De invloed van cola op de absorptie van erlotinib bij patiënten met een niet-kleincellig longcarcinoom

Transcriptie

1 7 De invloed van cola op de absorptie van erlotinib bij patiënten met een niet-kleincellig longcarcinoom Influence of the acidic beverage cola on the absorption of erlotinib in patients with non-small-cell lung cancer drs. N.S. IJzerman* 1, drs. K.G.A.M. Hussaarts* 1, drs. R. Peric 2, drs. E. Kienhuis 1, ing. P. de Bruijn 3, dr. C. van der Leest 4, drs. H. Codrington 5, dr. J.S. Kloover 6, dr. B. van der Holt 7, prof. dr. J.G. Aerts 2, dr. T. van Gelder 8, dr. R.W.F. van Leeuwen 9 en prof. dr. R.H.J. Mathijssen 10 Samenvatting Doel: De biologische beschikbaarheid van erlotinib is afhankelijk van de ph in de maag. Wanneer erlotinib gelijktijdig wordt gebruikt met een protonpompremmer (PPI), dan stijgt de ph in de maag, waardoor de oplosbaarheid en hiermee de biologische beschikbaarheid van erlotinib daalt. In deze studie onderzochten we of deze geneesmiddeleninteractie omzeild kan worden door erlotinib in te nemen met het zure drankje cola. Tevens zijn de effecten van cola op de biologische beschikbaarheid van erlotinib bij patiënten zonder PPI onderzocht. Patiënt en methode: Dit is een gerandomiseerde, cross-over, farmacokinetische studie bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). Wij hebben de intra-patiëntverschillen in absorptie (oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijdcurve [ ]) bestudeerd na een 7-daagse periode van inname van erlotinib met cola, ten opzichte van inname van erlotinib met water bij patiënten met en zonder gelijktijdig gebruik van esomeprazol. Op dag 7 en 14 werden patiënten gedurende 24 uur opgenomen in het ziekenhuis voor farmacokinetische bloedafnames. Resultaten: Achtentwintig evalueerbare patiënten zijn geïncludeerd in de analyse. In de groep patiënten die zowel erlotinib als esomeprazol gebruikte, nam de toe met 39% (van -12% tot 136%; p= 0,004). Bij patiënten die alleen erlotinib gebruikten was de geneesmiddel-auc daarentegen minimaal verhoogd na inname met cola (9%; van -10% tot +30%; p=0,03). Conclusie: Inname met cola leidde tot een klinisch relevante en statistisch significante verhoging van de biologische beschikbaarheid van erlotinib bij gelijktijdige behandeling met esomeprazol. Bij patiënten die niet gelijktijdig werden behandeld met een PPI is het effect marginaal. Deze bevindingen kunnen worden gebruikt om het beleid omtrent de geneesmiddelinteractie tussen PPI s en erlotinib te optimaliseren. (Ned Tijdschr Oncol 2016;13:227-34) Summary Purpose: Erlotinib depends on stomach ph for its bioavailability. When erlotinib is taken concurrently with a proton pump inhibitor (PPI), stomach ph increases, which results in a clinically relevant decrease of erlotinib bioavailability. We hypothesized that this drug-drug inter- 1 arts-onderzoeker, Erasmus MC, 2 longarts-oncoloog, afdeling Longziekten, Erasmus MC, 3 research-analist, afdeling Interne Oncologie, Erasmus MC, 4 longarts-oncoloog, afdeling Longziekten, Amphia Ziekenhuis, 5 longarts-oncoloog, afdeling Longziekten, HagaZiekenhuis, 6 longarts-oncoloog, afdeling Longziekten, Elisabeth-Tweesteden Ziekenhuis, 7 statisticus, afdeling Longziekten, Erasmus MC, 8 internist-nefroloog/klinisch farmacoloog, afdeling Inwendige Geneeskunde en Ziekenhuisapotheek, Erasmus MC, 9 ziekenhuisapotheker en onderzoeker, afdeling Interne Oncologie, Erasmus MC Kanker Instituut, 10 internist-oncoloog/klinisch farmacoloog, afdeling Interne Oncologie, Erasmus MC Kanker Instituut. *Gelijke bijdrage. Correspondentie graag richten aan dhr. dr. R.W.F. van Leeuwen, apotheker, afdeling Interne Oncologie, Erasmus MC Kanker Instituut, 's-gravendijkwal 230, 3015 CE Rotterdam, tel.: , adres: r.w.f.vanleeuwen@erasmusmc.nl Dit artikel is een aangepaste versie van Influence of the acidic beverage cola on the absorption of erlotinib in patients with non-small-cell lung cancer. Van Leeuwen RW, Peric R, Hussaarts KG, Kienhuis E, IJzerman NS, De Bruijn P, Van der Leest C, Codrington H, Kloover JS, Van der Holt B, Aerts JG, Van Gelder T, Mathijssen RH. J Clin Oncol 2016;34(12): Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: Roche. Trefwoorden: absorptie, cola, erlotinib, geneesmiddelinteracties, longkanker, protonpompremmers, tyrosinekinaseremmers Keywords: absorption, cola, drug-drug interaction, erlotinib, intragastric ph, lung cancer, proton pump inhibitors, tyrosine kinase inhibitors Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 13 - nr. 7 - november

2 action is reversed by taking erlotinib with the acidic beverage cola. The effects of cola on erlotinib bioavailability in patients not treated with a PPI were also studied. Patients and methods: In this randomized, cross-over, pharmacokinetic study in patients with non-small-cell lung cancer, we studied interpatiënt differences in absorption (area under the plasma concentration time curve [AUC 0-12h ]) after a 7-day period of concomitant treatment with erlotinib, with or without esomeprazole, with either cola or water. At the 7 th and 14 th day, patients were hospitalized for 1 day for pharmacokinetic sampling. Results: Twenty-eight evaluable patients were included in the analysis. In patients treated with erlotinib and esomeprazole with cola, the mean AUC 0-12h increased 39% (range, 12% to 136%; p=0.004), whereas in patients not treated with the PPI, the mean AUC 0- was only slightly higher (9%; range, 10% to +30%; 12h p=0.03) after erlotinib intake with cola. Conclusion: Cola intake led to a clinically relevant and statistically significant increase in the bioavailability of erlotinib during esomeprazole treatment. In patients not treated with the PPI, the effects of cola were marginal. These findings can be used to optimize the management of drug-drug interactions between PPIs and erlotinib. Inleiding Erlotinib is een tyrosinekinaseremmer (TKI) die effectief is bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). Alhoewel de orale toedieningsroute duidelijke voordelen heeft, introduceert het ook nieuwe, zeer relevante problemen. De absorptie van erlotinib is een complex multifactorieel proces dat wordt gekarakteriseerd door een slechte en variabele biologische beschikbaarheid, die resulteert in een significante intra- en interindividuele variabiliteit in blootstelling. 1 Hierbij is de ph in de maag een van de belangrijkste factoren die de opname van erlotinib beïnvloedt. 2,3 Vanwege zijn zwak-basische eigenschappen kan erlotinib in de geïoniseerde of niet-geïoniseerde vorm voorkomen in de maag. Welke vorm dominant is, is afhankelijk van de ph in de maag. Indien de ph in de maag verhoogd is, dan neemt het aandeel van de minder goed oplosbare niet-geïoniseerde vorm van erlotinib toe, waardoor de absorptie en hiermee de biologische beschikbaarheid afneemt. Het gelijktijdige gebruik van zuurremmende middelen, zoals protonpompremmers (PPI s), leidt daarom tot een klinisch significante geneesmiddelinteractie met erlotinib. 2-5 In een eerdere studie met gezonde vrijwilligers werd gevonden dat gelijktijdig gebruik van omeprazol de blootstelling van erlotinib met 46% verlaagt. 6 Op basis hiervan staat in de bijsluiter vermeld dat gelijktijdig gebruik van erlotinib met een maagzuurremmer moet worden vermeden. Daarnaast is recentelijk gebleken dat gelijktijdig gebruik van erlotinib en maagzuurremmers geassocieerd is met een verminderde effectiviteit van erlotinib bij patiënten met NSCLC. Omdat een maagzuurremmer toch vaak is geïndiceerd gedurende therapie met erlotinib, staan (ziekenhuis)apothekers en internist-oncologen voor een grote uitdaging. 2,7 Een oplossing om met deze geneesmiddelinteractie om te gaan is tot op heden niet beschikbaar. Een praktische oplossing om deze interactie te omzeilen zou zijn om de ph in de maag tijdelijk te verlagen door erlotinib in te nemen met een zuur drankje, zoals cola. De niet-suikervrije vorm van Coca-Cola (Coca-Cola Classic ) heeft een ph van 2,5 en kan, na inname, leiden tot een tijdelijke verlaging van de ph in de maag. Eerdere studies hebben aangetoond dat de blootstelling aan zwak-basische geneesmiddelen, zoals ketoconazol en itraconazol, wordt vergroot wanneer het gelijktijdig wordt ingenomen met Coca-Cola Classic (The Coca-Cola Company, Atlanta, VS). 8,9 Wij veronderstellen dat door de gelijke chemische eigenschappen van erlotinib dit positieve effect op de blootstelling mogelijk ook het geval is bij erlotinib. Wij hebben de invloed van cola op de absorptie van erlotinib, met en zonder de maagzuurremmer esomeprazol, bij patiënten met NSCLC onderzocht. Methodologie Studieontwerp en procedure De studie heeft een open-label, tweezijdig, gerandomiseerd, cross-over design bij patiënten die worden behandeld met erlotinib voor niet-kleincellig longcarcinoom. De studie is uitgevoerd in het Erasmus MC Kanker Instituut te Rotterdam tussen maart 2014 en juni De studie is goedgekeurd door de medisch-ethische toetsingscommissie van het Erasmus MC en geregistreerd in het Nederlandse trial register (MEC14-046/ NTR4540). 10 Achtentwintig patiënten met erlotinib op een stabiele systemische concentratie ( steady state ) zijn verdeeld over 2 studiegroepen van ieder 14 patiënten (zie Figuur 1). Studiegroep 1 nam erlotinib (alle doses mogelijk, op dag 1 tot en met 14, om uur s ochtend) in met 250 ml Coca- Cola Classic of 250 ml water. Studiegroep 2 nam naast erlotinib met 250 ml Coca-Cola Classic of 250 ml water (alle doses mogelijk, op dag 1 tot en met 14, om 10 uur s ochtend) ook esomeprazol 40 mg in met water (op dag 5 tot en met 7 en dag 12 tot en met 14, om 7 uur s ochtend). Na toewijzing aan een van de studiegroepen werden patiënten gerandomiseerd over 2 sequentiegroepen van elk 7 patiënten (groep A en B). Groep A nam erlotinib gedurende 7 dagen in met water gevolgd door 7 dagen inname met Coca- 228 Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 13 - nr. 7 - november 2016

3 7 Figuur 1. Studieopzet. Cola Classic. Groep B nam erlotinib in met Coca-Cola Classic en daarna met water, dus in de omgekeerde volgorde. Op dag 7 en 14 werden patiënten gedurende 24 uur opgenomen in het ziekenhuis voor farmacokinetische bloedafnames. Voordat toestemming voor deelname werd getekend, werd nagegaan of patiënten comedicatie gebruikten die mogelijk een geneesmiddelinteractie had met zowel erlotinib als esomeprazol (inclusief over-the-counter -medicijnen, kruiden en voedingssupplementen). De medicatie van de patiënt werd gecontroleerd op mogelijke geneesmiddelinteracties door middel van het softwareprogramma Micromedex (Truven Health Analytics, Greenwood Village, VS). 11 Om een steady state -concentratie te garanderen moesten patiënten minimaal 14 dagen voor deelname aan de studie met erlotinib zijn gestart. In studiegroep 2 werd esomeprazol 40 mg eenmaal daags vanaf ten minste 3 dagen voor de farmacokinetische (PK) bloedafnames ingenomen (3 uur voor erlotinib-inname) om een maximale steady state - stijging van de ph in de maag te bewerkstelligen. 12,13 Bovendien werd bij patiënten die al langere tijd een andere protonpompremmer gebruikten, de PPI 3 dagen voorafgaand aan de PK-bloedafname volgens protocol omgezet in esomeprazol 40 mg (Nexium ). Patiënten waren nuchter voorafgaand aan een PK-dag. Op PKdagen werd erlotinib ingenomen in het ziekenhuis. Omdat de studiepopulatie bestond uit reguliere NS- CLC-patiënten was dosisreductie als gevolg van erlotinib-toxiciteit toegestaan. De therapietrouw werd gemeten met een dagboek, dat werd bijgehouden door de patiënt gedurende de gehele studieperiode. In- en exclusiecriteria De inclusiecriteria waren een leeftijd van 18 jaar of ouder, een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van NSCLC waarvoor erlotinib-monotherapie was geïndiceerd, start met erlotinib-therapie ten minste 2 weken voor studieaanvang, een WHO- performance status van 0 of 1 en geen gebruik van medicatie waarvan bekend is dat het een geneesmiddelinteractie heeft met erlotinib of esomeprazol. Exclusiecriteria waren zwangerschap, het geven van borstvoeding en een ernstige taalbarrière. Farmacokinetiek Bloedmonsters voor de analyse van de erlotinib-concentratie werden afgenomen voor inname van erlotinib en 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 6, 8, 12 en 24 uur (13 monsters per ziekenhuisopname voor beide sequentiegroepen) na erlotinib-inname. Esomeprazolconcentraties werden niet gemeten. Alle bloedmonsters werden in 6 ml lithium heparinebloedbuisjes opgevangen. Vervolgens werden de bloedmonsters omgezet in plasma door 10 minuten te centrifugeren (2.000 X g; 4 C). Het plasma werd vervolgens in polypropyleen tubes (1,8 ml Nunc CryoTube [Roskilde, Denemarken] buisjes) gedaan en opgeslagen in een -70 C vriezer tot het tijdstip van analyse in het Laboratorium Translationele Farmacologie (JNI, Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam). Farmacokinetische parameters werden berekend door gewogen niet-compartimentele analyses met Phoenix Winnonlin 6.3 software (Pharsight, Certara Company, Princeton, VS) en betroffen de AUC, maximale plasmaconcentratie (C max ) en tijd tot de C max (T max ). Statistiek Het hoofddoel van de studie was om de intra-patiëntverschillen in absorptie te bepalen (uitgedrukt in en C max ) na een 7-daagse periode van inname van erlotinib met cola (met en zonder gelijktijdig gebruik van esomeprazol voor minimaal 3 dagen) en na een 7-daagse periode van inname van erlotinib met water of vice versa. Door het cross-over design was elke patiënt zijn eigen controle. Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 13 - nr. 7 - november

4 Tabel 1. Uitgangswaarden patiëntkarakteristieken. Kenmerken N % Aantal patiënten Leeftijd (jaren) Mediaan (min-max) 63 (39-77) Geslacht Vrouw Man Ras Kaukasisch Aziatisch 4 14 BMI (kg/m 2 ) Mediaan (min-max) 24,2 (19-31) Roker Ja, momenteel (<1 maand) 2 7 Geen ECOG- performance status Pre-studie chemotherapie Ja 8 29 Nee EGFR-mutatie Ja Nee Onbekend 4 14 Erlotinib-dosering 50 mg mg mg In deze studie was het relatieve verschil tussen de erlotinib AUC cola en erlotinib AUC water de primaire uitkomstmaat. Het relatieve verschil is voor iedere patiënt afzonderlijk berekend, door middel van: RD = (AUC cola AUC water ) / AUC water. De invloed van cola werd van significante invloed geacht als de absolute waarde van het relatieve verschil minimaal 25% was ( -25% of +25%). 14 Bij een aanname van een intra-individuele standaarddeviatie van 30% tussen AUC cola en AUC water, werd berekend dat er minimaal 14 evalueerbare patiënten nodig waren per studiegroep (met en zonder esomeprazol) om een power van 80% te behalen (tweezijdig significantieniveau; alfa=0,05) en om een verschil van meer dan 25% te kunnen aantonen. 15 Om de invloed van cola op de AUC (vergelijken van de AUC cola en AUC water ) te bepalen, werd het programma STATA, commando pkcross, die cross-over -experimenten kan analyseren (STATA 13; Statcorp, College Station, TX, VS) gebruikt. Dit programma maakt gebruik van variantiemodellen om de gegevens te analyseren. 16 Op deze manier kon rekening worden gehouden met mogelijke periodeafhankelijke effecten (eerste versus tweede PK-afnameperiode) en sequentie-effecten ( A -> B versus B -> A) door aan te nemen dat er geen overdrachtseffect was. Als er sprake was van een dosisreductie van erlotinib (in verband met toxiciteit), dan werden PK-gegevens genormaliseerd tot een dosis van 150 mg erlotinib per dag. De p-waarde, om aan te geven of de gemiddelde AUC en de gemiddelde C max significant verschillend waren na inname met water versus na inname met cola, werd toegeschreven aan het effect van de behandeling via het commando PK-cross. Deze waarden werden apart geëvalueerd bij patiënten met en patiënten zonder gelijktijdig gebruik van esomeprazol. Resultaten Patiëntkarakteristieken Er werden in totaal 35 patiënten geïncludeerd van wie er 28 evalueerbaar waren (14 in elke studiegroep). Zeven patiënten zijn geëxcludeerd om verschillende redenen, namelijk het gebruik van Coca- Cola light (n=1), het gebruik van een generiek middel esomeprazol in plaats van het spécialité Nexium (n=1), progressie van ziekte voor de PK-bloedafnameperioden (n=2), onmogelijkheid tot het verrichten van venapunctie (n=1) en exclusie op verzoek van de patiënt zelf (n=2). Patiëntkarakteristieken zijn weergegeven in Tabel 1. De meerderheid van de patiënten was man (61%) en de mediane leeftijd was 63 jaar. Farmacokinetiek, veiligheid en tolerantie Bij de patiënten die zijn behandeld met erlotinib en esomeprazol (studiegroep 2, zie Tabel 2) was de gemiddelde 39% (van -12% tot +136%; p=0,004) en de gemiddelde C max 42% hoger (van -4% tot +199%; p=0,019) bij inname met cola in vergelijking tot inname met water (zie Figuur 2, pagina 232). Bij patiënten die zijn behandeld met erlotinib zonder esomeprazol (studiegroep 1; zie Tabel 3) was de gemiddelde 9% hoger (van -10% tot +30%; p=0,03) en de gemiddelde C max ongeveer even hoog (0%; van -19% tot +18%; p=0,62) na inname met cola (zie Figuur 2). De tijd tot het bereiken van C max was niet significant verhoogd in zowel studiegroep 1 (18%; van -60% tot +194%; p=0,75) als studiegroep 2 (0%; van -20% tot +52%; p=0,99). 230 Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 13 - nr. 7 - november 2016

5 7 Tabel 2. Samenvatting van farmacokinetische studieparameters in studiegroep 2 (erlotinib + esomeprazole + water vs. Coca-Cola). Parameter Erlo + Esom + Water (A) Erlo + Esom + Coca-Cola (B) Verschil % (range) Erlotinib-dosering* 150 ( ) 150 (50-150) Erlotinib** (µg-h/ml), geometrisch gemiddelde ( geometric mean CV%) C max (µg/ml), geometrisch gemiddelde ( geometric mean CV%) 9,0 (19,9%) 11,8 (14,9%) 39% (-12% tot +136%), p=0,004 1,08 (152%) 1,43 (112%) 42% (-4% tot +199%), p=0,012 Erlo=erlotinib, Esom=esomeprazole 40 mg q.d. *Mediaan (min-max). **In het geval van een dosisreductie (vanwege toxiciteit) zijn PK-gegevens genormaliseerd tot een erlotinib-dosering van 150 mg. Bijwerkingen waren over het algemeen mild van aard en namen geleidelijk af zonder medische interventie. Erlotinib werd over het algemeen goed getolereerd bij inname met zowel cola als met water (ook door patiënten met bekende gastro-oesofageale refluxziekte). Graad 3 huidtoxiciteit, waarvoor opname noodzakelijk was, werd slechts gezien bij 1 patiënt in studiegroep 1. Na reguliere behandeling werd de patiënt zonder verdere complicaties ontslagen, maar hij toonde later toch progressie van ziekte tijdens erlotinib-therapie. Bij deze patiënt werd de erlotinib gestaakt en de patiënt werd geëxcludeerd uit de studie. Erlotinib-gerelateerde bijwerkingen betroffen voornamelijk huidtoxiciteit (graad 1 huiduitslag) en gastro-intestinale toxiciteit (misselijkheid en diarree). Verdere details staan weergegeven in Tabel 4, pagina 233. In de patiëntendagboeken werden geen opvallende zaken gezien. Discussie Deze studie toont aan dat het gebruik van cola (in plaats van water) zorgt voor een significante en klinisch relevante toename van de blootstelling aan erlotinib bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met esomeprazol. Tevens nam de gemiddelde blootstelling significant toe bij patiënten zonder maagbeschermer die erlotinib innamen met cola in plaats van met water, alhoewel dit effect klinisch irrelevant was. De huidige studie bevestigt dat ph-afhankelijke oplosbaarheid een sleutelrol speelt in de absorptie van erlotinib en dat een blikje cola van 250 ml kan zorgen voor een toegenomen absorptie van erlotinib door de ph in de maag tijdelijk te verlagen. Ondanks dat H 2 -antagonisten (bijvoorbeeld ranitidine) en antacida de biologische beschikbaarheid van erlotinib ook substantieel kunnen beïnvloeden, hebben we in deze studie esomeprazol (Nexium in de reguliere dosering van 40 mg eenmaal daags) gebruikt, omdat dit op dit moment het meest effectieve maagzuurremmende medicijn is. 2,12,13 Bij gebruik van esomeprazol in plaats van andere PPI s (zoals bijvoorbeeld pantoprazol) kunnen andere factoren die de erlotinib-farmacokinetiek beïnvloeden (bijvoorbeeld door remming Tabel 3. Samenvatting van farmacokinetische parameters van studiegroep 1 (erlotinib + water vs. Coca-Cola). Parameter Erlo + Water (A) Erlo + Coca-Cola (B) Verschil % (range) Erlotinib-dosering* 150 (50-150) 150 (50-150) Erlotinib** (µg-h/ml), geometrisch gemiddelde ( geometric mean CV%) C max (µg/ml), geometrisch gemiddelde ( geometric mean CV%) 17,3 (8,5%) 18,6 (7,7%) 9% (-10% tot 30%), p=0,03 2,10 (68%) 2,09 (64%) 0% (-19% tot +18%), p=0,62 Erlo=erlotinib. *Mediaan (min-max). **In het geval van een dosisreductie (vanwege toxiciteit) zijn PK-gegevens genormaliseerd tot een erlotinib-dosering van 150 mg. Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 13 - nr. 7 - november

6 Figuur 2. Gemiddelde dosisgecorrigeerde concentratie versus tijdprofiel voor erlotinib (alleen) toegediend met water of Coca- Cola Classic (behandelgroep A, n=14) en erlotinib + esomeprazol met water of Coca-Cola Classic (behandelgroep B, n=14). van relevante geneesmiddeltransporteiwitten (BCRP en P-glycoproteïne)), worden uitgesloten. 17 Het gebruik van 3 dagen esomeprazol voorafgaand aan PK-bloedmonsterdagen werd toegepast om een maximaal zuurremmend effect te verkrijgen en om de periode waarin de patiënt werd blootgesteld aan een ongewenste geneesmiddelinteractie tussen erlotinib en esomeprazol te minimaliseren. 6,12,13 Deze aanname werd ondersteund door de observatie dat er geen significante verschillen in de en C max waren tussen patiënten die 3 dagen esomeprazol gebruikten en patiënten die chronisch esomeprazol gebruikten. In deze studie werd een grote variabiliteit gezien in zowel AUC als andere PK-parameters. Verschillende factoren kunnen dit verklaren. De meest waarschijnlijke oorzaak is een grote variatie in absorptie door de darm tussen de patiënten. Het niet naleven van het protocol gedurende de studieperiode (bijvoorbeeld door het drinken van andere zure dranken of door erlotinib niet in te nemen op een lege maag) is minder waarschijnlijk, omdat het studieprotocol vooraf goed was uitgelegd, de patiëntendagboeken sterk gestructureerd waren en deze dagboeken minutieus werden nagekeken door de onderzoekers. Andere mogelijke oorzaken zijn interpatiëntverschillen in maaglediging en gastro-intestinale motiliteit. Daarbij zal cola niet bij elke patiënt zorgen voor een toename in absorptie, omdat de ph in de maag ook per patiënt fysiologisch kan variëren. De verschillen kunnen dus kleiner zijn als de ph in de maag fysiologisch lager is bij de ene patiënt in vergelijking tot een andere patiënt. 1 Een beperking van de studie is dat we de ph in de maag niet hebben gemeten. Omdat sommige patiënten een veranderde maagzuursecretie kunnen hebben (bijvoorbeeld bij achloorhydrie of Zollinger-Ellison-syndroom), kunnen er grote interpatiëntvariaties van de ph in de maag worden gezien. Vanwege de basische eigenschappen en de pka (pka is de ph waarbij een evenwicht wordt bereikt tussen de geïoniseerde en de niet-geïoniseerde vorm) nabij de fysiologische ph van 1 tot 4 (erlotinib pka=5,4) zal een (subtiele) verschuiving van de ph in de maag leiden tot een meer significante verschuiving naar de nietgeïoniseerde (minder oplosbare) vorm en een erop volgend lagere biologische beschikbaarheid vergeleken met TKI s met een hogere pka-waarde (bijvoorbeeld sunitinib of afatinib). 6 Dat kan deels de grote variatie in absorptie van erlotinib in deze studie verklaren. De meting van de ph in de maag per patiënt kan nieuwe inzichten geven over het effect van colainname op de exacte ph in de maag en daaropvolgende absorptie. Een andere beperking van deze studie is dat deze niet is ontworpen om de langetermijneffecten van inname van erlotinib met cola op de effectiviteit van de antikankerbehandeling te bepalen. Omdat het ontwerp van de studie puur is gebaseerd op farmacokinetiek en de relatief korte tijd (namelijk 7 dagen) dat patiënten zijn behandeld met erlotinib en cola (in plaats van water), kon in deze studie niet de invloed van cola op de effectiviteit van 232 Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 13 - nr. 7 - november 2016

7 7 Tabel 4. Behandelinggerelateerde bijwerkingen ( adverse events ; AE) tijdens de studieperiode. PPI (n=14) Non-PPI (n=14) Water Cola Water Cola Diarree* 2 (14%) 2 (14%) 3 (21%) 6 (43%) Misselijkheid* 1 (7%) 2 (14%) 1 (7%) 1 (7%) Braken* (7%) 0 Huiduitslag** 9 (64%) 11 (79%) 9 (64%) 11 (79%) Moeheid** 8 (57%) 8 (57%) 7 (50%) 7 (50%) *Alle graad 1 volgens CTC-AE-gradering versie **Graad 1 of 2 volgens CTC-AE-gradering versie Eén patiënt met graad 3 huidtoxiciteit volgens CTC-AE-gradering versie 4. erlotinib worden bepaald. Daarom zullen de klinische gevolgen van cola op de effectiviteit van erlotinib nader moeten worden onderzocht in de toekomst. In theorie kan het gebruik van cola de biologische beschikbaarheid van erlotinib en andere TKI s met een relatief lage pk a -waarde verhogen bij patiënten met een hoge ph in de maag (zoals bij achloorhydrie, gastrectomie). Vanwege de nachtelijke duodenogastrische refluxpiek tijdens de slaap is de ph in de maag s nachts gemiddeld hoger dan in de ochtend. 13 Veel patiënten nemen een TKI voor de nacht in. 18 Dat zou mogelijk kunnen zorgen voor een slechtere opname van erlotinib door een hogere nachtelijke intragastrische ph. In theorie zou in dat geval cola de biologische beschikbaarheid van erlotinib kunnen doen toenemen door de ph in de maag tijdelijk te verlagen. Het effect van cola op deze subgroepen zal verder moeten worden onderzocht in toekomstige studies. In de klinische praktijk is er vaak een harde indicatie voor het gebruik van protonpompremmers tijdens erlotinib-therapie (bijvoorbeeld wanneer patiënten tevens worden behandeld met corticosteroïden en NSAID s, of als er sprake is van gastro-oesofageale refluxziekte). Aan de andere kant worden artsen geconfronteerd met richtlijnen (en bijsluiterteksten), die adviseren om de combinatie te vermijden of te switchen naar een minder effectieve H 2 -antagonist of antacida (2 uur na erlotinib ingenomen). 6 Als erlotinib en een PPI samen worden gegeven, zal de blootstelling van erlotinib sterk afnemen, waardoor de therapie suboptimaal kan zijn. 5,6,19 Indien de combinatie van een PPI en erlotinib onvermijdelijk is, kunnen de ph-verlagende effecten van cola clinici helpen om erlotinib-therapie te optimaliseren. Hoewel ingrediënten van cola, zoals cafeïne, mogelijk een interactie kunnen hebben met de erlotinib-farmacokinetiek, is de ph-afhankelijke oplosbaarheid van erlotinib waarschijnlijk toch de belangrijkste factor bij de absorptie van erlotinib. 3,20 Erlotinib is een klasse 2-medicijn volgens het Biopharmaceutics Classification System (BCS), gekarakteriseerd door een slechte oplosbaarheid, maar een hoge intestinale permeabiliteit, wat inhoudt dat de biologische beschikbaarheid in vivo voornamelijk wordt beïnvloed door zijn oplosbaarheid. 3,21 Zodra erlotinib is ontbonden, wordt het snel en efficiënt (>90%) geabsorbeerd via het intestinale membraan. 3 Hoewel cola geassocieerd kan worden met een aantal nadelen, zoals tanderosie en gastro-oesofageale irritatie, is het (voor de meeste mensen) een smakelijk drankje dat wereldwijd beschikbaar is. Daarnaast heeft Coca-Cola Classic een duidelijk voordeel gezien zijn lagere ph (ongeveer 2,5) in vergelijking tot andere zure drankjes, zoals sinaasappelsap (ph ongeveer 4), 7-Up (ph ongeveer 3,5; Dr Pepper, 7UP Company, Plano, VS) en cola-light-producten (ph ongeveer 3-4). In theorie zouden drankjes met een hogere ph minder effectief zijn in het vergroten van de erlotinibblootstelling dan Coca-Cola Classic. Daarbij zouden grotere hoeveelheden cola de maag mogelijk nog zuurder kunnen maken en de absorptie van erlotinib verder kunnen vergroten. Daar tegenover staat dat in de huidige studie hoeveelheden van 250 ml cola goed werden getolereerd, terwijl grotere hoeveelheden wellicht minder gemakkelijk in te nemen zijn (met name in de ochtend). Conclusie Inname van erlotinib met cola is een makkelijke en praktische manier om de biologische beschikbaarheid van erlotinib te vergroten, met name bij gelijktijdig gebruik van esomeprazol. Deze bevindingen kunnen mogelijk worden gebruikt om de geneesmiddelinteractie tussen erlotinib en PPI s te omzeilen. De effecten van cola op de erlotinib-blootstelling kunnen wellicht worden geëxtrapoleerd naar andere TKI s Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 13 - nr. 7 - november

8 Aanwijzingen voor de praktijk 1. De biologische beschikbaarheid van erlotinib bij gelijktijdig gebruik van een protonpompremmer (PPI) neemt significant toe bij inname van de erlotinib met cola ten opzichte van water. 2. Inname van erlotinib met cola zorgt niet voor een toename van toxiciteit ten opzichte van inname met water. 3. Inname van erlotinib met cola is een praktische manier om de geneesmiddelinteractie tussen erlotinib en een PPI te omzeilen. 4. Het gunstige effect van cola op de absorptie van erlotinib geldt mogelijk ook voor andere tyrosinekinaseremmers. met een ph-afhankelijke oplosbaarheid (zoals dasatinib, gefitinib of nilotinib), maar dit moet verder worden onderzocht. Daarnaast hebben andere zure drankjes (zoals sinaasappelsap, andere koolzuurhoudende dranken) mogelijk soortgelijke effecten op de TKI-absorptie als cola. Dit zou eveneens kunnen worden onderzocht in toekomstige studies. Referenties 1. Herbrink M, Nuijen B, Schellens JH, et al. Variability in bioavailability of small molecular tyrosine kinase inhibitors. Cancer Treat Rev 2015;41: Van Leeuwen RW, Van Gelder T, Mathijssen RH, et al. Drug-drug interactions with tyrosine-kinase inhibitors: a clinical perspective. Lancet Oncol 2014;15:e Budha NR, Frymoyer A, Smelick GS, et al. Drug absorption interactions between oral targeted anticancer agents and PPIs: is ph-dependent solubility the Achilles heel of targeted therapy? Clin Pharmacol Ther 2012;92: Van Leeuwen RW, Jansman FG, Van den Bemt PM, et al. Drug-drug interactions in patients treated for cancer: a prospective study on clinical interventions. Ann Oncol 2015;26: Chu MP, Ghosh S, Chambers CR, et al. Gastric acid suppression is associated with decreased erlotinib efficacy in non-small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer 2015;16: Food and Drug Administration product reviews and labels, Food and Drug Administration, /15 update. Te raadplegen via 7. Smelick GS, Heffron TP, Chu L, et al. Prevalence of acid-reducing agents (ARA) in cancer populations and ARA drug-drug interaction potential for molecular targeted agents in clinical development. Mol Pharm 2013;10: Jaruratanasirikul S, Kleepkaew A. Influence of an acidic beverage (Coca-Cola) on the absorption of itraconazole. Eur J Clin Pharmacol 1997;52: Chin TW, Loeb M, Fong IW. Effects of an acidic beverage (Coca-Cola) on absorption of ketoconazole. Antimicrob Agents Chemother 1995;39: Nederlands Trialregister, Dutch Cochrane Centre, /15 update. Te raadplegen via Micromedex 2.0 Drug interactions, Truven Health Analytics Inc., /15 update. Te raadplegen via Hunfeld NG, Touw DJ, Mathot RA, et al. A comparison of the acid-inhibitory effects of esomeprazole and pantoprazole in relation to pharmacokinetics and CYP2C19 polymorphism. Aliment Pharmacol Ther 2010;31: Hunfeld NG, Touw DJ, Mathot RA, et al. A comparison of the acid-inhibitory effects of esomeprazole and rabeprazole in relation to pharmacokinetics and CYP2C19 polymorphism. Aliment Pharmacol Ther 2012;35: Food and Drug Administration. Guidance for industry, drug interaction studies - study design, data analysis, implications for dosing, and labeling recommendations /15 update. Te raadplegen via Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm htm. 15. Massachusetts General Hospital Biostatistics Center. Statistical considerations for a cross-over study, where the outcome is a measurement. Harvard, /15 update. Te raadplegen via STATA, data analyse en statistische software: STATA 13 Base Reference Manual. pp Oostendorp RL, Buckle T, Beijnen JH, et al. The effect of P-gp (Mdr1a/1b), BCRP (Bcrp1) and P-gp/BCRP inhibitors on the in vivo absorption, distribution, metabolism and excretion of imatinib. Invest New Drugs 2009;27: Kloth JS, Binkhorst L, De Wit AS, et al. Relationship between sunitinib pharmacokinetics and administration time: preclinical and clinical evidence. Clin Pharmacokinet 2015;54(8): Mathijssen RH, Sparreboom A, Verweij J. Determining the optimal dose in the development of anticancer agents. Nat Rev Clin Oncol 2014;11: Carrillo JA, Benitez J. Clinically significant pharmacokinetic interactions between dietary caffeine and medications. Clin Pharmacokinet 2000;39(2): Food and Drug Administration. Guidance for industry: waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on a biopharmaceutics classification system. Food and Drug Administration, /15 update. Te raadplegen via Ontvangen 5 april 2016, geaccepteerd 27 juni Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 13 - nr. 7 - november 2016