Endocriene complicaties van kanker/-behandeling. Dr. Henri J.L.M. Timmers Internist-endocrinoloog

Transcriptie

1 Endocriene complicaties van kanker/-behandeling Dr. Henri J.L.M. Timmers Internist-endocrinoloog

2 Disclosure belangen spreker (potentiële) Belangenverstrengeling Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven 1 Sponsoring of onderzoeksgeld 2 Honorarium of andere (financiële) vergoeding 3 Aandeelhouder 4 Andere relatie, namelijk 5 Geen Bedrijfsnamen NVT 1

3 Overzicht Endocriene gevolgen van kanker en kankerbehandeling Hypofyse Hypopituïtarisme Hypofysemetastasen Immunotherapie-geïnduceerde hypofysitis Schildklier Hypo-/hyperthyreoïdie TKI- en immunotherapie-geïnduceerde schildklierfunctiestoornissen Bijnier Bijnierschorsinsufficientie Preventie van Addisonse crisis

4 Wat is endocrinologie?

5 Wat is endocrinologie? Endocrinologie gaat over ziekten van de endocriene organen (gestoorde hormoonproductie, tumoren) en stoornissen in metabole processen

6 Wat is endocrinologie? Endocrinologie gaat over ziekten van de endocriene organen (gestoorde hormoonproductie, tumoren) en stoornissen in metabole processen

7 Hypofyse

8 Hypopituïtarisme Klachten en verschijnselen ACTH/bijnierschorsinsufficiëntie moeheid, zwakte, misselijkheid, braken slechte eetlust, gewichtsverlies duizeligheid, shock TSH/hypothyreoïdie moeheid, kouwelijkheid, obstipatie droge huid, gewichtsstijging groeiretardatie bij kinderen

9 Hypopituïtarisme Klachten en verschijnselen FSH/LH: hypogonadisme Vrouwen: amenorrhoea, infertiliteit, verminderde libido, osteoporose, premature atherosclerose Mannen: infertiliteit, verminderde libido en haargroei, impotentie, verminderde spierkracht, osteoporose

10 Hypopituïtarisme Klachten en verschijnselen Groeihormoon deficiëntie Groeiretardatie bij kinderen Verminderde spierkracht (Centrale) obesitas Moeheid Afgenomen QoL Premature atherosclerose

11 Hypopituïtarisme

12 Metastasen in de hypofyseregio Komninos JCEM; 2004: 89, 574

13 Metastasen in de hypofyseregio Primair tumor Borst 39,7% Long 23,7% Gastrointestinaal 6,3% Prostaat 5,0% Nier 2,6% Melanoom 2,4% Schildklier 2,1% Overige maligniteiten <2% Komninos JCEM; 2004: 89, 574

14 Metastasen in de hypofyseregio Incidentie Transsfenoïdale chirurgie voor sella-afwijkingen: 1,0% Bij obductie wegens alle vormen van kanker: 5,1% Bij obductie wegens borstkanker: 17,6% Palliatieve hypofysectomie voor borstkanker: 10,3% Komninos JCEM; 2004: 89, 574

15 Casus Man, 57 jaar October 2010: melanoom rechter borstkas, waarvoor excisie, re-excisie en okselklierdissectie (stadium 3) Maart 2011: start adiuvante therapie met ipilimumab (EORTC-studie) Juni 2011: moeheid, 6 kg afgevallen, misselijk, duizelig, spier- en gewrichtspijnen. Bij lichamelijk onderzoek evidente orthostase.

16 Casus Man, 57 jaar October 2010: melanoom rechter borstkas, waarvoor excisie, re-excisie en okselklierdissectie (stadium 3) Maart 2011: start adiuvante therapie met ipilimumab (EORTC-studie) Juni 2011: moeheid, 6 kg afgevallen, misselijk, duizelig, spier- en gewrichtspijnen. Bij lichamelijk onderzoek evidente orthostase. Lab: TSH <0,01 me/l; FT4 6,1 pmol/l, ACTH <1,1 pmol/l; cortisol <0,02 mcmol/l, LH 0,91 E/l, FSH 2,9 E/l, testosteron <0,1 nmol/l MRI: bolle hypofyse, geen suprasellaire uitbreiding, beeld kan passen bij hypofysitis

17 Casus Man, 57 jaar October 2010: melanoom rechter borstkas, waarvoor excisie, re-excisie en okselklierdissectie (stadium 3) Maart 2011: start adiuvante therapie met ipilimumab (EORTC-studie) Juni 2011: moeheid, 6 kg afgevallen, misselijk, duizelig, spier- en gewrichtspijnen. Bij lichamelijk onderzoek evidente orthostase. Lab: TSH <0,01 me/l; FT4 6,1 pmol/l, ACTH <1,1 pmol/l; cortisol <0,02 mcmol/l, LH 0,91 E/l, FSH 2,9 E/l, testosteron <0,1 nmol/l MRI: bolle hypofyse, geen suprasellaire uitbreiding, beeld kan passen bij hypofysitis Hypofysitis door ipilimumab

18 Hypofysitis door ipilimumab Shaw JCEM; 2007: 2,1201

19 Casus Snel herstel na start substitutietherapie (hydrocortison en testosterongel) Stopt tijdelijk met ipilimumab Na 4 maanden geen afwijkingen meer op MRI; schildklierfunctie en testosteron hersteld, cortisol blijft laag

20 Postow et al. N Engl J Med 2018;378:158-68

21 Postow et al. N Engl J Med 2018;378:158-68

22 Kans op hypofysitis Ipilimumab 3 mg/kg: 1% Ipilimumab 10 mg/kg: 16% Ipilimumab + nivolumab: 8% Nivolumab: <1% Pembrolizumab: <1% Postow et al. N Engl J Med 2018;378: Haanen et al. ESMO guideline, Annals of Oncology 2017

23 Haanen et al. ESMO guideline, Annals of Oncology 2017

24 Hypofysitis bij immuuncheckblokkade Mogelijke klachten en verschijnselen Moeheid Zwakte Hoofdpijn Verminderd libido Visusklachten Duizeligheid, lage bloeddruk Hyponatriëmie

25 Haanen et al. ESMO guideline, Annals of Oncology 2017

26 Hypofysitis door ipilimumab Behandeling met hoge dosis steroiden? Lijkt het normale beloop van hypofysitis niet te veranderen* Beperkt hypofyseuitval op langere termijn niet Kans op complicaties Alleen bij patienten met symptomen tgv massawerking *Le Min, Clin Cancer Res; 2014:21;749-55

27 Schildklier Schildklierhormoon stuurt stofwisseling Hyperthyreoïdie: vrij T4 hoog, TSH laag Hypothyreoïdie: vrij T4 laag, TSH hoog (of laag bij hypofyse uitval)

28 Hypothyreoïdie Klachten en verschijnselen Moe Kouwelijk Gewichtstoename Droge huid Myxoedeem Haaruitval Obstipatie

29 Hyperthyreoïdie Klachten en verschijnselen Onrustig Gejaagd Hartkloppingen Overmatig zweten Gewichtsverlies Diarrhee Slapeloosheid Warmteintolerantie Koorts Bij thyreoïditis evt. keelpijn, pijn en zwelling schildklier

30 Kans op schildklierfunctiestoornis Met name hypothyreoïdie Soms eerst hyperthyreoïdie obv thyreoïditis Ipilimumab 3 mg/kg: 1-5% Ipilimumab 10 mg/kg: 10% Ipilimumab + nivolumab: 20% Nivolumab: 5-10% Pembrolizumab: 5-10% Atezolizumab: 5-10% Postow et al. N Engl J Med 2018;378: Haanen et al. ESMO guideline, Annals of Oncology 2017

31 Schildklierdysfunctie door TKI Ahmadieh et al. Biomed Res Int. 2013

32 Schildklierdysfunctie door TKI Incidentie varieert per TKI, indicatie en doseerschema: 7-85% Variabel interval na start TKI; tot 94 weken na start beschreven TSH loopt op in ON periode en daalt in OFF periode: behandeling met schildklierhormoon pas overwegen als TSH hoog blijft Illuz et al. European Journal of Endocrinology 2014;171;R91 R99

33 Schildklierdysfunctie door TKI Schildklierfunctiecontrole bij sunitinib Illuz et al. European Journal of Endocrinology 2014;171;R91 R99

34 Schildklierdysfunctie door TKI Behandeling Persisterende hypothyreoïdie (TSH>10 mu/l): levothyroxine substitutie Thyreoïditis: symptomatisch met betablocker / pijnstilling (thyreostatica niet zinvol). Andere oorzaak hyperthyreoïdie (bijv. M. Graves) uitsluiten. Ontstaan van hypothyreoïdie zou gunstige prognostische factor zijn.. Ahmadieh et al. Biomed Res Int Makita et al. Throid 2013;23 (2)

35 Bijnier

36

37 Bijnierschorsinsufficiëntie Klachten en verschijnselen Ernstige moeheid, (spier-)zwakte Anorexie, gewichtsverlies Misselijkheid, braken Buikpijn, diarrhee Duizeligheid, (orthostatische) hypotensie Spontane hypoglycaemieën Psychische symptomen (o.a. depressie) Kan uitmonden in Addisonse crisis: shock, koorts, coma, overlijden

38 Bijnierschorsinsufficiëntie Oorzaken Afwijkingen (tumor/metastase) van hypothalamus en hypofyse Ziekte van Addison: autoimmuun adrenalitis TBC (vroeger meest voorkomende oorzaak) Bijniermetastasen (bijv. vanuit tumor long, mamma, nier,..) Bijnierbloedingen (sepsis) Bilaterale bijnierresectie Resectie van cortisol- of ACTH-producerende tumor Gebruik van steroïden (> 2 weken prednison, dexamethason)

39 Bijnierschorsinsufficiëntie

40 Bijnierschorsinsufficiëntie Deresiewicz. NEJM 1998;38:266-7

41 Casus Man 56 Status na nefrectomie met bilaterale adrenalectomie wegens bijniermetastasen. Tumorvrij. In de loop van één dag ernstige keelpijn. Huisarts schrijft antibioticum voor. Koorts? Volgende ochtend zieker, temperatuur 41 graden. Patiënt verhoogt dosering hydrocortison niet. Buurman belt huisarts Huisarts komt na half uur, er wordt niet opengedaan Twee uur later wordt patiënt dood in bed aangetroffen

42 Casus Man 56 Status na nefrectomie met bilaterale adrenalectomie wegens bijniermetastasen. Tumorvrij. In de loop van één dag ernstige keelpijn. Huisarts schrijft antibioticum voor. Koorts? Volgende ochtend zieker, temperatuur 41 graden. Patiënt verhoogt dosering hydrocortison niet. Buurman belt huisarts Huisarts komt na half uur, er wordt niet opengedaan Twee uur later wordt patiënt dood in bed aangetroffen Obductie: tonsillitis, pneumonie, sepsis. Gestorven aan Addisonse crisis bij bacteriële infecie luchtwegen

43 Bijnierschorsinsufficiëntie Behandeling Hormonale suppletie Glucocorticoïden: hydrocortison Mineralocorticoïden: fludrocortison Zo nodig glucocorticoïd stress-schema, evt. parenteraal, ter preventie van Addisonse crisis

44

45 Adviezen aan patiënten met bijnierschorsinsufficiëntie bij stress

46 Conclusie Endocriene complicaties van kanker/-behandeling Metastasen in de hypofyse en bijnier leiden tot hormonale uitval. M.n. bijnierschorsinsufficiëntie is gevaarlijk. Immuuncheck inhibitors kunnen leiden tot endocrien bijwerkingen, met name hypofysitis en schildklierfunctiestoornissen. De klachten kunnen aspecifiek zijn. Tyrosinekinaseremmers leiden vaak tot schildklierfunctiestoornissen Het meten van hormonen is belangrijk bij de follow-up van patiënten met deze middelen. Bij afwijkingen is overleg met de endocrinoloog gewenst. Patiënten met een bijnierschorsinsufficiëntie lopen kans op een Addisonse crisis. Dit kan worden voorkomen door een steroïd stress schema. Instructies zijn te vinden op