Traditioneel behoren chirurgie, chemotherapie en

Transcriptie

1 Stand van zaken Ontwikkelingen in de radiotherapie Beeldgestuurd, ablatief en minimaal-invasief Marco van Vulpen, Maurice A.A.J. van den Bosch, H.M. (Lenny) Verkooijen en Jan J.W. Lagendijk K L I N I S C H E P R A K T I J K Radiotherapie is een lang bestaande behandeling bij patiënten met maligniteiten die gebruik maakt van ioniserende straling. Radiotherapie maakt momenteel een grote verandering door. De behandeling verandert van weinig nauwkeurig met vaak onvermijdelijke bijwerkingen in een therapie met hoge precisie die kan concurreren met chirurgische en andere focale curatieve, minder toxische strategieën. Door de kwalitatieve verbetering van het beeldvormend onderzoek en het beschikbaar komen van nieuwe technieken kan naast anatomische ook functionele informatie worden aangewend om de positie en de eigenschappen van een tumor in tijd en ruimte nauwkeurig te definiëren. Tevens kan beeldvormend onderzoek gebruikt worden tijdens de eigenlijke behandeling om de röntgenstraling beter te kunnen richten. Hierdoor kunnen de marges van het te bestralen doelgebied worden verkleind en de stralenbelasting van gezonde weefsels worden verminderd. Het toedienen van de totale bestralingsdosis kan daarom voor een groot aantal indicaties worden teruggebracht tot een gering aantal fracties, wat niet alleen zeer effectief, maar ook uiterst patiëntvriendelijk is. Universitair Medisch Centrum Utrecht, divisie Beeld, Utrecht. Afd. Radiotherapie: prof.dr. M. van Vulpen, radiotherapeut; prof.dr.ir. J.J.W. Lagendijk, klinisch fysicus. Afd. Radiologie: prof.dr. M.A.A.J. van den Bosch, radioloog. Afd. Epidemiologie: dr. H.M. Verkooijen, epidemioloog. Contactpersoon: prof.dr. M. van Vulpen (m.vanvulpen@umcutrecht.nl). Traditioneel behoren chirurgie, chemotherapie en radiotherapie tot de behandelopties bij kankerpatiënten. Bij radiotherapie wordt gebruik gemaakt van ioniserende straling. Het is een techniek die meer dan honderd jaar oud is. 1 Tot het eind van de 20e eeuw was de planning van een bestralingsbehandeling gebaseerd op röntgenfoto s en klinische patiëntinformatie. De eigenlijke bestraling werd gegeven op basis van lichtvelden en tatoeagepuntjes op de huid. Om er zeker van te zijn dat de tumor niet werd gemist, waren grote bestralingsvelden nodig. Door de dosis te beperken en te verdelen over meerdere kleine fracties kon het niet-afwijkende weefsel herstellen en bleven de bijwerkingen beheersbaar. Sinds het begin van de 21e eeuw maakt radiotherapie een grote verandering door. Met geavanceerd beeldvormend onderzoek lukt het de tumor en de gezonde organen beter af te beelden. Daarnaast is het mogelijk de bestraling aan te passen aan de actuele anatomie van de patiënt en zelfs mee te laten bewegen met organen. Hierdoor groeit radiotherapie richting een lokaal ablatieve therapie die nauwelijks gefractioneerd hoeft te worden. 2,3 Op dit moment worden ook andere minimaal-invasieve technieken ontwikkeld, die samen met radiotherapie een alternatief lijken te worden voor grote chirurgische ingrepen bij kankerpatiënten. 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5857 1

2 In dit artikel beschrijven wij de ontwikkelingen van radiotherapie en de consequenties daarvan voor de dagelijkse praktijk. Vervolgens tonen we mogelijkheden om deze innovaties wetenschappelijk te evalueren. Uiteindelijk wordt de positie van de nieuwe radiotherapie binnen de oncologie geschetst (zie ook: radiotherapie/oratie-marco-van-vulpen/oratie-inaugurational-speech-m-van-vulpen). De ontwikkeling van radiotherapie Radiotherapie kent 2 toedieningsvormen: uitwendige bestraling en brachytherapie. Bij de eerste vorm wordt de patiënt met meerdere bestralingsbundels van buitenaf bestraald, vaak in meerdere fracties. Bij de tweede vorm wordt de tumor middels een radioactieve bron in 1 of enkele fracties bestraald van binnenuit. Dit artikel beperkt zich tot uitwendige radiotherapie. Bij brachytherapie zijn vergelijkbare veranderingen gaande; ook deze bestralingsvorm wordt volledig beeldgestuurd. 5 Bij uitwendige radiotherapie wordt gebruik gemaakt van röntgenstraling. Deze straling werd ontdekt in Al in 1896 verschenen medische artikelen over het gebruik van deze stralen bij onder meer de behandeling van patiënten met maagkanker of een larynxcarcinoom. 1 De beperkte kennis van de werking van de straling leidde echter ook tot ongewenste toepassingen, zoals het gebruik van radium in radioactieve lippenstift voor stralend rode lippen. Tegenwoordig is iedereen op de hoogte van de ernstige effecten van röntgenstraling bij onbeheerst gebruik. Eind jaren 60 werden hoogenergetische röntgenstralen ontwikkeld die tot diep in het lichaam konden doordringen. 1 Dit zorgde voor de ontwikkeling van een apart vakgebied radiotherapie dat zich afsplitste van de radiologie. Als vakgebied werd de radiotherapie geprofessionaliseerd, bijvoorbeeld door standaardisering van de technische uitvoering en protocollering van de doseringen. Voorafgaand aan de bestraling werd de positie van de tumor geschat op basis van klinische patiëntinformatie en een röntgenfoto (figuur 1). Rondom de geschatte tumorpositie werd een marge aangebracht van enkele centimeters om te compenseren voor de mogelijke beweging van de tumor, de onzichtbare (microscopische) uitbreiding van de tumor en de onzekerheden in de bestralingsbundel. Vanaf eind jaren 60 werd op de computer met een planningssysteem een bestralingsplan gemaakt, meestal door 2 of 4 opponerende bestralingsbundels te gebruiken. Omdat de actuele positie van de tumor tijdens de bestraling onduidelijk was en dus kon variëren, werd gesteld dat de bestralingsdosis homogeen moest zijn. 6 Kortom, ieder gebied binnen het bestralingsveld kreeg dezelfde dosis, zowel tumor als omliggende organen. Door de bestraling in ongeveer 30 identieke fracties te splitsen, was het over het algemeen mogelijk om de bijwerkingen beperkt te houden, omdat het nietafwijkende weefsel tijd kreeg om tussen de bestralingsfracties te herstellen. 6,7 Helaas was de dosis op de tumor hierdoor ook vaak laag. Deze manier van uitwendige bestraling was tot eind jaren 90 de standaard. Technische ontwikkelingen Sinds eind jaren 90 hebben zich 3 grote technische ontwikkelingen voorgedaan die zijn samen te vatten als beeldgestuurde radiotherapie (IGRT): (a) beter zichtbaar maken van de tumor en het omliggende gezonde weefsel door geavanceerd beeldvormend onderzoek; (b) variëren van de intensiteit van de bestralingsbundels middels intensiteitsgemoduleerde radiotherapie (IMRT); en (c) kennis over de positie en de beweeglijkheid van de tumor en de gezonde organen tijdens de bestraling. Beeldvormende diagnostiek Het gebruik van beeldvormend onderzoek in de radiotherapie heeft eind jaren 90 een vlucht genomen door de FIGUUR 1 Röntgenfoto van de cervicale wervelkolom die tot eind jaren 90 van de vorige eeuw werd gebruikt om voorafgaand aan de bestraling de positie van de bottumor te schatten. 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5857

3 FIGUUR 2 Voorbeeld van een bestralingsplan: in de transversale CT-opname van het kleine bekken zijn de prostaattumor (rode lijn) en de gezonde weefsels (overige lijnen) getekend. Elke lijnkleur komt overeen met een bepaalde stralingsdosis in centigray conform de legenda. Nota bene, de tumor is op deze opname niet zichtbaar. CTV = clinical target volume. plaatsing van CT-scanners op de afdeling Radiotherapie. Door de scanners uit te rusten met patiënt-positioneringslasers werden deze bruikbaar voor het instellen van de bestralingsbehandeling. Sindsdien worden de tumor en de gezonde organen op de CT-beelden ingetekend; met deze beelden kan de bestraling worden gepland (figuur 2). Hierdoor neemt de nauwkeurigheid van bestraling enorm toe. Naast CT worden nu ook andere beeldvormende technieken gebruikt voor het instellen van de bestraling die extra informatie geven over de actuele anatomie van de patiënt. Zo wordt PET gebruikt bij de bestraling van onder meer maligne long- en hoofdhalstumoren. 8 Vooral het gebruik van MRI neemt snel toe. MRI geeft optimaal contrast weer van weke delen. Met 1 scan kunnen verschillende functionele aspecten van de tumor worden afgebeeld, zoals de doorbloeding, de celdichtheid en metabole informatie. MRI lijkt zich als de hoeksteen van de bestralingsplanning te ontwikkelen. 9 In de radiotherapeutische richtlijnen voor de behandeling van diverse tumoren wordt het gebruik van MRI als essentieel beschouwd. Dankzij MRI kan de tumor nauwkeuriger worden afgebeeld, wat heeft geleid tot bijvoorbeeld kleinere bestralingsvelden en de mogelijkheid om agressieve gebieden van de tumor met een hogere dosis te bestralen. 10 Intensiteitsmodulatie IMRT werd in het begin van de 21e eeuw in de kliniek geïntroduceerd. Bij IMRT wordt elk van de bestralingsvelden verdeeld in een groot veld en een variërend aantal kleinere velden (segmenten). In de kop van de lineaire versneller zitten trefplaatjes van wolfraam, die computergestuurd het bestralingsveld snel van vorm kunnen laten veranderen. De dosisverdeling kan zo ruimtelijk gestuurd worden waardoor onder meer de omliggende gezonde organen beter gespaard kunnen blijven. Dit is aangetoond voor meerdere maligniteiten. 11,12 Daarnaast wordt het mogelijk binnen de tumor de bestralingsdosis aan te passen, zodat agressievere tumordelen met een hogere dosis bestraald kunnen worden. Positie en beweeglijkheid Ondanks de wetenschap dat alle organen in het lichaam bewegen, werd pas eind jaren 90 het effect van orgaanbe- NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5857 3

4 wegingen aangetoond door bij een aantal patiënten iedere dag een CT-scan te maken. Sindsdien zijn er meerdere manieren ontwikkeld om met de beweeglijkheid van de tumor en de gezonde organen om te gaan tijdens de bestraling. Gebruikelijk was om de grootte van de bewegingen te bepalen en vervolgens de bestralingsvelden zo groot te kiezen dat de tumor altijd binnen het veld kwam te liggen. Deze aanpak heeft tot gevolg dat er altijd gezond weefsel in het bestralingsgebied ligt, wat uiteraard de maximaal te geven dosis beperkt. Het zal duidelijk zijn dat betere informatie over de actuele positie van de tumor helpt om de bestraalde gebieden te verkleinen en de gezonde weefsels te sparen. Indien voldoende weefsel wordt gespaard, kan de tumordosis worden verhoogd en is de noodzaak voor fractionering minder groot. Voor dagelijkse positieverificatie kan bijvoorbeeld een goudstaafje als marker in de tumor worden gebruikt. Door tijdens de bestraling de marker af te beelden, kan het bestralingsveld worden aangepast. Hiermee kan bij patiënten met prostaatkanker op de millimeter nauwkeurig worden bestraald en rectumtoxiciteit worden voorkomen. 11,13 Een marker is echter een beperkt surrogaat van de tumor. Het afbeelden van de hele anatomie heeft meerwaarde en maakt bijvoorbeeld vervorming of krimp van de tumor zichtbaar. 13 Rond 2005 is de CT-versneller een bestralingsapparaat en een CT-scanner in één beschikbaar gekomen in de kliniek. Een belangrijke doorbraak was het gebruik hiervan bij patiënten met longkanker. Met de CT-versneller kunnen voorafgaand aan de behandeling de positie en de beweging van zowel de gezonde long als de tumor worden afgebeeld. Hierdoor is het mogelijk nauwkeurig te voorspellen waar de tumor zich tijdens de ademhaling zal bevinden en kan de bestraling op deze positie worden gericht (figuur 3). Hierdoor kunnen de tumorvrije marges geminimaliseerd worden. Omdat het gezonde weefsel nauwelijks wordt geraakt, kan worden volstaan met 3 bestralingen met een zeer hoge dosis in plaats van De bijwerkingen van deze bestralingen zijn zeer gering; circa 50% van de patiënten heeft geen enkele bijwerking en minder dan 3% heeft late bijwerkingen graad 3 volgens de Common terminology criteria for adverse events (CTC). 16 Lokale controle is uitstekend, vergelijkbaar met chirurgie. 15 De CT-versneller wordt ook met succes ablatief gebruikt bij de behandeling van patiënten met andere tumoren, waaronder hersentumoren. Zodra een goede positieverificatie mogelijk is, kan de tumordosis veilig worden verhoogd en het aantal bestralingen veilig worden verlaagd. Deze doorbraak vindt momenteel ook plaats bij onder andere prostaat-, long- en hersentumoren. 3,11,15 Graag zouden we deze technieken ook toepassen bij patiënten met tumoren waarin markers niet geïmplementeerd kunnen worden en waar het CT-contrast tussen de tumor en het omliggende weefsel niet voldoende is. MRI kan hier uitkomst bieden. 17 Een MRI-versneller een bestralingsapparaat en een MRI-scanner in één geeft een optimaal wekedelencontrast en zou daarom wel voor alle indicaties ingezet kunnen worden. De MRI-versneller wordt op dit moment ontwikkeld en naar verwachting zal deze al in de komende jaren in de kliniek kunnen worden toegepast (figuur 4). 17 Een MRI-versneller kan MRI-afbeeldingen maken tijdens de bestraling, waardoor veiligheid en nauwkeurigheid nog verder kunnen worden verbeterd. Zodoende zal het mogelijk worden om minder fracties en een hogere tumordosis te gebruiken, ongeacht de positie van de tumor. Uiteindelijk kan ook functionele informatie tijdens de behandeling verkregen worden om de bestralingsbehandeling verder te optimaliseren. Op deze manier kan de radiotherapie zo goed mogelijk worden aangepast aan de tumor ( personalized radiotherapy ). FIGUUR 3 Voorbeeld van een bestralingsplan waarbij rekening wordt gehouden met het bewegen van de long. In de sagittale CT-opname van de thorax zijn bestralingsdoses getekend, variërend van 60 Gy (rood) tot 15 Gy en lager (blauw). Overige technische ontwikkelingen De combinatie van nieuwe beeldvormende technieken, IMRT en positieverificatie tijdens de bestraling is niet los van elkaar te zien. In de literatuur worden naast robottechnieken ook ontwikkelingen met andere ioniserende 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5857

5 FIGUUR 4 Schaaltekening van een MRI-versneller. De binnenkant hiervan bestaat uit een MRI-scanner van 1,5 T. Daaromheen is een lineaire versneller geplaatst die al draaiende de patiënt op alle mogelijke plaatsen kan bestralen, terwijl er MRI-opnamen worden gemaakt (bron: stralingsvormen beschreven, zoals neutronen, protonen en koolstofionen. 18 De laatste 2 hebben als voordeel dat ze de dosisverdeling kunnen verbeteren. 19 Maar ook voor deze technieken geldt het concept van IGRT. Evaluatie van radiotherapeutische innovaties Hoewel radiotherapie zich als beeldgestuurde en ablatieve techniek ontwikkelt, is er waarschijnlijk niet 1 ideale technische oplossing. De essentiële onderdelen van radiotherapeutische innovaties zijn: MRI-sturing, realtime imaging en de mogelijkheid tot het verkrijgen van functionele informatie. Door op millimeterniveau te weten waar is bestraald, zijn behandelkeuzes te evalueren bij individuele patiënten. Bij de snelle ontwikkelingen in de radiotherapie en in andere door technologie gedreven vakgebieden moet een kanttekening geplaatst worden. 4 De diversiteit aan innovaties heeft als risico dat nieuwe technieken te snel worden ingevoerd, zonder grondige klinische evaluatie en met alle gevaren van dien. 20 Beeldgestuurde radiotherapie bij patiënten met kanker is complex; de evaluatie van nieuwe technieken is sterk afhankelijk van het behandelteam, de setting, de leercurve-effecten, de variaties in kwaliteit, de perceptie en de doorontwikkeling en de technische verfijning. Daarom zijn in 2009 de IDEALcriteria opgesteld, 21 bestaande uit 5 fases die een rol spelen bij de ontwikkeling van complexe interventies: (a) innovation ; (b) development ; (c) exploration ; (d) assessment ; en (e) long-term evaluation. Elke fase dient doorlopen en geëvalueerd te worden, alvorens over te gaan naar de volgende fase. Hiervoor geven de auteurs van deze criteria handvatten, zoals het gebruik van prospectieve databases en uniforme patiëntregistratiemethodes. Daarnaast speelt het probleem dat ongeveer 40% van oncologische trials niet wordt afgerond, vooral omdat het rekruteren van patiënten achterblijft. 20 Zeker bij medische innovaties bestaat dit risico. Er is daarom behoefte aan innovatieve studieopzetten voor efficiëntere evaluatie van nieuwe interventies, zonder dat aan de fundamenten van evidence-based geneeskunde wordt getornd. Een voorbeeld van een dergelijke studieopzet is de cohort multiple randomised controlled trial, 22 waarmee binnen 1 patiëntenpopulatie meerdere innovaties simultaan en gerandomiseerd kunnen worden geëvalueerd. Chemoradiatie Zonder nieuwe beeldvormende technieken is chemoradiatie al heel succesvol als behandeling van onder andere oesofagus-, long-, cervix-, hoofd-hals-, rectum- en blaastumoren. 3,18,23-25 Bij een hoog percentage patiënten met dergelijke tumoren wordt een pathologisch complete respons het volledig verdwijnen van de tumor bereikt. Internationaal wordt de radiotherapie momenteel ver- NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5857 5

6 Leerpunten Radiotherapie is relatief onbekend en roept vanwege de ioniserende straling bij sommigen negatieve associaties op. Radiotherapie maakt momenteel grote veranderingen door; de behandeling verandert van weinig nauwkeurig met vaak onvermijdelijke bijwerkingen in een therapie met hoge precisie die kan concurreren met chirurgische en andere focale curatieve, minder toxische strategieën. Centraal in de ontwikkeling van de radiotherapie staat beeldsturing: het plannen, het toedienen en het vervolgen van een behandeling op basis van geavanceerde beeldvormende technieken. Door de toegenomen precisie kunnen het aantal bestralingsfracties en de bijwerkingen worden beperkt. Conclusie De moderne radiotherapie lijkt steeds minder op de radiotherapie uit de vorige eeuw. Niet alleen de techniek is anders en volop in ontwikkeling, maar ook het denken is essentieel veranderd. Radiotherapie is geworden tot een beeldgestuurde interventie, waarbij alle beeldvormende technieken dezelfde insteek hebben: minimaal tot niet-invasief, beeldsturing, stereotaxie en ablatie. Het concept van beeldgestuurde radiotherapie en het evalueren van de bestralingsbehandelingen is echter belangrijker dan de individuele technieken. Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 11 april 2013 fijnd aan de hand van de eerder genoemde ontwikkelingen. Wij vermoeden dat daardoor de kans op complete response zal toenemen en dat opereren wellicht op termijn niet meer noodzakelijk is. De vraag is of bestraling in slechts enkele hoge doses veilig kan worden toegepast in combinatie met chemotherapie. Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A5857 > Kijk ook op Literatuur 1 Wagener DJ. De geschiedenis van de oncologie. Houten: Bohn Stafleu van Loghum; Nakagawa K, Haga A, Kida S, et al. 4D registration and 4D verification of lung tumor position for stereotactic volumetric modulated arc therapy using respiratory-correlated cone-beam CT. J Radiat Res. 2013;54: Verellen D, de Ridder M, Tournel K, et al. An overview of volumetric imaging technologies and their quality assurance for IGRT. Acta Oncol. 2008;47: Van den Bosch MA, Prevoo W, van der Linden EM, et al. De radioloog als behandelaar bij kanker. Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:A Pötter R, Georg P, Dimopoulos JC, et al. Clinical outcome of protocol based image (MRI) guided adaptive brachytherapy combined with 3D conformal radiotherapy with or without chemotherapy in patients with locally advanced cervical cancer. Radiother Oncol. 2011;100: Prescribing, recording and reporting photon beam therapy (report 50). Bethesda: International Commission on Radiation Units & Measurements; Prescribing, recording and reporting photon beam therapy (report 62). Bethesda: International Commission on Radiation Units & Measurements; Wahl RL, Herman JM, Ford E. The promise and pitfalls of positron emission tomography and single-photon emission computed tomography molecular imaging-guided radiation therapy. Semin Radiat Oncol. 2011;21: Van der Heide UA, Houweling AC, Groenendaal G, Beets-Tan RG, Lambin P. Functional MRI for radiotherapy dose painting. Magn Reson Imaging. 2012;30: Bentzen SM. Theragnostic imaging for radiation oncology: dose-painting by numbers. Lancet Oncol. 2005;6: Lips I, Dehnad H, Kruger AB, et al. Health-related quality of life in patients with locally advanced prostate cancer after 76 Gy intensitymodulated radiotherapy vs. 70 Gy conformal radiotherapy in a prospective and longitudinal study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007;69: Nutting CM, Morden JP, Harrington KJ, et al. PARSPORT trial management group. Parotid-sparing intensity modulated versus conventional radiotherapy in head and neck cancer (PARSPORT): a phase 3 multicentre randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2011;12: Verellen D, Depuydt T, Gevaert T, et al. Gating and tracking, 4D in thoracic tumours. Cancer Radiother. 2010;14: Van der Heide UA, Kotte AN, Dehnad H, Hofman P, Lagendijk JJ, van Vulpen M. Analysis of fiducial marker-based position verification in the external beam radiotherapy of patients with prostate cancer. Radiother Oncol. 2007;82: Ohri N, Werner-Wasik M, Grills IS, et al. Modeling local control after hypofractionated stereotactic body radiation therapy for stage I nonsmall cell lung cancer: a report from the elekta collaborative lung research group. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012;84:e Lagerwaard FJ, Haasbeek CJ, Smit EF, Slotman BJ, Senan S. Outcomes of risk-adapted fractionated stereotactic radiotherapy for stage I non-smallcell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;70: Raaymakers BW, Lagendijk JJ, Overweg J, et al. Integrating a 1.5 T MRI scanner with a 6 MV accelerator: proof of concept. Phys Med Biol. 2009;54:N NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5857

7 18 Van der Voort van Zyp NC, Prévost JB, Hoogeman MS, et al. Stereotactic radiotherapy with real-time tumor tracking for non-small cell lung cancer: clinical outcome. Radiother Oncol. 2009;91: Combs SE, Burkholder I, Edler L, et al. Randomised phase I/II study to evaluate carbon ion radiotherapy versus fractionated stereotactic radiotherapy in patients with recurrent or progressive gliomas: the CINDERELLA trial. BMC Cancer. 2010;10: Young RC. Cancer clinical trials a chronic but curable crisis. N Engl J Med. 2010;363:4. 21 McCulloch P, Altman DG, Campbell WB, et al. No surgical innovation without evaluation: the IDEAL recommendations. Lancet. 2009;374: Relton C, Torgerson D, O Cathain A, Nicholl J. Rethinking pragmatic randomised controlled trials: introducing the cohort multiple randomised controlled trial design. BMJ. 2010;340:c Hingorani M, Hartley JE, Greenman J, Macfie J. Avoiding radical surgery after pre-operative chemoradiotherapy: a possible therapeutic option in rectal cancer? Acta Oncol. 2012;51: Khosravi-Shahi P, Cabezón-Gutiérrez L. Selective organ preservation in muscle-invasive bladder cancer: review of the literature. Surg Oncol. 2012;21:e Van Hagen P, Hulshof MC, van Lanschot JJ, et al. CROSS Group. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer. N Engl J Med. 2012;366: K L I N I S C H E P R A K T I J K NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5857 7