Cover Page. The handle holds various files of this Leiden University dissertation

Transcriptie

1 Cover Page The handle holds various files of this Leiden University dissertation Author: Dubois, Vincent F.S. Title: Reverse engineering of drug induced QT(c) interval prolongation : towards a systems pharmacology approach Issue Date:

2 Chapter 10: Reverse engineering van de evaluatie van geneesmiddelgeïnduceerde verlenging van het QT(c) interval. Samenvatting in het Nederlands Reverse engineering van de evaluatie van geneesmiddel-geı nduceerde verlenging van het QT(c) interval Samenvatting in het Nederlands 295

3 1. Inleiding Cardiovasculaire veiligheid is een belangrijk criterium bij de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen. Sinds de jaren 90, waarin het gebruik van terfenadine (een antihistaminicum) leidde tot levensbedreigende ventriculaire ritme stoornissen, is de regelgeving en het onderzoek omtrent de cardiovasculaire veiligheid van geneesmiddelen sterk toegenomen. Het karakteriseren van het effect van geneesmiddelen op het QT interval is een belangrijke biomarker voor de evaluatie van het risico op torsades de pointes (TdP). Het vaststellen van het effect op QT interval kan zowel tijdens preklinische studies als tijdens klinische studies plaatsvinden. Echter, dit zijn vaak op zichzelf staande studies, waardoor de resultaten niet één-op-één kunnen worden vertaald. Het QT interval, eventueel gecorrigeerd voor hartritme (QTc), is de tijd tussen het begin van ventriculaire depolarisatie en het eind van ventriculaire re-polarisatie, zoals te zien op het elektrocardiogram (ECG). Op celniveau wordt de waarde van het QT interval bepaald door een complex systeem van ionkanalen, die een rol spelen bij het uitwisselen van ionstromen en daarmee het handhaven van de hartfunctie. Van belang voor een normaal hartritme is de rol van het herg (human ether-a-go-go related gene) ionkanaal, dat de influx van kalium-ionen controleert. Als een geneesmiddel het herg ionkanaal blokkeert kan er een ritme stoornis en mogelijk een TdP ontstaan. Aangezien TdP een verhoogd overlijdensrisico met zich mee brengt is de uitkomst van een zogenaamde thorough QT study (TQT) in gezonde proefpersonen of patiënten van doorslaggevende betekenis bij het besluit een nieuw geneesmiddel toe te laten tot de markt. Vanwege de hoge kosten wordt een TQT studie doorgaans pas uitgevoerd aan het einde van de tweede fase in de klinische ontwikkeling. Dat heeft als nadeel dat stoffen, die niet aan de veiligheidseisen voldoen pas in een laat stadium worden geëlimineerd, terwijl zowel gezonde vrijwilligers als patiënten worden blootgesteld aan een potentieel gevaarlijke stof. Een ander nadeel is dat het onmogelijk is voorspellingen te doen over de effecten op het QT interval bijvoorbeeld na toediening van andere doseringen of bij studies in andere patiënten populaties. Ten slotte wordt er in een TQT studie geen informatie verkregen over co-variaten die intra- en interindividuele variatie in de gevoeligheid voor de QTc-verlengende effecten kunnen verklaren. Het doel van het in dit proefschrift beschreven onderzoek is om aan te tonen hoe geneesmiddelgeïnduceerde verlenging van het QTc interval modelmatig kan worden beschreven. Hiervoor wordt gebruik gemaakt van farmacokinetische-farmacodynamische (PKPD) modellering, waardoor al in een veel eerder stadium van de ontwikkeling van het geneesmiddel het effect op het QTc interval kan worden geschat. 296

4 In hoofdstuk 1 van dit proefschrift wordt er een overzicht gepresenteerd van de experimentele protocollen die momenteel in gebruik zijn voor de evaluatie van de cardiovasculaire veiligheid bij de selectie van nieuwe geneesmiddelen. Dit overzicht laat zien dat de experimentele protocollen voor het vaststellen van het effect op het hartritme in preklinische studies vaak niet goed aansluiten bij de opzet van de klinische studies. Een zwak punt bij de meeste studies naar het effect op het QTc interval is het gebrek aan informatie over de concentratie van het geneesmiddel, die niet gemeten wordt tijdens de evaluatie van het resultaten. Het gevolg is dat er geen kwantitatief verband kan worden gelegd tussen de resultaten die in de verschillende studies zijn verkregen. In de afgelopen jaren is er grote vooruitgang geboekt op het gebied van de geïntegreerde PKPD modellering, zowel in preklinische als in klinische studies. In een PKPD studie wordt na toediening van een geneesmiddel zowel het beloop van de concentratie in bloed als het beloop van het effect bepaald. Door deze informatie te analyseren op basis van een PKPD model kan de relatie tussen de concentratie van het geneesmiddel en de werking worden vastgesteld. In principe vormt deze concentratie-werking relatie een goede basis voor extrapolatie, bij voorbeeld van gegevens uit in vitro testsystemen naar de in vivo situatie of van proefdieren naar de mens. Het doel van het onderzoek, zoals beschreven in hoofdstuk 2, was het analyseren van de concentratie-werkingsrelaties als basis voor de extrapolatie van preklinische data naar de mens. Door gebruik te maken van een mechanistische en systematische aanpak kan een translatiefactor geïdentificeerd worden die gebruikt wordt voor het schalen van het effect van een geneesmiddel op het QTc interval van dieren naar de mens. Daarbij is het van belang dat een onderscheid wordt gemaakt tussen de stof-specifieke en de systeem-specifieke parameters die bepalend zijn voor dit effect. Hiervoor hebben wij een Bayesiaans model ontwikkeld waarmee het beloop van het QTc interval als functie van de tijd wordt beschreven: α 2π QT = QTC 0 RR + A cos ( t φ) + slope C 24 waarin QT C0 [ms] de basislijn is, RR [sec] het interval tussen R golven, α de individuele hart ritme correctie factor, A [ms] de amplitude van het circadiaans ritme, t de kloktijd, φ de fase, slope [ms/concentratie] de helling van de lineaire concentratie-effect relatie, en C de geneesmiddelconcentratie op het moment van de QT meting. In dit model wordt onderscheid gemaakt tussen veranderingen als gevolg van variatie in de hartfrequentie en als gevolg van het circadiaans ritme enerzijds (de systeem-specifieke parameters) en de blootstelling aan het geneesmiddel anderzijds (stof-specifieke parameter). 297

5 Het onderzoek beschreven in dit proefschrift was gericht op het beantwoorden van de volgende specifieke vragen: 1. Zijn er, voor stoffen die herg ionkanalen blokkeren, intrinsieke verschillen in de concentratie-werkingsrelatie van het effect op het QTc interval in preklinische species en in de mens? 2. Kan er, indien er intrinsieke verschillen tussen species worden gevonden, onderscheid worden gemaakt tussen de stof-specifieke en de systeem-specifieke parameters met behulp van een mechanistisch PKPD model? 3. Kan er, op basis van de verschillen in systeem-specifieke parameters, een translatie functie worden geïdentificeerd waarmee de concentratie-werkingsrelatie in de mens kan worden voorspeld uitgaande van de concentratie-werkingsrelatie in de preklinische species? 4. Kan de grootte van het effect van het geneesmiddel op het QTc interval bij therapeutische concentraties kwantitatief worden voorspeld op basis van informatie uit preklinische studies? 5. Zijn de in vitro-in vivo correlaties specifiek en gevoelig genoeg om de QTc-verlengende effecten te kunnen voorspellende bij therapeutische concentraties in mensen? 2. Karakterisering van species-specifieke verschillen in PKPD relaties De eerste stap in het onderzoek naar een correlatie tussen species voor de effecten van geneesmiddelen op het QTc interval was het karakteriseren van de PKPD relatie voor een referentie stof, moxifloxacine. Deze stof heeft een bekend, statistisch significant, effect op het QTc interval in mensen. In hoofdstuk 3 wordt aangetoond dat het effect van moxifloxacine op het QT interval in de hond, de cynomolgus aap, en de mens goed kan worden beschreven met het hierboven voorgestelde Bayesiaanse PKPD model. Daarbij werden per soort verschillen in de waarden gevonden van de systeem-specifieke parameters die het effect van variatie in hartfrequentie en het circadiaanse ritme op het QTc interval beschrijven. Daarnaast werd ook een verschil in de helling van de lineaire concentratie-effect relatie van moxifloxacine gevonden Deze helling is een maat voor de gevoeligheid van het systeem: hoe steiler de helling, hoe gevoeliger het systeem is voor geneesmiddel-geïnduceerde verlening van het QT interval. Hieruit is gebleken dat de mens de meest gevoelige soort is voor verlenging van het QT interval, en de hond de minst gevoelige diersoort. In hoofdstuk 4 is onderzocht of het in hoofdstuk 3 gevonden species verschil in de helling van de lineaire concentratie-werkingsrelatie ook wordt gevonden voor andere stoffen. Naast 298

6 moxifloxacine werd daarom het effect van sotalol en cisapride, twee andere stoffen met een bekend effect op het QTc interval, bepaald in de hond en in de mens. Deze studie liet zien dat er een systematisch verschil is in de steilheid van de helling van de lineaire concentratiewerkingsrelatie, waarbij de hond consistent minder gevoelig is voor verlenging van het QT interval ten opzichte van gezonde proefpersonen. In hoofdstuk 5 wordt het model verder getest met drie nieuwe stoffen (new chemical entities, NCE) met een in kwantitatief opzicht verschillend effect op het QTc interval, namelijk een stof die een verkorting in plaats van een verlenging van het QTc interval geeft (NCE03), een stof met een gering (submaximaal of zogenaamd borderline) effect op het QTc interval (NCE02) en een stof die sterk (maximaal) effect heeft op het QTc interval (NCE01). De effecten van deze drie stoffen konden zowel in de hond als in de mens goed worden beschreven met het voorgestelde Bayesiaanse PKPD model. Daarbij werden schattingen van de systeem-specifiek parameters verkregen die goed overeen kwamen met vergelijkbare waarden in eerdere studies. Tevens werd een consistent verschil in de gevoeligheid voor het effect op het QTc interval gevonden tussen de hond en de mens, tot uitdrukking komend in de helling van de lineaire concentratie-effect relatie. 3. Schaling en extrapolatie van het effect van het QT(c)-interval effect in mensen Het onderzoek dat wordt beschreven in hoofdstuk 6 heeft betrekking op het identificeren van een translatie functie, die de verschillen in de systeem-specifieke parameters schaalt van de hond naar de mens. Daartoe werden de effecten van in totaal negen stoffen in de hond en in de mens met elkaar vergeleken. Voor stoffen waarvan het pro-aritmisch effect tot stand komt door blokkade van het herg kanaal werd een systematisch verschil in de helling van de lineaire concentratie-werkingsrelatie gevonden met een translatiefactor van 11.6 tussen de mens en de hond. Voor cisapride werd een groter verschil gevonden. Dit kan waarschijnlijk worden verklaard doordat het effect van cisapride op het QTc interval voor een belangrijk deel tot stand komt via een ander ionkanaal. In hoofdstuk 7 wordt onderzocht of voor een nieuwe onbekende stof in het therapeutische concentratiegebied het effect op het QTc interval in de mens kan worden voorspeld. Hiervoor wordt gebruik gemaakt van simulatie scenario s waarbij de translatie functie zoals gevonden in hoofdstuk 6 toegepast wordt om de helling van de concentratie-werkingsrelatie bij de mens af te kunnen leiden. In een geblindeerde studie werden de data van een preklinische studie in de hond met methadon als model stof geanalyseerd. Samen met gesimuleerde farmacokinetische data is 299

7 het effect van methadon op het QTc interval bij de mens op basis van de translatiefactor 11.6 voorspeld. De analyse van de resultaten van de preklinische studie liet een marginaal effect op het QTc interval zien. Extrapolatie naar de mens leverde een voorspelling op die veel lager was dan het effect dat na toediening van methadon gezien wordt bij patiënten. De discrepantie tussen de literatuur en de simulatie viel grotendeels te verklaren met de verschillende farmacokinetische eigenschappen tussen honden en gezonde vrijwilligers; het effect op QT interval in de mens wordt grotendeels veroorzaakt door enantioselectief metabolisme van S- methadon, hetgeen in de hond niet voorkomt. Dit onderstreept het belang van een goed inzicht in de verschillen in farmacokinetiek en in het bijzonder het metabolisme tussen de gebruikte species, voordat er definitieve conclusies worden getrokken over de potentiele verlenging van het QTc interval. Het onderzoek dat wordt beschreven in hoofdstuk 8 is een uitbreiding van de modelmatige aanpak voor het karakteriseren van geneesmiddel-geïnduceerde QT verlenging. Hier wordt aandacht gegeven aan de vraag of in vitro-in vivo correlaties voldoende specifiek en gevoelig zijn om het QT-verlengende effect in gezonde vrijwilligers te kunnen voorspellen. Sotalol, moxifloxacine en cisapride zijn hiervoor als model stoffen gebruikt. Gegevens uit twee verschillende in vitro assays, een bindingsassay en een functionele "patch clamp" assay, zijn geanalyseerd en vergeleken met de resultaten van in vivo studies in de hond en de mens. De data van de in vitro experimenten en de in vivo experimenten werden afzonderlijk gemodelleerd. Het uiteindelijke doel was een translatiefactor te vinden die voorspellend is voor de eerder geschatte in vivo parameters in de hond en in de mens. Voor beide in vitro experimenten leverde de analyse van de beschikbare data geen bruikbare translatiefactor op. Door het ontbreken van standaardisering waren er grote verschillen in experimentele omstandigheden tussen verschillende laboratoria, wat grote verschillen in de waarden van de geschatte parameters opleverde. Ook bleek er in de functionele patch clamp experimenten te veel variabiliteit te zitten om met voldoende precisie bruikbare parameters te schatten. 300

8 4. Conclusies & aanbevelingen In hoofdstuk 9 worden de conclusies van het onderzoek dat is beschreven in de verschillende hoofdstukken van het proefschrift samengevat. 1. Er zijn significante species verschillen in de gevoeligheid voor het QTc-verlengende effect van stoffen, die tot uitdrukking komen in de helling van de lineaire concentratie-werkingsrelatie. Zulke verschillen zijn waarschijnlijk een gevolg van variatie in de dichtheid en blokkade van het herg kanaal tussen de hond, de cynomolgus aap en de mens. (hoofdstuk 3) 2. Er is een Bayesiaans PKPD model ontwikkeld waarmee een onderscheid kan worden gemaakt tussen systeem-specifieke parameters (invloed van de hartfrequentie en circadiaans ritme) en stof-specifieke parameters (de concentratie-werkingsrelatie van de stof) die het beloop van het QTc interval bepalen. Dit maakt het mogelijk om op basis van één enkele model parameterisatie de concentratie-werkingsrelaties van verschillende stoffen bij de hond en bij de mens te beschrijven. (hoofdstuk 4, 5 en 6) 3. Op basis van een analyse van de effecten van 9 stoffen werd een systematisch verschil in de helling van de lineaire concentratie werkingsrelatie tussen de mens en de hond gevonden. De translatiefactor voor stoffen met een affiniteit voor het herg ionkanaal voor de schaling van de hond naar de mens is (hoofdstuk 6) 4. De resultaten van een studie met methadon als model stof lieten zien dat voor een betrouwbare voorspelling van het effect van een geneesmiddel op het QTc interval in de mens op basis van gegevens in de hond, het noodzakelijk is om rekening te houden met mogelijke verschillen in farmacokinetiek en biotransformatie. (hoofdstuk 7) 5. Op dit moment zijn de in vitro experimenten die het meest gebruikt worden in de industrie niet gevoelig en specifiek genoeg om de gegevens over de binding en/of inhibitie van het herg ionkanaal te schalen naar in vivo effecten bij klinisch therapeutische concentraties. (hoofdstuk 8) In perspectief op de toekomst is in hoofdstuk 9 in gegaan op de mogelijkheden en benodigdheden van het opzetten van experimenten die meer geschikt zijn voor de toepassing van ons mechanistisch PKPD model voor de translatie naar klinische effecten. Ook is er de mogelijkheid aangegeven om het concept verder te integreren met de initiatieven van CiPA (a comprehensive in vitro pro-arrhythmia assay) waarbij de in vitro experimenten worden geoptimaliseerd door gebruik te maken van multiionkanaal systemen in hart stamcel onderzoek en waarbij simulatie technieken voor multi-ionkanaal systemen worden ontwikkeld. 301

9 In conclusie: om de vertaalslag van cardiovasculaire veiligheid tussen de verschillende diersoorten en mensen te kunnen maken is een verbeterde opzet van de preklinische studies nodig, die gericht is op het karakteriseren van de onderliggende PKPD relaties. Ook de dosis selectie voor de verschillende studies moet hierbij in overweging worden genomen. Bij het vaststellen van pro-aritmische risico s, zal een evaluatie van de concentratie-effect relatie zeer waarschijnlijk een doorslaggevende rol spelen. Daarnaast zullen in de PKPD analyse klinisch relevante factoren geïncorporeerd moeten worden om een accurate beschrijving van de cardiovasculaire effecten te verkrijgen, zodat al in een vroeg stadium een goede afweging kan worden gemaakt welke nieuwe geneesmiddelen veilig zijn. Hiermee kan ook worden voorkomen dat de ontwikkeling van veilige geneesmiddelen voortijdig wordt gestopt. 302