Therapeutic Drug Monitoring TKIs: Zinvol of Onzin. Nielka van Erp

Transcriptie

1 Therapeutic Drug Monitoring TKIs: Zinvol of Onzin Nielka van Erp

2 1960 Ontwikkeling -nibjes Ontdekking van een minute chromosoom in Chronische meyloïde leukemie (CML) patiënten Dr. Peter C Nowell, University Pennsylvania in Philadelphia

3 Ontwikkeling -nibjes Ontdekking van een minute chromosoom in Chronische meyloïde leukemie (CML) patiënten Ontdekking dat het minute chromosoom veroorzaakt wordt door een translocatie tussen chromosoom 9 en 22

4 Ontwikkeling -nibjes Ontdekking van een minute chromosoom in Chronische meyloïde leukemie (CML) patiënten Ontdekking dat het minute chromosoom veroorzaakt wordt door een translocatie tussen chromosoom 9 en 22 Product van gemuteerd chromosoom 22 Bcr-Abl = tyrosine kinase Fusie-eiwit CML

5 Ontwikkeling -nibjes Ontdekking van een minute chromosoom in Chronische meyloïde leukemie (CML) patiënten In vitro onderzoek afgerond met specifiek gesynthetiseerde remmer Bcr-Abl - IMATINIB Ontdekking dat het minute chromosoom veroorzaakt wordt door een translocatie tussen chromosoom 9 en 22 Product van gemuteerd chromosoom 22 Bcr-Abl = tyrosine kinase Fusie-eiwit CML Brian J. Druker

6 Ontwikkeling -nibjes Ontdekking van een minute chromosoom in Chronische meyloïde leukemie (CML) patiënten In vitro onderzoek afgerond met specifiek gesynthetiseerde remmer Bcr-Abl - Imatinib Ontdekking dat het minute chromosoom 1 Fase I onderzoek (juni 1998) veroorzaakt wordt door een translocatie 3 Fase II onderzoeken afgerond tussen chromosoom 9 en 22 ( januari 2001) Imatinib wordt versneld geregistreerd door FDA Product van gemuteerd chromosoom 22 Bcr-Abl = tyrosine kinase Fusie-eiwit CML

7 Tyrosinekinaseremmers (-Nib) Stofnaam Specialité (EMA- registratie) Afatinib Giotrif ( ) Axitinib Inlyta ( ) bosutinib Bosulif ( ) Cabozantinib Cometriq ( ) Crizotinib Xalkori ( ) Dabrafenib Tafinlar ( ) Dasatinib Sprycel ( ) Everolimus Tarceva ( ) Gefitinib Iressa ( ) Imatinib Glivec ( ) Lapatinib Tyverb ( ) Nilotinib Tasigna ( ) Pazopanib Votrient ( ) Ponatinib Iclusig ( ) Regorafenib Stivarga ( ) ruxolitinib Jakavi ( ) Sorafenib Nexavar ( ) Sunitinib Sutent ( ) Vandetanib Caprelsa ( ) Vemurafenib Zelboraf ( )

8 Tyrosinekinaseremmers (-Nib) Stofnaam target t½ Afatinib EGFR 37 hr Axitinib VEGFR hr Cabozantinib MET, VEGFR hr Crizotinib ALK, MET 42 hr Dabrafenib BRAF 8 hr Erlotinib EGFR 36 hr Gefitinib EGFR 48 hr Imatinib Bcr-Abl, ckit, PDGFRα,β 18 hr Lapatinib EGFR, HER2 24 hr Pazopanib ckit, PDGFRα,β, VEGFR 1,2,3 31 hr Regorafenib BRAF, ckit, PDGFRα,β, RAF, RET, TEK, VEGFR hr Sorafenib ckit, FLT3, PDGFR,β RAF-kinases, VEGFR hr Sunitinib ckit, CSFR, FLT3, PDGFRα,β, RET, VEGFR hr Vandetanib EGFR, RET, VEGFR hr Vemurafenib BRAF 57 hr

9 In de ideale wereld: 1 pill / dose suits all

10 In werkelijkheid zijn we verschillend

11 Variatie Patiënten reageren verschillend: - Toxiciteit - Antitumor activiteit

12 Introductie extra variabiliteit bij orale oncolytica Oorzaak extra variatie: - Afgifte geneesmiddel uit toedieningsvorm - Opname vanuit het MD-kanaal - Invloed voedsel / ph - Genotype transporters / enzymen - Fenotype transporters / enzymen Adapted from: NEJM; Wilkinson (2005) 352:

13 Veranderde absorptie: pazopanib ~200% erlotinib ~100% Lapatinib ~425% axitinib ~19% Vemurafenib??? sorafenib ~30% imatinib ~0% sunitinib ~0% gefitinib ~0%

14 Veranderde absorptie: pazopanib ~40% gefitinib ~47% erlotinib ~44%

15 vemurafenib imatinib gefitinib pazopanib axitinib sorafenib erlotinib sunitinib nilotinib

16 Veranderde omzetting door: Andere geneesmiddelen

17 Veranderde omzetting door: Kruidengeneesmiddelen

18 Allerlei factoren waarvan het effect onbekend is

19 Imatinib conc (ng/ml) Imatinib x Time (hours) Data Clin Cancer Res; van Erp et al. (2007) 13 (24)

20 Sunitinib 5 x Cancer Chemother Pharmacol (2014) Jan;73(1):87-96; de Wit et al.

21 Pazopanib Conc. (mg/l) Pazopanib x Time (hr) Data: Ther Drug Monitoring (2014) Sept (Epub).de Wit et al.

22 Farmacokinetische variatie TKIs Gao B. et al, J Clin Oncol (32):

23

24

25

26 Blootstelling response relatie

27 Opinie TKIs waarbij meerwaarde TDM retrospectief is vastgesteld incl. streefwaarden: Imatinib Sunitinib Pazopanib TKIs waarbij meerwaarde TDM nog moet worden vastgesteld: Concentratie vaststellen bij Onverklaarde toxiciteit Onverklaard uitblijven effectiviteit Mogelijke interacties Therapieontrouw

28 Casuïstiek

29 Casus 1: Overgewicht en mrcc - Reinier de Graaf Man, 44 jaar oud Niet-oncologische voorgeschiedenis: Oktober 2010: Urolithiasis waarvoor vergruizing November 2011: Roux-Y Gastric bypass ivm overgewicht Januari 2013: Cholecystectomie ivm symptomatisch galsteenlijden Oncologische voorgeschiedenis: April 2011: Nefrectomie rechts ivm een heldercellig niercelcarcinoom Mei 2012: Analyse mediastinale lymfadenopathie en nodus li long: Punctie mediastinale klier met endo-echo: geen maligne cellen. PET-CT: nodus linker long niet FDG-avide Sept 2013: Follow up CT-Thorax/ abdomen: groot paravertebraal lymfoom parathoracaal rechts en multipele longlaesies links.

30 Casus 1: Overgewicht en mrcc - Reinier de Graaf Punctie paravertebrale massa: Lokalisatie heldercellig niercelcarcinoom Good/Intermediate risk Therapiemogelijkheden: TKIs Sunitinib Pazopanib Sorafenib Bevacizumab en IFN-a

31 Uitdaging ph maag: 1-3 ph dunne darm: 5-7 ph colon 7-8

32 Telefonisch overleg Dézentje van Erp Voorkeur pazopanib i.v.m. deelname studie Pazopanib: Oplosbaarheid daalt bij ph > 1,0 Niet oplosbaar bij ph > 4,0 Liever niet combineren met PPI Mogelijk sunitinib een beter alternatief Sunitinib: Oplosbaarheid daalt bij ph > 6,8 Geen interactie met PPIs Tmax: 6-12 uur Inname met voedsel geen effect

33 Sunitinib bij gastrectomie 1. Major gastrectomy 2. Minor gastrectomy 3. Dunne darm resectie 4. Gastrectomy + dunne darm resectie 5. Colonresectie 6. Geen gastro-intestinale chirurgie BMC Cancer Aug 8;14:575.de Wit et al.

34 Terug naar de casus 23 okt start sunitinib 1dd 50mg 4/2 schema 6 nov sunitinib + desethylsunitinib spiegel bepaald = 34 µg/ L Dosis verhoogd naar 1 dd 62,5mg 4/2 schema 2 weken later sunitinib + desethylsunitinib bepaald = 43 µg/ L Dosis verder verhoogd naar 1 dd 75mg 4/2 schema 2 weken later sunitinib + desethylsunitinib = 53 µg/ L Anno nu stabiele ziekte op 1dd 75mg 4/2 schema

35 Casus 2: Veel toxiciteit pazopanib Vrouw, 48 jaar oud Diagnose: Heldercellig niercelcarcinoom Good/Intermediate risk 19 dec. 2014: start pazopanib 800mg 1dd 26 dec. 2014: s nachts contact met verpleegafdeling medische oncologie Veel last van pijnklachten maag, braakneigingen, diarree 29 dec. 2014: pazopanib therapie wordt onderbroken 02 jan. 2015: Op polikliniek gezien vanwege klachten bij gebruik pazopanib Algehele malaise, misselijk, braken, diarree, buikpijn, licht flikkeringen 06 jan. 2015: Hervat pazopanib op gereduceerde dosis 600mg 1dd 07 jan. 2015: Consult neuroloog Conclusie: geen nieuwe neurologische afwijkingen bijwerking medicatie

36 Casus 2: Veel toxiciteit pazopanib 6 feb. 2015: evaluatie scan na start pazopanib therapie + spiegel bepalen Stabiele ziekte Erg emotionele vrouw leven met pazopanib hoeft niet meer Therapie wordt opnieuw onderbroken Dalspiegel pazopanib bij gebruik 1 dd 600mg = 40 mg/l 13 feb. 2015: Hervat pazopanib gebruik 1 dd 400mg 27 feb. 2015: Pazopanib wordt nu goed verdragen Effectiviteit van huidige dosering nog evalueren Spiegel bij huidige dosering volgt deze week

37

38 Wanneer is meten zinvol 1. Onverklaarbaar veel toxiciteit 2. Uitblijven effectiviteit 3. Geneesmiddelinteracties 4. Twijfel over therapietrouw 5. Bij pazopanib, sunitinib, everolimus en potentieel bij axitinib en sorafenib na start therapie

39 Wanneer is meten zinloos 1. Geen therepeutische streefwaarde vastgesteld 2. Inname tijdstip pillen ten opzicht van afname spiegel onbekend 3. Eerder aangetoond dat de spiegel goed is 4. Bij ontbreken klinische vraagstelling

40 Vragen?