Cases Kinderendocrinologie

Transcriptie

1 Cases Kinderendocrinologie Dr Teun van Herwaarden Klinisch Chemicus Laboratoriumgeneeskunde Jan 2019

2 Disclosure Lokatie DATUM (Potentiële) Belangenverstrengeling Geen Sponsoring Honorarium/vergoeding Aandeelhouder Anders, namelijk.. geen geen nvt nvt

3 Cases - Vermoeidheid, menstruatieproblemen, gewichtstoename - Afbuigende lengtegroei - Afwijkende neonatale screen congenitale hypothyroidie - Onduidelijk geslacht - Ernstige hepatische hemangiomatosis

4 Interactieve sessie met Kahoot! Download de app of ga naar kahoot.it Ga naar Enter PIN Vul de PIN in Maak een nickname Druk op Ok, go! Vragen met een blauw kader zijn Kahoot! vragen Antwoorden m.b.v. de symbolen:

5 Interactieve sessie met Kahoot! Download de Kahoot app of ga naar kahoot.it Ga naar Enter PIN Vul de PIN in Maak een nickname Druk op Ok, go!

6 Vermoeidheid, menstruatieproblemen, gewichtstoename Leeftijd 16 j. Gewichtstoename (14 kg), vermoeidheid, amenorroe sinds 4 mnd. Afgelopen zomer wel meer ongezond eten, sinds 1,5 mnd geen sporten meer door slijmbeursontsteking linker heup. Afgelopen zomer meer stress klachten rondom eindexamen, helaas niet geslaagd. Sinds 3 w school gestart, sindsdien 4 dagen verzuim vanwege vermoeidheid. 1 jaar geleden soortgelijke klachten met daarbij ook enkele mnd uitblijvende menstruatie en gewichtstoename, vermoeidheid ontbrak. Toen m.b.v. gezonde voeding + sporten tot 70kg afgevallen. Destijds sprake verhoogd cortisol bij huisarts welke normaliseerde na afvallen. Lab: algemene chemie geen bijzonderheden.

7 Vermoeidheid, menstruatieproblemen, gewichtstoename Endocrinologische dd PCOS Hypothyroidie Hypercortisolisme De diagnose van hypercortisolisme moet met meerdere biochemische testen aangetoond worden. Vraag 1: Welke diagnostiek adviseert u als eerste bij verdenking hypercortisolisme? Cortisol s ochtend in serum na o/n dex test midnight in speeksel in 24-uurs urine Geen specifieke voorkeur welke als eerste

8 Vermoeidheid, menstruatieproblemen, gewichtstoename Endocrinologische dd PCOS Hypothyroidie Hypercortisolisme De diagnose van hypercortisolisme moet met meerdere biochemische testen aangetoond worden. Vraag 1: Welke diagnostiek adviseert u als eerste bij verdenking hypercortisolisme? Cortisol s ochtend in serum na o/n dex test midnight in speeksel in 24-uurs urine Geen specifieke voorkeur welke als eerste

9 Vermoeidheid, menstruatieproblemen, gewichtstoename Vraag 2. De meting van cortisol in urine moet vrij zijn. Wat wordt hiermee bedoeld? Enkel cortisol dat niet gebonden is aan eiwitten Cortisol zonder conjugaten Cortisol dat ontdaan is van conjugaten

10 Vermoeidheid, menstruatieproblemen, gewichtstoename Vraag 2: De meting van cortisol in urine moet vrij zijn. Wat wordt hiermee bedoeld? Enkel cortisol dat niet gebonden is aan eiwitten Cortisol zonder conjugaten Cortisol dat ontdaan is van conjugaten

11 Vermoeidheid, menstruatieproblemen, gewichtstoename uitslag Refs TSH (mu/l) 1,5 0,51 4,3 Cortisol (nmol/l) Prolactine (mu/l) LH (U/L) < 0,5 FSH (U/L) < 0,5 Testosteron (nmol/l) 4,5 0,3 3,1 Oestradiol (pmol/l) > Vraag 3: Hoe interpreteert u de uitslagen? Combinatie van deze uitslagen zijn ongewoon en het gevolg van analytische storingen, mogelijk antistoffen Uitslagen zijn niet ongewoon en zijn te verwachten bij kliniek

12 Vermoeidheid, menstruatieproblemen, gewichtstoename uitslag Refs TSH (mu/l) 1,5 0,51 4,3 Cortisol (nmol/l) Prolactine (mu/l) LH (U/L) < 0,5 FSH (U/L) < 0,5 Testosteron (nmol/l) 4,5 0,3 3,1 Oestradiol (pmol/l) > Uitslagen zijn niet ongewoon en zijn te verwachten bij kliniek. Patient is 22 weken zwanger.

13 Afbuigende lengtegroei Vrouw 3 jaar oud; kleine lengte (-2,8 SD), vertraagde motorische ontwikkeling, verminderde spierkracht, visus +3 dpt. Hypermobiliteit, hypotonie, milde spraaktaalstoornis, normaal geschat IQ. Afbuigende groei. Dysmorfieën: bossige wenkbrauwen. Micrognathie (= kleine onderkaak, niet-ontwikkelde kin). diep philtrum (= verticale sleuf tussen bovenlip en neus). Lage oorimplant. Korte brede nek. syndactylie beide voeten. Jansen et al. Eur. J Human Gen. (2018) 26:54-63

14 Afbuigende lengtegroei Is de afbuiging kenmerkend voor groeihormoondeficiëntie? GH deficiëntie: Afbuigende lengte (na 1 e levensjaar), toename gewicht, met name abdominaal vet Dit kind: Lengte afbuiging voor het 1 e jaar ; Groeicurve: zou passen bij syndromale aandoening Laboratoriumdiagnostiek: de groeihormoontesten

15 Afbuigende lengtegroei Indicatie groeihormoontest - Verlaagd IGF1 - Kleine lengte (afbuigende groei) Valkuilen interpretatie groeihormoon stimulatietesten - Hypothyroïdie en overgewicht: lage GH piek. - Adolescenten niet/recent in puberteit: lage GH piek. Primen (F > 8 j; M > 9j) - O/N vasten (koolhydraten en vetten) verlagen GH piek Diagnose GH deficiëntie - Uitsluiten: volstaat 1 test met voldoende oploop - Bevestigen: 2 testen onvoldoende oploop. GH stimulatie testen Arginine, clonidine, glucagon, ITT Vraag 4: Is er een voorkeur voor GH stimulatie testen in kinderen? Arginine: 1 e test omdat geen bijwerkingen Clonidine: 1e test omdat doorgaans betere oploop GH

16 Afbuigende lengtegroei GH stimulatietesten. Voorkeur:1 e : clonidine (doorgaans betere oploop), indien zo nodig arginine test. - ITT gecontraindiceerd in kinderen: (sterke) hypoglycemie; - clonidine ongewenst in kind < 2j: bijwerking sedatie / bradycardia / hypotensie; - glucagon: bijwerking (milde) hypoglycemie. protocol clonidine test - Infuus inbrengen (NaCl) voor eventueel toedienen atropine - T = 0 bloedafname - Oraal clonidine inname - T = 15, 30, 45, 60, 90, 120 min bloedafnames (GH, glucose); bloeddrukmetingen en polscontroles.

17 Afbuigende lengtegroei Clonidine test Tijd Glucose (mmol/l) GH (mu/l) IGF1 (nmol/l) 9:00 3,8 1,7 5,4 (-1,9) 9:30 3,4 3,7 10:00 3,1 4,9 Afgebroken ; infuus eruit Categorie GH (me/l) piek IGF1 (SD) 1 < 5 < -2 Zeker Deficientie 2 < 10 < 0 Vrijwel zeker 3a < 10 > 0 Wsl partieel 3b < 0 Wsl partieel < -2 Mogelijk partieel Arginine test Tijd GH (mu/l) IGF1 (nmol/l) 9:00 4,7 (-2,0) 9:15 1,2 9:30 1,2 9:45 1,2 10:00 0,8 10:30 0, Weinig wsl 6 > 20 > 0 Onwsl 7 > 60 < -2 GH resistentie of bioinactief GH Conclusie testen Voldoende bewijs voor GH deficiëntie; bedacht op onderliggende aandoening. Advies MRI cerebrum.

18 Afbuigende lengtegroei Follow-up - GH behandeling gestart - WES: PhIP mutatie intellectual disability overweight syndrome. - Schildklier: FT4 9,3 pmol/l (ref 10-23); TSH 3,8 E/L (ref 0,27-4,2). Cortisol 0,14 umol/l. Vraag 5: Wat kan de oorzaak zijn afwijkende schildklier functie? - 1) secundair (uitval hypofyse) - 2) Non-thyroidal illness - 3) Bijwerking GH therapie Allen zijn waar Enkel 1 en 2 zijn waar

19 Afbuigende lengtegroei Mogelijk in casus: - Bijwerking GH therapie: eerste maanden hypothyroidie agv relatieve TSH-deficientie en versnelde conversie T4 naar T3. - Uitval hypofyse agv syndroom Vraag 6: Welke diagnostiek zou u aanvullend voor de patiënt adviseren? Geen Synacthen test

20 Afbuigende lengtegroei Vraag 6: Welke diagnostiek zou u aanvullend voor de patiënt adviseren? Controle voor uitvallen bijnier-as. Cortisol T1 = 130 nm; cortisol T2 = 530 nm. Conclusie: geen uitval van de hypofyse bijnier as.

21 Afwijkende neonatale screen congenitaal hypothyrodie Meisje, 10 d oud op SEH nav afwijkende neonatale screening congenitale hypothyroidie Niet sloom of suf, niet ziek, drinkt en slaapt goed. DD - Fout pos screen - Passagere CHT (4%) - Permanente CHT (24%) Primair 90% Centrale 10% Welke analyses uitvoeren? FT4 en TSH, Thyroglobuline. (Noordam et al. Werkboek kinderendo (2010))

22 Afwijkende neonatale screen congenitaal hypothyrodie uitslag Refs TSH (mu/l) 110 FT4 (pmol/l) 14 Thyroglobuline (pmol/l) 96 <75 Conclusie Fors afwijkend uitslagen - momenteel acceptabele FT4, zou nog wat hoger mogen zijn bij deze leeftijd - obv TSH sec hypo minder waarschijnlijk - Thyroglobuline goed meetbaar: schildklierweefsel is aanwezig.

23 Afwijkende neonatale screen congenitaal hypothyrodie Vraag 7: Welke vervolg diagnostiek adviseert u indien sprake van centrale CHT? Basaal cortisol, ACTH Synacthen test Combinatie van basaal cortisol, ACTH en synacthentest Metyrapone stimulatie test

24 Afwijkende neonatale screen congenitaal hypothyrodie Vraag 7: Welke vervolg diagnostiek adviseert u indien sprake van centrale CHT? Antwoord: Meerdere antwoorden mogelijk. Centrale CHT: sluit uitval hypofyse bijnier as uit alvorens T4 suppletie (of start glucocorticoiden). Sommige centra gebruiken metyrapone test, anderen synacthen.

25 Schildklier uitslagen Nieuwe casus Uitslag refs TSH (mu/l) 0,22 0,27 4,2 FT4 (pmol/l) 51, Vraag 8 Wat is uw interpretatie van de schildklieruitslagen? Er is sprake van subklinische hyperthyroïdie Uitslagen passen niet bij elkaar

26 Schildklier uitslagen Vraag 8 Wat is uw interpretatie van de schildklieruitslagen? Er is sprake van subklinische hyperthyroïdie Uitslagen passen niet bij elkaar Met biotine (300 ng/ml) refs TSH (mu/l) 0,22 0,27 4,2 FT4 (pmol/l) 51, Zonder biotine refs TSH (mu/l) 9,43 0,27 4,2 FT4 (pmol/l) 16, Uitslagen passen niet bij elkaar. Patient gebruikt supplementen met biotine!

27 Afwijkende schildklier uitslagen in immuno assays Normaal TSH Interferenties medicatie op T4 binding Interferentie op reagens componenten In vitro artefact FT4 In vitro artefact Klinisch euthyroid Bijv biotine FT4 Heparine gebruik In vitro artefact FT4 lipoprotein lipase: fatty acids. Klin euthyroid Schildklierhormoonresistentie (RTH) (T4 ongevoeligheid) Analytisch correct FT4 TSH producerend adenoom Analytisch correct Hyperthyroidie Klinisch euthyroid (wel struma en tachcardia: receptor) Amiodarone Analytisch correct FT4 Bij normaal gebruik (rem T4 T3). Klin.euthyroid Familial dysalbuminemic hyperthyroxinemia In vitro artefact FT4 Dialyse geen storing Hogere affiniteit albumine en T4. Klinisch euthyroid. Sterk afwijkende albumine In vitro artefact Klinisch euthyroid TBG deficïentie In vitro artefact FT4 indien alb in reagens Klinisch euthyroid (in sommige methoden FT4 fout verlaagd) Antistof interferentie tegen reagens componenten In vitro artefact Klinisch euthyroid Antistoffen tegen T4 In vitro artefact FT4 Klinisch euthyroid

28 Onduidelijk geslacht Aterm geboren neonaat, onduidelijk geslacht. Fallus 0,6 1,0 cm. Fusie labioscrotale wallen. Niet duidelijk gepigmenteerd, niet gerugeerd. Smal corpus palpable. Open urethrale plaat. Niet duidelijk ostium te zien. Onduidelijk of uterus; geen vergrote bijnieren aangetroffen, normale nier. Prader III.

29 Onduidelijk geslacht Testosteron (nmol/l) Directe immuno assay Dag 2 27,9 - Dag 3 19,3 1,24 Dag 4 13,3 - chromatografie Bij dit kind met hoge verdenking steroid synthese stoornis is er een duidelijke discrepantie tussen de uitslagen directe immuno-assay en chromatografie Vraag 9: Kun je in bloed van neonaten (zonder verdenking steroid synthese stoornis) betrouwbaar testosteron meten met een directe immunoassay? Ja Nee Hamer et a. Clin Chem Lab Med (2018)

30 Onduidelijk geslacht Vraag 9 Kun je in bloed van neonaten (zonder verdenking steroid synthese stoornis) betrouwbaar testosteron meten met een directe immunoassay? Ja Nee De huidige generaties directe immuno-assays geven fout-verhoogde testosteron uitslagen in bloed van neonaten (tot 6 mnd). Hamer et a. Clin Chem Lab Med (2018)

31 Onduidelijk geslacht Verdenking adrenogenitaal syndroom Cholesterol OHP cortisol Synachten test - Bloedafname T= 0 - IV Injectie ACTH (250 ug) - Bloedafname T= 30 - Bloedafname T= 60 SYNACTHEN 0 min 60 min Refs basaal 17OH-progesteron (nmol/l) ,2-7,4 Androsteendion (nmol/l) 14,5 19,2 0,2 2,4 Cortisol directe immuno assay (nmol/l) Cortisol Chromatografie (nmol/l Speiser et al. J Clin Endocrinol Metab (2010)

32 Onduidelijk geslacht SYNACTHEN 0 min 60 min Refs basaal 17OH-progesteron (nmol/l) ,2-7,4 Androsteendion (nmol/l) 14,5 19,2 0,2 2,4 Cortisol directe immuno assay (nmol/l) Cortisol Chromatografie (nmol/l Diagnose: klassieke AGS 5 heterozygote pathogene mutaties Cyp21A2 Misleidende cortisol resultaten in de directe immuno assay (wsl 21deoxycortisol: 45% cross reactivity) Conclusie: Bij verdenking steroid synthese stoornissen altijd meten met chromatografie (LCMSMS).

33 Onduidelijk geslacht Kindje op SEH: spugen en fors gewichtsverlies. Addisonse crisis uitslag Refs Natrium (mmol/l) Kalium (mmol/l) 7,4 3,5 4,7 Cortisol directe immuno assay (nmol/l) Deze cortisol is niet betrouwbaar!

34 Interferenties in meetmethode Meisje; prematuur, geen virilisatie; afwijkende AGS screening. Wsl door prematuriteit. Herhaald a-terme leeftijd Directe Radio Immuno assay uitslag Refs 17OH-progesteron (nmol/l) 55 3,2-30 Androsteendion (nmol/l) > 30 RIA na chromatografie uitslag Refs 17OH-progesteron (nmol/l) 2,5 0,2 7,4 Androsteendion (nmol/l) 3,0 DNA geen CYP11 of -21 mutatie: Geen AGS Cross-reactiviteit? calibratie kwestie? Compliceert tussen-ziekenhuis consultatie ; onrust bij patiënt familie.

35 Ernstige hepatische hemangiomatosis Baby 5 weken oud. Ziet geel/bleek; moeder geeft aan dat hij niet lekker is. Sinds 2 dagen geen ontlasting. Hepatomegalie, cardiomegalie en dreigende respiratorie insufficientie. Opname op MC/IC Obv echo meest passend bij afwijkingen van bloedvaten: hemangiomen. goedaardige tumoren vasculair endotheel kluwens van bloedvaten. Therapie propanolol gestart. Endo in consult: Uitslag Referentiewaarden TSH (me/l) 427 0,8 10,0 FT4 (pmol/l) 3,

36 Ernstige hepatische hemangiomatosis Na forse saturatiedaling en bradycardie reanimatie en beademing. Behandeling : propanolol, prednison, coilen (veer in vaatkluwen waardoor ze dichtgaan) DD hypothyroidie - congenitaal - secundair bij infantiel hemangioom Start levothyroxine (10ug/kg/d inductie; 5-8 ug/kg/dag) 9/2 10/2 12/2 14/2 17/2 7/3 8/3 Ref TSH (me/l) FT4 (pmol/l) 3,3 6,4 4,6 6,7 2,6 6,4 29 T3 (nmol/l) < 0,4 1,2 2,9 rt3 (nmol/l) 2,45 0,3 3,0 Ondanks ophogen (tot 225 ug/dag; 2x dosis volwassene): lage FT4 Toename hemangiomen (buikomvang en op MRI) op 16/2 samen met lager FT4

37 Ernstige hepatische hemangiomatosis Vraag 10: Waarom is er zoveel T4 suppletie nodig in dit kind? Verhoogd first-pass effect levothyroxine agv afwijkingen vaatstructuur lever Verhoogde omzetting door deiodinase Verhoogde behoefte agv ernstige ziekte

38 Ernstige hepatische hemangiomatosis Vraag 10: Waarom is er zoveel T4 suppletie nodig in dit kind?? Hypothyreodie bij hemangioom ontstaat door productie type 3 iodothyronine deiodinase (D3) in hemangioom Overplaatsing Groningen, voor evt levertransplantatie Kinderen met groot hemangioom: schildklierfunctie Huang et al, NEJM (2010) 343: ; Wijeratne et al, Clin Chem 60:6:

39 Met dank aan Dr Rick Brouwer, klinisch chemicus Drs Karijn Pijnenburg, kinderarts endocrinoloog io

40