Hypertensie: VEGF-antagonisten 3271

Transcriptie

1 Hypertensie: VEGF-antagonisten 3271 Aflibercept, axitinib, bevacizumab, cabozantinib, nintedanib, pazopanib, ponatinib, ramucirumab, regorafenib, sorafenib, sunitinib en vandetanib. RR = relatief risico Bron Bewijs Effect ref. 1 An MM et al. Incidence and risk of significantly raised blood pressure in cancer patients treated with bevacizumab: an updated meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol 2010;66: n=6520 Meta-analyse van het optreden van significant verhoogde bloeddruk (graad 3 of hoger) in 19 randomized controlled trials waarin in totaal 6520 kankerpatiënten met verschillende vaste tumoren werden behandeld met combinatietherapie met bevacizumab 2,5 of 5 mg/kg per week (resp. 5-7,5 mg/kg per dosis per cyclus en mg/kg per dosis per cyclus). In geen van de trials was beschreven of patiënten voor aanvang van de behandeling hypertensie hadden. De incidentie van hypertensie graad 3-5 in de bevacizumabpatiënten was 8% (per variërend van 2-19%) en de incidentie van hypertensie in alle gradaties 24%. Bevacizumab verhoogde het risico op hypertensie graad 3-5 (RR = 5,38 voor alle doseringen bevacizumab, RR = 4,11 voor bevacizumab 2,5 mg/kg per week en RR = 7,17 voor bevacizumab 5 mg/kg per week). Voor de patiënten die bevacizumab 5 mg/kg per week kregen, was het risico het sterkst verhoogd voor patiënten met niercelcarcinoom en borstkanker (RR = 13,77 en RR = 18,83) en het minst verhoogd voor patiënten met niet-kleincellige longkanker, colorectale kanker en pancreaskanker (RR = 6,30; RR = 4,87 en RR = 4,04). Bevacizumab verhoogde ook het risico op hypertensie in alle gradaties (RR = 3,32 voor alle doseringen bevacizumab, RR = 2,77 voor bevacizumab 2,5 mg/kg per week en RR = 4,46 voor bevacizumab 5 mg/kg per week). De auteurs geven aan dat de start van bevacizumabgeïnduceerde hypertensie op elk moment tijdens de behandeling op kan treden. De risicofactoren voor de ontwikkeling van bevacizumabgeïnduceerde ref. 2 Ranpura V et al. Increased risk of highgrade hypertension with bevacizumab in cancer patients: a meta-analysis. Am J Hypertens 2010;23: ref. 3 Di Lorenzo G et al. Cardiovascular toxicity following sunitinib therapy in metastatic renal cell n= hypertensie zijn niet volledig bekend. Meta-analyse van het optreden van hypertensie in 20 randomized controlled trials (11 met placebo als controle, 9 met actieve behandeling als controle) waarin in totaal 6754 kankerpatiënten met verschillende tumoren werden behandeld met combinatietherapie met bevacizumab 2,5 of 5 mg/kg per week. Voor geen van de patiënten werd hypertensie bij start van de trial aangegeven. Patiënten met hypertensie die niet onder controle was gebracht, waren uitgesloten van de s. De incidentie van hypertensie graad 3-4 in de bevacizumabpatiënten was 7,9% (per variërend van 1,8-22%) en de incidentie van hypertensie in alle gradaties 23,6%. Bevacizumab verhoogde het risico op hypertensie graad 3-4 (RR = 5,28 voor alle doseringen bevacizumab, RR = 4,78 voor bevacizumab 2,5 mg/kg per week en RR = 5,39 voor bevacizumab 5 mg/kg per week). De relatieve risico s per kankersoort waren niet significant voor borstkanker en maligne mesothelioom. Voor de overige kankersoorten varieerde het RR van 5,24 voor colon- of rectumcarcinoom tot 8,99 voor niercelcarcinoom. Bevacizumab verhoogde ook het risico op hypertensie in alle gradaties (RR = 3,02). 175 patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom werden behandeld met sunitinib in cycli van 50 mg/dag (38), 37,5 mg/dag (n=30) of 25 mg/dag (n=7) gedurende 4 weken gevolgd door 2 weken zonder behandeling. 33,7% van de patiënten had hypertensie bij start van de behandeling en gebruikte antihypertensiva. 2,9% had asymptomatische 1

2 carcinoma: a multicenter analysis. Ann Oncol 2009;20: ref. 3, vervolg ref. 4 Hurwitz HI et al. Phase I trial of pazopanib in patients with advanced cancer. Clin Cancer Res 2009;15: ref. 5 Zhu X et al. Risk of hypertension and renal dysfunction with an angiogenesis inhibitor sunitinib: systematic n=63 n=4609 linkerventrikeldisfunctie (linkerventrikelejectiefractie 40-60%). 37,7% van de patiënten ontwikkelde hypertensie graad 1-2 en 9,7% hypertensie graad 3. Hypertensie graad 3 ontwikkelde zich na cyclus 1-6 met een piek na cyclus 3. Patiënten die antihypertensiva gebruikten bij start van de behandeling ontwikkelden vaker hypertensie graad 3 dan patiënten zonder geschiedenis van hypertensie (24% versus 3%). 71% van de patiënten met hypertensie graad 3 ontwikkelde symptomatisch hartfalen en/of een linkerventrikelejectiefractie van 20-39% versus 0% van de patiënten zonder hypertensie graad 3. Na intensivering van de antihypertensieve therapie, bleef de bloeddruk in 33% van de hartfalenpatiënten hoger dan bij start van sunitinib. Bij 41,7% van de patiënten met hartfalen bleef de linkerventrikeldisfunctie bestaan na staken van sunitinib. Een geschiedenis van hypertensie is een onafhankelijke risicofactor voor de ontwikkeling van sunitinibgeïnduceerd hartfalen (OR = 3). De auteurs vermelden dat Telli et al. in een met 48 patiënten, waarvan 50% met hypertensie bij start van de behandeling, geen associatie van hypertensie met de ontwikkeling van sunitinibgeïnduceerd hartfalen vonden. 63 patiënten met gevorderde vaste tumoren kregen in twee na elkaar uitgevoerde dosisescalaties met een mediane duur van 10 weken pazopanib in doseringen variërend van 50 mg 3x per week tot 2000 mg 1x per dag (n=43) of variërend van 300 mg 2x per dag tot 800 mg 1x per dag (n=20). Patiënten met hypertensie die niet onder controle was met medicijnen (systolische bloeddruk 160 mm Hg of diastolische bloeddruk 100 mg Hg) waren uitgesloten van de s. Hypertensie graad 3 die onder controle gebracht kon worden met medicatie werd niet beschouwd als reden om de dosering niet te verhogen. De incidentie van hypertensie graad 3 was 25% en de incidentie van hypertensie in alle gradaties 33%. Hypertensieve crisis werd niet waargenomen. Van 58 patiënten met bloeddrukgegevens tot tenminste dag 22 ontwikkelde 29% hypertensie graad 3 en 62% hypertensie graad 3 of op ten minste 3 tijdstippen een stijging van de gemiddelde arteriële bloeddruk met 15 mm Hg ten opzichte van de bloeddruk bij start van de. De incidentie van hypertensie verschilde niet tussen patiënten met en zonder geschiedenis van hypertensie (71% versus 62%). De mediane tijd tot een verhoging van de gemiddelde arteriële bloeddruk met 15 mm Hg was 7,5 dag (variërend van 1-65 dagen). Alle episoden van hypertensie konden behandeld worden met antihypertensiva. 70% van de patiënten die behandeld werden met twee of meer antihypertensiva hadden een pazopanibdosering groter of gelijk aan 800 mg/dag. Een patiënt met een geschiedenis van hypertensie, die goed onder controle gebracht kon worden met medicatie, ontwikkelde binnen 3 dagen na start van pazopanib 800 mg 1x per dag ernstige, asymptomatische hypertensie graad 3 (bloeddruk 227/114 mm Hg). Pazopanib werd gestopt en na het onder controle brengen van de bloeddruk weer gestart, maar moest gestaakt worden door de ontwikkeling van proteïnurie graad 3. Van de 10 patiënten bij wie tijdelijke onderbreking van de behandeling of dosisreductie nodig was, was in 30% van de gevallen hypertensie de oorzaak. Bij geen van de patiënten leidde hypertensie tot de noodzaak van het staken van de behandeling. Meta-analyse van het optreden van hypertensie in 13 s waarin in totaal 4609 kankerpatiënten met verschillende tumoren werden behandeld met sunitinib (ofwel cycli van 50 mg/dag gedurende 4 weken gevolgd door 2 weken zonder behandeling ofwel continue behandeling met 37,5 mg/dag). Het relatieve risico op hypertensie werd berekend uit 2 randomized controlled trials met in totaal 577 patiënten op sunitinib 2

3 review and meta-analysis. Acta Oncol 2009;48:9-17. ref. 5, vervolg ref. 6 Wu S et al. Incidence and risk of hypertension with sorafenib in patients with cancer: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol 2008;9: ref. 7 Edeline J et al. Aortic dissection in a patient treated by sunitinib for metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol 2010;21: ref. 8 Serrano C et al. Acute aortic dissection during sorafenibcontaining therapy. Ann Oncol 2010;21: ref. 9 Chen A et al. Reversible posterior leucoencephalopathy syndrome associated with sunitinib. Intern Med J 2009;39: n=3567 (n=6 incl. referenties) (375 patiënten met niercelcarcinoom en 202 patiënten met gastrointestinale stromale tumoren). Voor geen van de patiënten werd hypertensie bij start van de aangegeven. De incidentie van hypertensie graad 3-4 in de sunitinibpatiënten was 6,8% (per variërend van 2,4-14,8%) en de incidentie van hypertensie in alle gradaties 21,6% (per variërend van 8,6-29,6%). Sunitinib verhoogde het risico op hypertensie graad 3-4 in alle patiënten en in patiënten met niercelcarcinoom (RR = 22,72 en RR = 34,56). Sunitinib verhoogde het risico op hypertensie in alle gradaties alleen in patiënten met niercelcarcinoom (RR = 8,20). In patiënten met gastrointestinale stromale tumoren verhoogde sunitinib het risico op hypertensie (graad 3-4 of alle gradaties) niet. De incidentie van hypertensie was hoger in patiënten met niercelcarcinoom dan in patiënten met andere tumoren (8,3% versus 5,3% (RR = 1,57) voor hypertensie graad 3-4 en 25,9% versus 19,6% (RR = 1,32) voor hypertensie in alle gradaties. De incidentie van hypertensie in alle gradaties was hoger in patiënten die continu sunitinib 37,5 mg/dag kregen dan in patiënten die 4 weken 50 mg/dag kregen gevolgd door 2 weken zonder behandeling (27,1% versus 16,9% (RR = 1,60). Meta-analyse van het optreden van hypertensie in 9 s waarin in totaal 3567 kankerpatiënten met verschillende tumoren werden behandeld met sorafenib 400 mg 2x daags. Het relatieve risico op hypertensie werd berekend uit 2 randomized controlled trials met in totaal 548 patiënten op sorafenib. De incidentie van hypertensie graad 3-4 in de sorafenibpatiënten was 5,7% (per variërend van 2,1-30,7%) en de incidentie van hypertensie in alle gradaties 23,4% (per variërend van 16-42,6%). Er was geen verschil in incidentie van hypertensie tussen patiënten met niercelcarcinoom en patiënten met andere tumoren. Sorafenib verhoogde het risico op hypertensie in alle gradaties (RR = 6,11). Een 58-jarige man met gemetastaseerd niercarcinoom ontwikkelde distale dissectie van de aorta in de vierde cyclus van behandeling met sunitinib. Sunitinib werd gestaakt en de patiënt werd behandeld met een nieuw antihypertensivum. Hypertensie is een van de sterkst voorspellende factoren voor de ontwikkeling van dissectie van de aorta. De patiënt had een geschiedenis van hypertensie, maar bij start van sunitib was de hypertensie goed onder controle met nebivolol. Na start van sunitinib bleef de bloeddruk aanvankelijk goed. Een 77-jarige vrouw met gemetastaseerd niercelcarcinoom ontwikkelde acute dissectie van de aorta na de derde cyclus van behandeling met sorafenib 400 mg 2x daags elke 3 weken in combinatie met gemcitabine en capecitabine. Haar bloeddruk was 200/106 mm Hg. Ze werd behandeld met intraveneus labetalol gedurende 3 uur, waarbij pijn en vermoeidheid verdwenen en de bloeddruk zich herstelde. Sorafenib werd gestaakt en de bloeddruk werd daarna onder controle gehouden met drie antihypertensiva. Een 48-jarige vrouw met gemetastaseerd niercelcarcinoom ontwikkelde reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS) 7 dagen na start van sunitinib 50 mg/dag. Haar bloeddruk was 190/130 mm Hg. Na staken van sunitinib en controle van de bloeddruk trad herstel op van RPLS. De patiënt had gedurende 3 jaar hypertensie, die bij start van sunitinib goed onder controle was met metoprolol. Bij RPLS is sprake van bilateraal oedeem in de grijze en witte stof van de posterieure delen van de grote hersenen. De symptomen zijn hoofdpijn, convulsies, visuele en mentale afwijkingen. RPLS kan tot irreversibele hersenschade leiden indien het niet direct wordt 3

4 ref. 9, vervolg ref. 10 Aragon-Ching JB et al. Acute aortic dissection in a hypertensive patient with prostate cancer undergoing chemotherapy containing bevacizumab. Acta Oncol 2008;47: ref. 11 SPC Avastin (bevacizumab) ref. 12 SPC Votrient (pazopanib) behandeld. Hypertensie kan RPLS veroorzaken of verergeren. De auteurs vermelden dat RPLS eerder is gemeld bij 2 sunitinibgebruikers, 2 bevacizumabgebruikers en 1 sorafenibgebruiker. Van de 5 had er 1 hypertensie, 1 suboptimaal gecontroleerde hypertensie (bloeddruk 150/90 mm Hg) en 2 geen hypertensie bij start van de VEGF-antagonist. Van de 5 e was de bloeddruk bij start van de VEGF-antagonist niet vermeld. Alle hadden bij diagnose van RPLS een sterk verhoogde bloeddruk. Een 70-jarige man met gemetastaseerde prostaatkanker ontwikkelde acute dissectie van de aorta 18 maanden na start van behandeling met bevacizumab 15 mg/kg elke 21 dagen in combinatie met docetaxel, thalidomide en prednison. Zijn bloeddruk was 180/70 mm Hg. Hypertensie is een van de sterkst voorspellende factoren voor de ontwikkeling van dissectie van de aorta. De patiënt had gedurende 25 jaar hypertensie, maar bij start van bevacizumab was de hypertensie goed onder controle met diuretica en calciumantagonisten. Na 10 maanden ontwikkelde hij hypertensie graad 3, maar de bloeddrukcontrole verbeterde na verhoging van de calciumantagonistdosering en toevoeging van hydralazine. Waarschuwingen: Een verhoogde incidentie van hypertensie is waargenomen bij met Avastin behandelde patiënten. De klinische veiligheidsgegevens suggereren dat de incidentie van hypertensie waarschijnlijk dosisafhankelijk is. Reeds bestaande hypertensie dient adequaat gecontroleerd te worden voordat de behandeling met Avastin gestart wordt. Er is geen informatie over het effect van Avastin bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie bij het begin van de therapie. Bloeddrukcontrole gedurende de therapie wordt algemeen aanbevolen. In de meeste gevallen werd hypertensie adequaat onder controle gehouden met standaard antihypertensieve behandeling, passend bij de individuele situatie van de betreffende patiënt. Het gebruik van diuretica om de hypertensie onder controle te houden wordt niet geadviseerd bij patiënten die een op cisplatine gebaseerde chemotherapie behandeling krijgen. Behandeling met Avastin dient permanent gestopt te worden als medisch significante hypertensie niet adequaat onder controle gehouden kan worden met antihypertensieve therapie, of als bij de patiënt een hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie optreedt. Bw: Zeer vaak: hypertensie (alle gradaties en graad 3-5). Tijdens klinische onderzoeken is bij met Avastin behandelde patiënten een toename van hypertensie (alle graden) waargenomen tot 34% in vergelijking met een toename tot 14% bij patiënten die met de comparator behandeld zijn. Graad 3 en 4 hypertensie (waarbij orale antihypertensieve geneesmiddelen vereist zijn) bij patiënten die Avastin kregen varieerde van 0,4% tot 17,9%. Graad 4 hypertensie (hypertensieve crisis) kwam voor bij tot 1,0% van de patiënten die behandeld zijn met Avastin en chemotherapie in vergelijking tot 0,2% van de patiënten die behandeld zijn met alleen dezelfde chemotherapie. Hypertensie werd in het algemeen adequaat onder controle gehouden met orale anti-hypertensiva zoals angiotensine converting enzyme remmers, diuretica en calciumkanaalblokkeerders. Het resulteerde zelden in beëindiging van de behandeling met Avastin of ziekenhuisopname. Er zijn zeer zeldzame gevallen van hypertensieve encefalopathie gemeld, waarvan enkele met fatale afloop. De kans op Avastin geassocieerde hypertensie had geen relatie met de uitgangskenmerken van de patiënt, onderliggende ziekte of comedicatie. Waarschuwingen: In klinische onderzoeken met pazopanib is hypertensie gemeld, inclusief nieuw gediagnosticeerde 4

5 ref. 12, vervolg ref. 13 SPC Nexavar (sorafenib) ref. 14 SPC Sutent (sunitinib) symptomatische episodes van verhoogde bloeddruk (hypertensieve crisis). De bloeddruk moet goed onder controle zijn voordat met de behandeling met pazopanib gestart wordt. Patiënten moeten gecontroleerd worden op hypertensie en moeten, indien nodig, behandeld worden met een standaard antihypertensiebehandeling. Verhoogde bloeddruk (systolische bloeddruk 150 mm Hg of diastolische bloeddruk 100 mm Hg) trad vroeg op in de loop van de behandeling (39% trad op voor dag 9 en 88% trad op in de eerste 18 weken). In geval van aanhoudende hypertensie ondanks antihypertensiebehandeling kan de pazopanibdosering worden verlaagd. De behandeling met pazopanib moet worden gestaakt als er een aanhoudende hoge bloeddruk is (140/90 mm Hg) of als er ernstige arteriële hypertensie is die aanhoudt ondanks anti-hypertensiebehandeling en een verlaging van de pazopanibdosering. Bw: Zeer vaak: hypertensie (frequentie 38% voor alle gradaties en 6% voor graad 3). Soms: hypertensieve crisis. Waarschuwingen: Een verhoogde incidentie van arteriële hypertensie werd waargenomen bij patiënten die behandeld werden met Nexavar. De hypertensie was gewoonlijk mild tot matig ernstig, trad op vroeg in de behandelperiode en was goed behandelbaar met standaardbehandeling met antihypertensiva. De bloeddruk dient regelmatig gecontroleerd en, indien nodig, behandeld te worden volgens de gangbare medische praktijk. Bij ernstige of aanhoudende hypertensie, of bij hypertensieve crisis ondanks behandeling met antihypertensiva, dient overwogen te worden de behandeling met Nexavar permanent stop te zetten. Bw: hypertensie alle gradaties: 12% (versus 1% voor placebo); hypertensie graad 3: 2% (versus <1% voor placebo); hypertensie graad 4: <1% (versus 0% voor placebo). Waarschuwingen: Behandelingsgerelateerde hypertensie werd gerapporteerd bij ongeveer 16% van de patiënten met solide tumoren. De dosering van sunitinib werd verlaagd of de toediening ervan tijdelijk uitgesteld bij ongeveer 2,7% van de patiënten bij wie hypertensie optrad. Bij geen van deze patiënten werd de behandeling met sunitinib definitief beëindigd. Ernstige hypertensie (> 200 mmhg systolisch of 110 mmhg diastolisch) trad op bij 4,7% van de patiënten met solide tumoren. Behandelingsgerelateerde hypertensie werd gemeld bij ongeveer 30% van de patiënten die sunitinibmalaat kregen voor niet eerder behandeld MRCC vergeleken met 6% van de patiënten die IFNα kregen. Ernstige hypertensie trad op bij 12% van de niet eerder met sunitinibmalaat behandelde patiënten en bij 6% van de patiënten die IFN-α kregen. Behandelingsgerelateerde hypertensie werd gerapporteerd bij 23% van de patiënten die in de fase III-pNET- sunitinib kregen tegen 4% van de patiënten die een placebo kregen. Ernstige hypertensie kwam voor bij 10% van de met sunitinib behandelde pnet-patiënten en bij 3% van de met placebo behandelde patiënten. Patiënten dienen gescreend te worden op hypertensie en hiervoor adequaat te worden behandeld. Tijdelijke stopzetting wordt aangeraden bij patiënten met een ernstige hypertensie die medisch niet onder controle kan worden gehouden. De behandeling kan worden hervat, zodra de hypertensie adequaat onder controle is. Bw: Zeer vaak: hypertensie (alle gradaties: 22,9-27,4%; graad 3: 9,6-10,3%; graad 4 0,0%) Opmerkingen: - Omdat toevoeging van extra literatuur geen extra informatie opleverde, zijn alleen de artikelen opgenomen die betrekking hebben op meer dan 50 behandelde patiënten (pazopanib) of meer dan 3500 behandelde patiënten (bevacizumab, sorafenib en sunitinib) en de die mogelijke complicaties van hypertensie beschrijven bij met VEGF-antagonist behandelde patiënten. 5

6 - National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) voor hypertensie, versie 2 graad 1 graad 2 graad 3 graad 4 graad 5 Asymptomatische, Terugkerende of Noodzaak van therapie Hypertensieve cri- Dood tijdelijke (< 24 uur) of van meer aanhoudende ( 24 sis toename met > 20 mm Hg (diastolisch) of tot > 150/ 100 mm Hg en voorheen normaal; therapie is niet nodig uur) of symptomatische toename met > 20 mm Hg (diastolisch) of tot > 150/100 mm Hg en voorheen normaal; therapie is niet nodig intensieve therapie dan voorheen Datum literatuursearch: 21 april Risicofactoren Incidentie Diabetes mellitus, nieraandoeningen, hart en vaatziekten in de familieanamnese, hartfalen, hartinfarct, TIA, CVA, perifeer arterieel vaatlijden, angina pectoris, claudicatieklachten, gebruik van oestrogenen, corticosteroïden, NSAID s, overmatig alcoholgebruik en roken. De incidentie van hypertensie in alle gradaties is 22-33% in patiënten behandeld met VEGF-antagonisten. De incidentie van hypertensie graad 3-4 is 25% voor pazopanib en 6-8% voor de andere VEGF-antagonisten. Contra-indicatie Actie Datum Beslissing deskundigen ja ja