Farmacogenetica bij targeted therapies

Maat: px

Weergave met pagina beginnen:

Download "Farmacogenetica bij targeted therapies"

Greta Smits
8 jaren geleden
Aantal bezoeken:

1 Farmacogenetica bij targeted therapies Henk-Jan Guchelaar Klinische Farmacie & Toxicologie Amersfoort 8 april 2010 Farmacogenetica Mahgoub, A., R. & Smith, R. L. Lancet 1977(2): Polymorphic hydroxylation of debrisoquine in man

Farmacogenetica Mahgoub, A., R. & Smith, R. L.

2 CYP2D6 fenotype debrisoquine/4-oh-debrisoquine CYP2D6 genotype Allel Enzym activiteit Genetische variant Allel frequentie (%) Caucasisch (Europa) Japan Tanzania *1 Normaal Wild-type *2 Normaal 2850C>T, 4180G>C *2x2 Hoog Duplicatie *3 Absent 2549delA *4 Absent 1846G>A *5 Absent CYP2D6 deletie *6 Absent 1707delT *9 Laag 2615_2617delAAG *10 Laag 100C>T *17 Laag 1023C>T, 2850C>T 17 *41 Laag 2988G>A 8.4 Fenotype: Poor Metabolizer (5-10%) Intermediate Metabolizer (10-15%)

3 *3 Absent 2549delA 1-2 0 *4 Absent 1846G>A 17.2-20.7.2.9 *5 Absent CYP2D6 deletie 2-6.9 4.5 6.3 *6 Absent 1707delT.9-1.3 0 *9 Laag 2615_2617delAAG 1.

3 CYP2D6/2C19 varianten en chip technologie 33 CYP2D6 varianten 3 CYP2C19 varianten Van genotype naar phenotype E Roche, AmpliChip CYP450 Test, manual

4 Concept: concentratie-effect relatie absorptie Distributie, metabolisme, eliminatie Concentratie-effect relatie 6 studies: 639 pt PD en 443 pt PK (sunitinib + SU12662) 2 studies any solid tumor ; 2 studies GIST; 2 studies mrcc mg/dag of om de dag in een 4/2, 2/2 en 2/1 week-schema Houk, Cancer Chemother Pharmacol, Dec 2009

(sunitinib + SU12662) 2 studies any solid tumor ; 2 studies GIST; 2 studies mrcc

5 Concentratie-effect relatie Blootstelling (AUC) Plasmaconcentratie Cum. Blootstelling ~ TTP en OS ~ response ~ incidentie vermoeidheid ~ DBP ~ absolute aantal neutrofielen mediane AUCss (> 0.8 ug*hr/ml) Houk, Cancer Chemother Pharmacol, Dec 2009 Concentratie-effect relatie 10 Houk, Cancer Chemother Pharmacol, Dec 2009

6 Orale cytostatica: transporters Oostendorp, Cancer Treat Rev 2009;35(2): Resorptie: grote interpatient variabiliteit 40 Mecano-studie: nierttransplantatie Everolimus blood concentration (µg/l) voud Time (Hours) Unpublished data D.J. Moes

Mecano-studie: nierttransplantatie Everolimus blood concentration

7 Variabiliteit in DNA Farmacokinetiek geneesmiddelen Transporters Metabolisme 53% 3% 3% 4% 12% 25% CYP1A2 CYP2E1 CYP2C19 CYP2C9 CYP2D6 CYP3A4 13 drug targets RCC Rini, Lancet Oncology 2009 (modified)

8 Monogenetische eigenschap versus complex fenotype 15 Nebert, Drug Metab Rev 2008: Respons mrcc Drug Patients (number) PFS (months median) RECIST SD response (%) Withdrawal due adverse events (%) Previous Therapy (%) MSKCC score >0 (%) ECOG score 0 (%) Disease sites 3 (%) sunitinib no sorafinib ( 6 weeks) 11.3 no pazopanib yes- 31 cy axitinib yes-100 so lapatinib TTP yes-100 cy gefitinib yes-100 cy erlotinib no everolimus yes- 83 cy temsirolimus no bevacizumab ( 8 weeks) 20 no 50% erlotinib

3 no 44 57.7 - pazopanib 225 12 44.9 15 yes- 31 cy 43 65 - axitinib 62 7.4 17.7 35.5 yes-100 so - 33.9 - lapatinib 209 3.8 TTP 32 13 yes-100 cy 59 - - gefitinib 21 2.7 38.

9 Farmacogenetica studies Drug Disease Gene Toxicity / response Pharmacokinetic paramater sunitinib Study data will be presented imatinib GIST ABCB1 oral clearance; no association CL GIST ABCG2 no association CL; clearance HT danusertib Various solid tumors ABCB1; ABCG2 no association neutropenia no association CL telatinib Various solid tumors ABCB1; ABCG2 no association transporters with any toxicity grade 1-4 no association toxicity with VEGFR2 and VEGFR3 no association with exposure AUC gefitinib NSCLC ABCB1 no association skin toxicity and diarrhoea NSCLC ABCG2 diarrhoea HT Various solid tumors ABCG2; ABCB1 no association with exposure erlotinib HNSCC ABCB1 no association CL HNSCC; NSCLC ABCG2 no association with diarrhoea no association AUC; clearance HT bevacizumab breastcancer VEGFR2; VEGF VEGR associates with OS and less grade 3 and 4 hypertension Pander, Curr Opin Mol Ther 2010 (submitted) Metabolisme en transporters TKIs Enzymen fase I Enzymen fase II Transporters Sunitinib CYP3A4 ABCB1, ABCG2 Sorafenib CYP3A4 UGT1A9 ABCB1, ABCG2 Axitinib Major CYP3A4 Minor CYP1A2 unknown Pazopanib Major CYP3A4 Minor CYP1A2, CYP2C8 ABCB1, ABCG2 Van Erp, Cancer Treat Rev 2009;35(8): Hurwitz, Clin Cancer Res 2009;15(12): Rugo, J Clin Oncol 2005;23(24): FDA registration information

toxicity grade 1-4 no association toxicity with VEGFR2 and VEGFR3 no association with exposure AUC gefitinib NSCLC ABCB1 no association skin toxicity and diarrhoea NSCLC ABCG2 diarrhoea HT Various

10 Farmacogenetica sunitinib toxiciteit Identificeren genetische markers die voorspellen voor sunitinib toxiciteit 219 patienten behandeld met sunitinib (UMCG, VUMC, ErasmusMC, NKI, LUMC) mrcc (159), GIST (50), overig (10) Toxiciteit geevalueerd in eerste cyclus (6 wk) NCI CTC-AE versie 3.0 Univariate associatie; gevolgd door multivariate logistische regressie analyse; correctie voor leeftijd, geslacht, ECOG; p- value < single nucleotide polymorphisms in 12 kandidaat genen PK en PD sunitinib 19 Van Erp, J Clin Oncol 2009:27(26): Selectie PK gerelateerde SNPs ABCG2 (BCRP) (421C/A, 34G/A, C/T, 1143C/T) ABCB1 (Pgp) (3435C/T, 1236C/T, 2677G/T) NR1I2 (-25385C/T, G/A, 7635A/G, 8055C/T, 10620C/T, 10799G/A ) Sunitinib CYP3A4 ( CYP3A5 (6986A/G) CYP1A1 (2455A/G) CYP1A2 (-163A/C) NR1I3 (5719C/T, 7738A/C, 7837T/G) Metabolieten SU12662 (actief) en inactieve metabolieten O N N H F N H N H O 20 Van Erp, J Clin Oncol 2009:27(26):

0 Univariate associatie; gevolgd door multivariate logistische regressie analyse; correctie voor leeftijd, geslacht, ECOG; p- value < 0.

11 Selectie PD gerelateerde SNPs RET 1580T/C -1171C/G -735G/A -573G/T 738T/C 2251G/A -604T/C -92G/A 54T/C 1191C/T 1718T/A 1501A/G 1501A/G 21 Van Erp, J Clin Oncol 2009:27(26): Any toxicity % with any toxicity > grade 2 ABCG2 haplotype OR=0.38 P= ,1 22,2 14,3 population at least 1 copy of TT no copy of TT % with any toxicity > grade 2 VEGFR genotype OR=2.39 P= ,7 30,3 22,2 19 population CC CT TT Van Erp, J Clin Oncol 2009:27(26):

12 Leukopenie % with leucopenia at 4 weeks OR= 6.24 P= ,7 59,5 54,9 100 population AA AG GG Cyp1A1 genotype OR=1.74 P=0.041 Van Erp, J Clin Oncol 2009:27(26): Leukopenie % with leucopenia at 4 weeks ,5 OR= 0.36 P= ,5 52,3 0 population TT CT CC FLT3 genotype 24 Van Erp, J Clin Oncol 2009:27(26):

041 Van Erp, J Clin Oncol 2009:27(26):4406-12 Leukopenie % with leucopenia at 4 weeks 100

13 Hand-foot syndroom en mucositis % hand-foot syndrome ABCB1 haplotype % mucosal inflammation CYP1A1 genotype population OR=0.39 P= ,5 at least 1 copy of TTT 10,5 no copy of TTT OR=4.03 P= , ,7 population AA AG GG 0 Van Erp, J Clin Oncol 2009:27(26): Associaties toxiciteit met SNPs Leukopenie CYP1A1 2455A/G OR= 6.24 FLT3 738T/C OR= 2.8 NR1I3 haplotype OR= 1.74 Any toxicity > graad 2 VEGFR2 1191C/T OR= 2.39 ABCG2 haplotype OR= 2.63 Mucositis CYP1A1 2455A/G OR= 4.03 Handfoot syndroom ABCB1 haplotype OR= Van Erp, J Clin Oncol 2009:27(26):

021 86,7 44 40,7 population AA AG GG 0 Van Erp, J Clin Oncol 2009:27(26):4406-12 Associaties toxiciteit met SNPs Leukopenie CYP1A1 2455A/G OR= 6.

14 Leukopenie 27 Farmacogenetica sunitinib effectiviteit Identificeren genetische markers die voorspellen voor sunitinib effectiviteit PFS/OS 136 mrcc clear cell 31 single nucleotide polymorphisms in 12 kandidaat genen PK en PD sunitinib Klinische karakteristieken 28

effectiviteit PFS/OS 136 mrcc clear cell 31 single nucleotide

15 Farmacogenetica sunitinib effectiviteit 29 Kiemcel versus Somatische mutaties: Cetuximab k-ras wild type mutant growth-signals 30 Karapetis, N Engl J Med 2008;359(17):

16 Cairo-2 studie Multicenter DCCG studie eerstelijns behandeling gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mcrc) PI: Prof. C.J.A. Punt, UMC St. Radboud, Nijmegen Toevoeging cetuximab aan capecitabine + oxaliplatin + bevacizumab (Tol et al. NEJM 2009) Blood samples: 564 van de 732 patienten Doel: farmacogenetische markers voor cetuximab effictiviteit 31 FCGR3A 818A>C (Phe158>val) Median PFS (mo; 95% CI): Phe/Phe = 12.1 ( ) Val-allele carrier = 7.8 ( ) (P = 0.003, log rank test) 32 Pander, Eur J Cancer 2010 (in press)

NEJM 2009) Blood samples: 564 van de 732 patienten Doel: farmacogenetische markers voor cetuximab effictiviteit 31 FCGR3A 818A>C

17 FCGR3A 818A>C plus KRAS status Median PFS (mo): KRAS WT AC+CC =8.2 AA =12.8 p =0.025 KRAS MT AC+CC =7.8 AA =12.1 p = Conclusies Targeted therapies vertonen variabele respons Variabiliteit Farmacokinetiek Farmacodynamiek Niet-genetische determinanten Exploratieve farmacogenetische associatiestudies Transporters en metabolisme Drug targets (Nog) geen toepassing in kliniek 34

006 33 Conclusies Targeted therapies vertonen variabele respons Variabiliteit Farmacokinetiek

18 Dank aan Dr Hans Gelderblom Dr Nielka van Erp Dr Tahar van der Straaten Laboratory for Experimental and Clinical Pharmacogenetics 35 Dr Judith Wessels

Vergelijkbare documenten

Samenvatting Samenvatting Bij patiënten die met antikanker geneesmiddelen worden behandeld wordt een grote interindividuele variabiliteit gezien in de antitumor werking en de bijwerkingen. Naast klinische