Geneesmiddel interacties met oncolytica Een achtergrond, hoe te managen en een focus op TKIs

Maat: px

Weergave met pagina beginnen:

Download "Geneesmiddel interacties met oncolytica Een achtergrond, hoe te managen en een focus op TKIs"

Maurits van Dijk
7 jaren geleden
Aantal bezoeken:

1 Geneesmiddel interacties met oncolytica Een achtergrond, hoe te managen en een focus op TKIs Longkanker in perspectief, share the future 4 oktober 2017, Kasteel Oudaen, Utrecht Dr. Roelof W.F. van Leeuwen Ziekenhuisapotheker Erasmus MC

2 Disclosure for Dr. Roelof W.F. van Leeuwen (PharmD, PhD) Consultancy board Astellas, Pfizer, Cor2Aid Research Support Astellas, Roche, Bayer, Erasmus Trustfonds, Stichting de Merel, Stichting Coolsingel

3 Inhoud Inleiding Prevalentie Management van geneesmiddel interacties in de praktijk; focus op TKIs Nieuwe ontwikkelingen Discussie en aanbevelingen

4 Inleiding Roelof van Leeuwen Ziekenhuisapotheker Oncologie Onderzoeker Lab Translationele Farmacologie, Erasmus MC ( Onderzoekslijnen: (Drug-drug) interactie studies Lifestyle studies Mechanistische pharmacokinetische, dynamische, and - genetische studies Personalized dosing strategies

5 Waarom geneesmiddel interacties belangrijk? Kankerpatiënten vaak polyfarmacie patiënten Meer geneesmiddelen geeft meer kans op geneesmiddel interacties Antikanker geneesmiddelen: Vaak interactie gevoelig (CYPs, P-gp e.d.) Antikanker geneesmiddelen hebben smalle therapeutische breedte Lagere effectiviteit en toxiciteit kan serieuze consequenties hebben Geneesmiddel interacties in de oncologie kunnen ernstige verloop hebben!

6 Waarom belangrijk? Verder: Medicatie review in de oncologie is geen common practice! Kankerpatiënten lopen vaak bij verschillende voorschrijvers Voorschrijfsystemen vaak niet gekoppeld (chemo in apart systeem?) OTC- en kruiden geneesmiddelen vaak onvolledig/niet uitgevraagd Conclusie: Geneesmiddel interacties in de oncologie moet je serieus nemen! Maar hoe vaak komen geneesmiddel interacties voor?

Prevalence studies Retrospectieve studies naar potentiële geneesmiddel interacties Prevalentie van potentiële geneesmiddel interacties is hoog!

7 Prevalence studies Retrospectieve studies naar potentiële geneesmiddel interacties Prevalentie van potentiële geneesmiddel interacties is hoog! 16%-34% van alle patienten heeft een geneesmiddel interacties met potentiëel ernstig consequenties Echter: Prevalentie en ernst is gebaseerd op classificatie software en niet op klinisch beeld Ware klinische relevantie niet bekend Prospectieve studie nodig!

8 Prospectieve studie Inzicht in de prevalentie en klinische relevantie van geneesmiddelinteracties bij kankerpatiënten met oncolytica

9 Resultaten Demografie: 302 patienten Mediane aantal geneesmiddelen per patiënt was hoog: 10 (1-25!!) Drug-drug interacties Totaal aantal potentiële interacties gevonden met software: van de 575 interacties (13%) werden aangemerkt als relevant Door expert team (1 internist, 2 klinisch farmacologen, beh. arts) Interventie in medicatie Deze 72 interventies vonden plaats in 42 patienten (14%) Cave: Rol van de behandelend arts moet niet onderschat worden! In 39 patiënten (13%) had de arts al een interventie gedaan in de medicatie

10 Resultaten Type van klinisch relevante geneesmiddel interacties: Coumarines +++ QT c interacties +++ Geneesmiddel interacties met TKIs ++ (e.g. TKIs + PPIs, TKIs + CYP-remmers/inducers) Ernst: Meeste geneesmiddel interacties waren mild van aard en goed te managen! Maar ook: Mercaptopurine (500% ) + Allopurinol Tamoxifen + SSRIs (contra-indicatie?)

11 Tamoxifen en SSRIs (Paroxetine/Fluoxetine) Absolute contra-indicatie! Mechanisme? Prevalentie? Management? Binkhorst et al. Breast Cancer Res Treat Binkhorst et al. Clin Pharmacokinet. 2016

12 Conclusies prospectieve studie Prevalentie van klinische interventies door geneesmiddel interacties is hoog Er is al aandacht bij de oncologen voor DDIs Inzet klinische farmacologie in de oncologie leidt tot een verdubbeling van het aantal interventies! De kracht ligt in de samenwerking!

13 Inhoud Inleiding Prevalentie Management van geneesmiddel interacties in de praktijk; focus op TKIs Nieuwe ontwikkelingen Discussie en aanbevelingen Casus

14 Waarom focus op orale ( targeted ) TKIs? Veel gebruikt in de (hemato)-oncologie Komen er steeds meer voor steeds meer indicaties Groot gebruikersgemak, maar zorgt voor nieuwe uitdagingen: Hebben smalle therapeutische breedte en ernstige toxiciteit! Farmacokinetiek (Intraveneus vs. Oraal) Geneesmiddelinteracties betreffende absorptie krijg je erbij Inter- en intrapatiënt variatie gaat omhoog Voornamelijk gemetaboliseerd door CYPs Worden i.t.t. conventionele (IV) oncolytica chronisch gebruikt Concluderend: TKIs zijn een kracht om rekening mee te houden!

15 Te bespreken geneesmiddel interacties Farmacokinetische interacties Absorptie interacties (PPIs) Metabole interacties (CYPs) QT c interacties Lifestyle OTC- en kruidengeneesmiddelen

16 Absorptie interacties TKI+PPIs (achtergrond) Geneesmiddel moet eerst oplossen in water voor absorptie Oplosbaarheid van TKIs afhankelijk van maag ph en pk a De pk a waarde geeft aan bij welke ph 50% van het geneesmiddelen geïoniseerd (wateroplosbaar) en 50% niet-geïoniseerd is (lipofiel) Geladen vorm lost goed op, ongeladen minder! Basen zijn geladen (en dus beter oplosbaar) in zuur milieu TKIs zijn (zwakke) basen! PPIs verhogen maag ph van 1 4 Ongeladen vorm TKI meer dominant Oplosbaarheid en absorptie TKI (Budha et al, CPT, 2012)

17 Absorptie interacties met PPIs (achtergrond) Alle TKIs hebben een ph effect! Interactie potentie TKI + PPI hangt af van of de pk a zich in of rond het fysiologische ph gebied (pk a ~1-4) van de maag bevindt! Stof pka ph-effect PPI AUC C max in vivo Imatinib 7,7 - Omeprazol 40mg <-> <-> Dasatinib 3,1 ++ Omeprazol 40mg 43% 42% Hoe te managen? Op basis van theorie Zure drank

18 Management op basis van theorie! Op basis van theorie! PPIs verhogen de maag ph niet 24u Delayed onset, window gebruiken Tijden splitsen? Neem TKI twee uur voor PPI Ante noctem? Maar wat bij 2dd PPI? 24u ph verhoging Hunfeld et al. Aliment Pharmacol Ther. 2012

19 Management Cola-study Cola brengt mogelijk de oplossing.! Coca-Cola Classic heeft ph=2 (geen diet coke!) Kunnen we de maag tijdelijk aanzuren? Cola-study Crossover studie, twee armen Erlotinib+Water/Coca-Cola Classic Erlotinib+PPI + Water vs. Coca-Cola Classic Eindpunten: AUC en C max

20 Management Cola-study Resultaten Marginaal bij alleen Erlotinib AUC 39% bij Erlo+PPI! Effect PPI bijna gedecimeerd Van Leeuwen, J Clin Oncol 2016

21 Wanneer nu wat? 1dd PPI Tijden splitsen en Cola 2dd PPI 24u ph verhoging Tijden splitsen niet mogelijk? Cola enige optie Cave! Andere geneesmiddelen!

22 Metabolisme (CYP 3A4 en -2D6) TKIs CYP gevoelig! (Van Leeuwen et al. Lancet Oncol 2014)

23 Metabolisme (CYP3A4); management TKIs zeer CYP gevoelig Vooral CYP3A4 Vaak zeer significant, actie vereist! Adviezen: FDA/EMA assessment report In de praktijk: 1. Switch comedicatie, doses TKI zoveel mogelijk handhaven 2. Switch niet mogelijk dan advies geven: Screen for toxicity of efficacy geen optie (geef duidelijk advies) KNMP Kennisbank geeft vaak kant en klaar advies (

24 Farmadynamische interactie; QT c interacties QT c verlenging kan leiden tot: Torsades de points (TdP) en Sudden heart death QT c interval verlenging van >50msec kans op TdP >1% (Roden et al, NEJM 2004) Geneesmiddel interactie tweeledig (Roden et al, NEJM, 2004) Farmacokinetisch QT c verlenging concentratie gerelateerd Remming CYP-enzymen Concentratie QT c verlenger Risico TdP Farmacodynamisch Gelijktijdig gebruik van >1 QT c -verlengers Effecten additief! Risico TdP

25 Farmadynamische interactie; QT c interacties Notoire QT c verlengers: Sotalol, Amiodarone, Tamoxifen, Haldol, Domperidon Maar ook sommige TKIs Per TKI beoordelen! Kloth et al, BJC, 2015

26 Wat te doen? Bij twee sterke QT c verlengers (zie lijst Arizona-CERT) 1. Oorzaak wegnemen, switchen 2. ECG afnemen 24-48h voor start therapie, 7d na start 3. Niet alleen kijken naar sterke QT c verlengers Cave! Anti-emetica (granisetron, ondansetron en domperidon) zijn ook QT c verlengers Zeldzaam maar zeer risicovol; actie vereist!

27 OTC- en kruiden geneesmiddelen Zonder recept te verkrijgen bij drogist Vele kruiden beïnvloeden TKIs St. Janskruid meest potent en best onderzocht Klinische relevantie anderen vaak niet aangetoond Algemeen advies: voorzichtigheid is geboden! (Mathijssen et al. Nat Rev Clin Oncol. 2014)

28 Ontwikkeling interactiestudies Heden Publicatie met alleen de PK (AUCs, C max ) Vaak onduidelijk advies bij interactie Wat moet de dokter tijdens zijn drukke poli? Toekomst Elke interactie studie moet leiden tot een duidelijk advies! Interactie studies koppelen aan klinisch uitkomst? Toxiciteit remmen? Therapie booster? Interactie moet trigger worden om TDM te doen Koppelen TDM (advies) aan interactie studie?

29 Discussie en aanbevelingen Interacties in de oncologie krijgen de aandacht die ze verdienen In samenwerking zit de kracht! Farmacokinetiek TKI afhankelijk van zeer veel factoren Interactie potentieel oncolytica steeds verder bekend Steeds meer combinatie therapie Wordt het niet te lastig om dit allemaal in de hand te houden? Toekomst: TDM in de oncologie wordt een must!

30 Lab Translationele Farmacologie

Vergelijkbare documenten

Farmacologie en interacties van oncolytica

Farmacologie en interacties van oncolytica Een achtergrond, hoe te managen en een focus op TKIs Roelof van Leeuwen, ziekenhuisapotheker 10 e Nascholing Hematologie, 24 maart 2017 Wie ben ik? Roelof van