapietrouw, inhalatietechniek, blootstelling, roken, is het astma? Bij ernstige (vaak complee) problemen ondanks uitgebreide therapie: verwijs naar kinderlongarts Monitoren op klachten, longfunctie, BHR (?) en ontsteking (?) Sharon, 3 jaar later 2 jaar lang salmeterol gebruikt, nu weer gestopt R: FP 2 dd 25 µg diskus Zelden klachten, 2 per week β 2 -mimetica, bij atletiek Vraag Zou u de behandeling van Sharon nu gaan afbouwen? Vraag Zou u de behandeling van Sharon nu gaan afbouwen? Zo ja, waarop baseert u dat? Hoe gaat u afbouwen? Hoe? Op geleide waarvan? Na hoeveel tijd? 1

11 Hoe monitoren? Op klachten (welke?)? Gebruik β2? Longfunctie (welke?)/ reversibiliteit? Bronchiale hyperreactiviteit? Luchtwegontsteking? Elk kind (> 5-6 jaar) met astma heeft recht op een longfunctie-onderzoek - Behandelstrategieën 25 Monitoren van longfunctie Monitoren van BHR Welke longfunctie? Waarom zou je LF monitoren? Hulp bij diagnose Ernst astma bepalen Educatief Slechte perceptie LW-obstructie Verminderde LF prognostische factor voor outcome op korte en langere termijn GINA + AHR N = 75 GINA RCT, single blind, 2 jr follow up, bezoeken elke 3 mnd Mild-matig persisterend allergisch astma Sont et al. AJRCCM 1999;159: Resultaten AMPUL studie Eacerbaties (p=.3) FEV 1 (p=.5) Monitoren van ontsteking? RBM dikte (p=.3) ICS (p=?) Astma is een chronische ontsteking van de luchtwegen. De behandeling bestaat uit ontstekingsremmers. Ontsteking moet dan ook gemeten worden. 11

12 Monitoren van ontsteking? N = 74 BTS richtlijnen Eosinophielen in sputum Eindpunten: Ernstige eacerbaties Sputum eosinophielen RCT, single blind, 1 jr follow up, 9 bezoeken Matig-ernstig astma Green et al. Lancet 22;36: Vraag Hoe kun je ontsteking meten bij kinderen met astma? Meten van onsteking Gouden standaard: bronchusbiopten Alternatieven:»BAL»Sputum(inductie)»Bloed»Urine»Uitademingslucht FENO NO in uitademingslucht (FENO) is verhoogd bij astma-patiënten en behandeling met ICS verlaagt FENO eno pre steroids asthmatics post steroids controls Baraldi et al. J Pediatr FENO FENO is een marker voor eosinofiele luchtwegonsteking MBP density epithelium 1,1,1,1, Ehaled NO r=.4 p=.22 Van den Toorn et al. AJRCCM 21 12

13 Monitoren van ontsteking FENO en symptomen Monitoren van ontsteking: FENO 2 85 symptomen Visit Visit 1 Visit 2 Visit 3 Visit 4 Visit 5 FENO FENO FENO FENO FENO FENO randomisatie FEV1 PD2 1 jaar FEV1 PD2 mean PD2 methacholine (ug) Mean PD2 Mch (ug) symptom group FENO group 1 12 start 12 mo start 12 mo visit Toename PD2 in FENO groep 2.5 DD vs 1.1 DD in symptoom groep (p=.4). dagboek dagboek dagboek dagboek dagboek Pijnenburg et al. AJRCCM 25. Conclusies workshop Onderhoudsbehandeling: ICS middel van 1ste keus Step-down niet beter dan constante dosis Bij onvoldoende effect: verdubbelen ICS Als onvoldoende: LABA of LTRA (of ultrafine ICS). Bedenk telkens: therapietrouw, inhalatietechniek, blootstelling, roken, is het astma? Bij ernstige (vaak complee) problemen ondanks uitgebreide therapie: verwijs naar kinderlongarts Monitoren op klachten, longfunctie, BHR (?) en ontsteking (?) Run-in 2 wks Part 1 6 wks Asthma control Part 2 6 wks Asthma control Part 3 6 wks Good 5 mcg/day (25) Good 1 mcg/day (75) Intermediate 1 mcg/day (34) Poor Discontinued prior to Part 3 Patients current asthma therapy 2 mcg/day (278*) Intermediate Poor 2 mcg/day (72) Discontinued prior to Part 2 Good Intermediate Poor Discontinued prior to Part 3 1 mcg/day (37) 2 mcg/day (17) Van Aalderen et al. Respir Med 27 - Behandelstrategieën anno 25 13

14 Kenmerken Patiënt op ICS 8 mcg/dag met persisterende klachten GOAL Richt zich op total control Maimale reductie van klachten en eacerbaties Vergelijking FP/SLM en FP Geen step-down Smart Richt zich op astmacontrole Maimale reductie van klachten en eacerbaties Vergelijking BUD/FORM in fied dose vs. low dose en zo nodig etra Step-up en step-down GOAL-aanpak Verdubbelen FP/SLM of FP Retrospectief 3 Maanden doorgaan Dan opnieuw evaluatie Fied maintenance Smart-aanpak Etra BUD/FORM Anticiperend Tot 14 dagen Dan terug naar oude dosis Adjustable maintenance Uitkomst na één jaar? - Behandelstrategieën 25 - Behandelstrategieën 25 Gem. aantal eacerbaties per patiënt/per jaar GOAL: Severe eacerbations requiring medical intervention,7,6,5,4,3,2,1,12,7 *,17,12* FP (n = 579) Seretide (n = 576),37,27 * Steroid naïve (S1) Low-dose ICS (S2) Moderate-dose ICS (S3) * p <.1 Bateman AJRCCM 24 - Behandelstrategieën 25 STAY: Eacerbaties en subtypes Alle ernstige eacerbaties p<,1 p<,1 PEF dalingen Eacerbatie subtypes ZH opnames / ER behandeling SYMBICORT Smart SYMBICORT FD + KWB2 4 BUD + KWB2 Orale steroïd kuur / Etra ICS O Byrne AJRCCM 25 Fieren vs variëren: vragen Lange-termijn effecten op beloop van eacerbaties, longfunctie, klachten, QoL Lange termijn effect op remodelling? Bij iedere patiënt een keuze? Bijwerkingen? - Behandelstrategieën 25 - Behandelstrategieën 25 14

15 Dosis ICS die >1% daling van serum of urine cortisol veroorzaakt ICS - systemische effecten beclomethason CFC pmdi 548 mcg budesonide DPI 268 mcg fluticason DPI 445 mcg fluticason CFC pmdi 111 mcg lengtegroei ogen huid ICS botten HPA-as (oropharyn) - Behandelstrategieën 25 - Behandelstrategieën 25 Conclusie: niet eenduidig op dit moment Titreren van anti-inflammatoire medicatie op surrogaat markers van inflammatie is gunstig m.b.t. aantal eacerbaties en remodelling Sont, Green Hoog gefieerd doseren met combinatiepreparaat om totale astma controle te bereiken is werkzaam Goal Maar titreren op basis van nieuwe klachten is ook effectief met mogelijk lagere dosis ICS Smart Results (CATO) Symptom scores Changes in FEV 1 (%pred) (subgroup n=91) reference strategy AHR strategy Changes in FEV 1 (%pred) Dosage ICS (subgroup n=91) -8 Treatment period (2y) Treatment period (2y) Tot besluit Asthma is not one disease but many, and attention to delineating clinical phenotypes, rather than being obsessed with guidelines based on large heterogeneous groups, may allow rational individual treatment. A. Bush. Phenotype specific treatment of asthma in childhood. Paediatr Respir Rev. 24;5 Suppl A:S Pulmonary function measures Spirometry FEV 1 is a strong independent risk factor that could predict asthma attacks in the year following its measurements in a cohort of children Fuhlbrigge AL et al. J Allergy Clin Immunol 21;17(1):61-7 The number of infiltrating leucocytes (mast cells, (activated) eosinophils)in bronchial biopsy specimens appears not to be reflected lung function (adults) Sont JKThora 1996;51(5): Peak flow monitoring The value of routine monitoring of PEFs has been questioned. PEFs are more variable and less reliable than FEV 1 It has poor sensitivity and specificity in indicating treatment failure (reduction in FEV 1 ) Leone FTChest 21;119(4): Poor compliance (decrease to less than 5% after 1 week) Kamps AW. Thora 21;56(3):

16 LABA bij inspanningsastma n=16, gem 13 jr BDP 2-4 ug/d SAL 5ug 1 dd of placebo gedurende 4 wkn. Inspanningstest op dag 1 en 28, 1 en 9 uur na gift. SAL goede protectie op dag 1, zowel na 1 als 9 uur. Op dag 28 geen effect meer na 9 uur. Simons et al. Pediatrics 1997;99: Eercise induced asthma (EIA) Transient narrowing of the airway that follows vigorous eercise, one epression of AHR, not a special form of asthma (indicating that control is not adequate) GINA 22 Epidemiology: 7-9% of patients with persistent asthma Diagnosis: Subjective findings 1. Wheeze 2. Cough 3. Shortness of breath 4. Perception of poor physical conditioning 5. Lack of interest in physical activities Objective findings: % fall in FEV 1 2. Protection against a 15% fall in FEV 1 3. Protection with bronchodilators Eercise induced asthma (EIA) Diagnosis: standardized treadmill challenge test Differential diagnosis 1. Eercise-induced hyperventilation 2. Vocal cord dysfunction 3. Central airway obstruction 4. Cardiac disease 5. Other restrictive or obstructive pulmonary disease 6. Muscle disorder Eercise induced asthma (EIA): Treatment SABA LABA + ICS LTRA: Kemp JP et al. J Pediatr 1998;133(3): Behandeling inspanningsastma Beta2 mimetica o.a Massie J, Paediatr Drugs 22;4: Montelukast Kemp JP et al. J Pediatr 1998; 133:424-8 Montelukast and EIA N=27 children with EIA, 5 mg Montelukast 2 days, cross over fashion Challenge 24 h after dose RESULTS: % maimum fall in FEV 1 was 26 (placebo) vs 18 (montelukast) recovery time was reduced by 38% (28 vs 18 min p=.8) Significant reduction in AAC -6min (256 vs 59%.min, p<.5) Kemp JP et al. J Pediatr 1998;133(3):

17 LABA bij inspanningsastma Verdubbelen ICS naar 2 start dosis N=16, gem 13 jr BDP 2-4 ug/d LABA zn goed effect, maar LABA als onderhoud snel tolerantie. n=267 n=261 Verona, E et al. Arch Dis Child 23;88:53-59 Simons et al. Pediatrics 1997;99: Matig-ernstig astma (8-16ug eq BUD), min 1 eacerbatie < 1 jaar. Change from baseline in PEF. 15% minder eacerbaties (ns), 33% in groep ernstig astma (p=.4). Grotere verbetering PEF in FP 4 groep. Cochrane reviews 21: BDP 11 studies, 16 pat. 4 vs 8: ochtend PEF beter, minder nachtelijke klachten 5 vs 1: BHR minder, betere FEV1 4 vs 16: BHR minder, betere FEV1 Geen verschil op klachten overdag, eacerbaties, lokale en systemische bijwerkingen 25: FP - 43 studies, 9 pat. - 1 vs 2: verbetering ochtend PEF groter - 2 vs 4-5: idem vs 8-1: geen verschillen - Geen dose-response voor symptomen, beta-2 gebruik. - Mogelijk steroïd-sparend effect bij pat die afhankelijk zijn van orale steroïden. ICS +LTRA vs dubbele dosis ICS Cochrane review jan 24 7 RTC (volwassenen), matig ernstig astma, FEV % BDP 4-8 µg (of eq) 4-16 wkn behandeling RESULTS: 1. Geen verschil astma eacerbaties (waarvoor prednison), PEF,symptoom scores, beta-agonist gebruik 2. Onvoldoende data voor FEV1, nachtelijke klachten en opnames ICS +LABA vs dubbele dosis ICS Cochrane review okt 25: 3 RCT, 95 pat., 3 studies bij kinderen meestal symptomatische pat met FEV1 6-8% 4µg BUD eq + LABA vs 8-1 µg BUD eq Geen verschil in eacerbaties LABA + ICS: grotere verbetering FEV1, meer SFD, minder β-2 gebruik, minder uitval meer tremor in LABA groep Stap 3: toevoegen LABA RCT, dubbelblind, placebo gecontroleerd N=32, 6-11 jaar, symptomatisch Eigen dosis ICS (mean 45 µg, range 1-15) Placebo of formoterol 2 dd 4,5 of 2 dd 9 µg gedurende 12 weken Formoterol-groepen: hogere PEF, hogere FEV1. Geen verschil eacerbaties, QOL, symptomen en gebruikβ2. Zimmerman, Pediatr Pulmonol 24;37:

18 Stap 3: toevoegen LABA 32 kinderen matigernstig astma RCT, dubbel blind, placebo gecontroleerd Toevoegen formoterol 212 ug aan eigen ICS (4-8 ug/d): minder symptomen, minder beta-2, betere PEF. Geen effect FEV1, BHR. LABA zijn gevaarlijk, omdat Akpinarli, A. et al. Arch Dis Child 1999;81:45-48 LABA zijn gevaarlijk, omdat ze ontsteking maskeren ze werking van SABA nadelig beïnvloeden LABA LABA lijken in vivo geen ontstekingsremmend effect te hebben Blijven beschermen tegen bronchoconstrictie, maar wel minder bij onderhoudsbehandeling Geen bewijs voor wel of niet maskeren van ontsteking Mogelijk tolerantie voor effect van SABA ICS + Montelukast in children Adding Montelukast Multicenter, randomized, double blind, crossover, n=279, 6-14 y persistent asthma Run-in: 4w BUD 2 2 ug Inclusion criteria: 2 ug BUD during run-in and FEV 1 6% and 85% and 12% reversibility in FEV 1 and at least 2 puffs SABA/day 5mg Montelukast or placebo added to 2 2 ug (!) BUD (TH) (2 treatment periods of 4 w) Simons et al J Pediatrics 21;138:694 RESULTS FEV 1 (+) PEFR (+) beta agonist usage (+) asthma eacerbation days (+) no differences in QOL, asthma attacks Simons et al J Pediatrics 21;138:694 18

19 ICS + Montelukast Reduction of airway eosinophilia Strauch et al. Ped Res 23;54(2): N=25 asthmatic children (6-14y) on BUD 4-8 µg/d Montelukast 5 mg OR placebo during 12 w RESULTS: Prim. outcome: ECP in induced sputum was significantly reduced in the montelukast group Secondary outcomes: Signif. improvement of QOL in Montelukast group No stat. sign change in FEV 1, FENO (low baseline values), uepx or eosinophil count between the treatment groups ICS + Montelukast Reduction of ehaled nitric oide (FENO) Ghiro L. Eur Respir J 22;2: N=35 (mean age 11.2 y), mild-moderate persistent asthma on lowmedium dose ICS (mean daily dose eq. to 53 µg BDP) and FENO>2 ppb Randomization: 17 patients continued ICS (group C) 18 had montelukast added to ICS for 3 w (T2) (group M) Conclusion: After montelukast treatment a significant FENO reduction in children receiving maintenance ICS Ultra fine HFA-BDP (QVAR ) Comparison of aerosol deposition measurements in SAINT model with HFA- BDP and CFC-BDP in relation to VT theoretische voordelen: betere longdepositie bij kleine kinderen?? betere depositie in kleine luchtwegen?? Janssens, H. M. et al. Chest 23;123: Wanneer treedt effect op na start ICS? budesonide vs salbutamol 2 maanden follow-up 7 16 jaar, n=116 FEV1 55 9% pred reversibiliteit > 15% PD2 < 15 µg histamine SGO = Stimulering Gezondheids Onderzoek Van Essen-Zandvliet et al ARRD Behandelstrategieën 25 19

20 Wanneer treedt effect op na start ICS? Verbetering van Symptomen (2 weken) FEV1 (2-4 weken) PD2 histamine (tot 2 maanden) Eacerbaties Effect afbouwen ICS Verandering in PD 2-histamine (verdubbelde doses) 1 Continuous -1-2 Tapering off Van Essen-Zandvliet et al ARRD Maanden Waalkens et al ARRD Behandelstrategieën 25 AIRE: perceptie van astma controle vs actuele symptomen patienten (%) Complete control Well controlled 1 Severe Moderate Mild Intermittent Ernst symptomen 2