Farmacogenetica en diabetes.

Maat: px

Weergave met pagina beginnen:

Download "Farmacogenetica en diabetes."

Sarah de Haan
8 jaren geleden
Aantal bezoeken:

1 Farmacogenetica en diabetes. Titel : Farmacogenetica: wat is het, en wat kunnen we er in de diabetespraktijk mee? Programma: 1. Wat is farmacogenetica? 2. Wat kunnen we er in de diabetespraktijk mee? Diabetes en Nierziekten 2009 Ede Teun van Gelder Afdelingen Interne Geneeskunde en Apotheek Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam Diagnose the same disease 1

Programma: 1. Wat is farmacogenetica? 2. Wat kunnen we er in de diabetespraktijk mee?

2 Diagnose the same disease Start same (standard dose) drug therapy Diagnose the same disease Start same (standard dose) drug therapy Find different effects! Causes for variability in drug response Non-compliance Underlying disease (kidney and liver function) Age, gender Drug drug interactions Environmental factors (smoking, diet) Causes for variability in drug response Non-compliance Underlying disease (kidney and liver function) Age, gender Drug drug interactions Environmental factors (smoking, diet) Genetics (pharmacokinetics and pharmacodynamics) Human genome sequence variation Single nucleotide polymorphisms (SNPs) are the most common class of human DNA sequence variation SNP may alter protein function or expression More than 1.4 x 10 6 SNPs in human genome Average gene contains 6-8 SNPs An estimated 20-95% of variability in drug disposition and effects is attributed to genetic differences between individuals Evans WE, McLeod HL. N Engl J Med 2003;348:

in drug response Non-compliance Underlying disease (kidney and liver function) Age, gender Drug drug interactions Environmental factors (smoking, diet) Genetics (pharmacokinetics and

3 Goals of a pharmacogenetic approach 1. Help choose the most appropriate drug for each individual 2. Select an optimal dose 3. Identify those at risk from atypical adverse drug reactions Questionaire for the audience For routine patient care I have requested genotyping of a patient prior to initiating drug therapy: a. A. Never b. B. Once or twice c. C. A few times per year d. D. Regularly e. Example : Abacavir Abacavir : 5-8% will develop hypersensitivity reaction - usually within 6 weeks of initiation of treatment - unrelated to dose - can be fatal in rare cases - less frequent in blacks - familial reports Mallal et al. Lancet 2002;359: Association between HLA antigens and hypersensitivity: - study in 200 individuals in Australia - HLA-B57.01 presence in general population : 4-5% HLA-B57.01 present Abacavir hypersensitive 18/195 14/18 (78%) Abacavir tolerant 167/195 4/195 (2%) Prospective genetic screening decreases the incidence of abacavir hypersensitivity reactions in the Western Australian HIV cohort study Rauch A,... Mallal S. CID 2006;43: Prospective pharmacogenetic screening Abacavir-naive patients Testing for HLA-B*57.01 If positive: no abacavir treatment 3

Never b. B. Once or twice c. C. A few times per year d. D. Regularly e.

4 Study design Prospective, randomized study A. Prospective-screening group: only start abacavir in HLA-B*5701- negative patients. B. Retrospective-screening group: start abacavir in all patients, without prior HLA-B*5701-testing (only retrospective testing). Conclusions: HLA-B*5701-screening reduced the risk of hypersensitivity reactions to abacavir. This study shows that a pharmacogenetic test can be used to prevent a specific toxic effect of a drug. Genetica en Diabetes 1. De rol van genetische factoren bij het ontstaan van diabetes. 2. De rol van genetisch factoren bij de effectiviteit en veiligheid van antidiabetica. 4

Conclusions: HLA-B*5701-screening reduced the risk of hypersensitivity reactions to abacavir.

5 Genetica en Diabetes 1. De rol van genetische factoren bij het ontstaan van diabetes: * monogenetische diabetes: zeldzame ziektebeelden waarbij door specifieke defecten in 1 gen diabetes ontstaat Voorbeeld : MODY 1 door HNF4alfa defect * polygenetische diabetes: door combinatie van risicogenen met omgevingsfactoren kan diabetes ontstaan Whole Genome Analysis voor diabetes Genetica en Diabetes 1. De rol van genetische factoren bij het ontstaan van diabetes. 2. De rol van genetisch factoren bij de effectiviteit en veiligheid van antidiabetica: * zoeken naar genetische factoren die de effectiviteit van geneesmiddelen voor diabetes vergroten - lagere dosering nodig, minder verschillende geneesmiddelen * zoeken naar genetische factoren die de veiligheid van geneesmiddelen voor diabetes vergroten - minder hypoglycemie, minder kans op andere bijwerkingen Metformine Heeft effect op levercellen, waar het de glucose productie remt. Om in de levercel binnen te komen gebruikt metformine een transport eiwit dat OCT-1 heet (organic cation transporter-1). Bij muizen die geen OCT-1 hebben (knock-out) heeft metformine geen gunstig effect op de nuchtere bloedsuikers, terwijl metformine bij wildtype muizen wel werkt. Metformine en de mens: Thiazolidinedione therapie Studies uitgaande van genotype: Vergelijk patienten die slechts 1 of geen OCT-1 allel hebben met patienten die wel 2 OCT-1 allelen hebben: na GTT met metformine slechts gering hogere glucose waarden (Shu et al. J Clin Invest 2007). Studies uitgaande van respons op metformine Vergelijk patienten die een goede respons hebben op metformine met patienten die een slechte respons hebben op metformine: geen verschil in OCT-1 genotypes (Shikata et al. J Hum Genet 2007). Agonisten van de peroxisome proliferator-activated receptor- gamma. Variabiliteit in respons op PPAR-γ agonisten: 25% van de patienten heeft minder dan 10% daling in nuchtere blds Mogelijke farmacogenetische oorzaken: Polymorphismen in transport eiwitten darmwand, in geneesmiddel target, in effector eiwit, in metaboliserende enzymen,... Kleine studies, meer onderzoek nodig, maar zeker geen uitgesproken resultaten. Voorkeur voor genome wide ipv kandidaat genen. 5

HNF4alfa defect * polygenetische diabetes: door combinatie van risicogenen met omgevingsfactoren kan diabetes ontstaan Whole Genome Analysis voor diabetes De rol van genetische factoren bij het

6 Methode Populatie cohort studie: The Rotterdam Study 7983 inwoners van de wijk Ommoord, lft 55 jaar of ouder. Sulfonylurea preparaten worden vooral gemetaboliseerd door cytochroom P450 2C9 (CYP2C9) enzym *1 allel geeft normale activiteit *2 en *3 allel geven verminderde activiteit Bij gezonde vrijwilligers: CYP2C9*2/*2 genotype : tolbutamide klaring 25% minder dan *1/*1 CYP2C9*3/*3 genotype : tolbutamide klaring 84% minder dan *1/*1 CYP2C9 genotype : polymerase chain reaction using a Taqman allelic discrimination assay. Nieuwe DM-II, follow-up monotherapie gem 2.6 jaar Apotheek gegevens beschikbaar : - ATC-code en geneesmiddelnaam - aflevergegevens Becker et al Clin Pharm Ther Startmedicatie in geval van nieuwe DM-II Geneesmiddel: Gemiddelde startdosering: 62% tolbutamide 613 mg 16% glibenclamide 6 mg 16% glimepiride 1.4 mg 6% gliclazide? NB: startdosering verschilde niet tussen de diverse genotypes Onderzocht is de verandering in de dosering op het 10e recept, ten opzichte van de startdosering. Tolbutamide dosis bij *3 allel bezitters minder verhoogd Tolbutamide dosis bij *3 allel bezitters minder verhoogd 6

CYP2C9*2/*2 genotype : tolbutamide klaring 25% minder dan *1/*1 CYP2C9*3/*3 genotype : tolbutamide klaring 84% minder dan *1/*1 CYP2C9 genotype : polymerase chain reaction using a Taqman allelic

7 Zijn deze resultaten voldoende krachtig om voortaan voorafgaande aan het starten van therapie het genotype te bepalen? 1. Nee, de verschillen in dosering zijn ook bij het 10e recept vrij klein. 2. Er zijn niet meer hypoglycemische episodes gevonden in de groep die een *2 of *3 allel heeft (echter in deze studie waren maar weinig over glucose waarden beschikbaar). 3. Door stapsgewijs, opgeleide van bloedsuikers, de dosering te verhogen komen patienten die een lagere dosering nodig hebben vanzelf wel aan het licht. Meer onderzoek nodig: Het is zeer de moeite waard om aan geneesmiddel-studies een farmacogenetische substudie te koppelen. Voor individuele patiënten kan farmacogenetische analyse worden overwogen. Erasmus MC Rotterdam Pharmacogenetic testing : 1. Dr R van Schaik, clinical chemist, Head Pharmacogenetics Core Lab (AKC) 2. Dr R Mathot, hospital pharmacist, Head Pharmacy Lab 3. Dr T van Gelder, internist clinical pharmacologist To be answered: - Is there a good rationale for testing? Evidence for testing prior to R/? Correct gene? If adverse event: interactions? - Interpretation of the result of testing Conclusies Farmacogenetische bepalingen kunnen patienten identificeren die een verhoogd risico hebben op bijwerkingen of op non-effectiviteit. De relevantie van dergelijke bepalingen voor de dagelijkse praktijk is nog zeer beperkt. Met farmacogenetische verschillen wordt slechts een deel van de farmacokinetische variabiliteit verklaard. Bij critical dose drugs kan farmacogenetica wel leiden tot een andere startdosering, maar TDM kan niet worden gemist. Voor verdere bepaling van de bijdrage van farmacogenetica voor patientenzorg zijn grote aantallen min of meer uniform behandelde patienten nodig: koppelen aan geneesmiddel-studies. 7

Door stapsgewijs, opgeleide van bloedsuikers, de dosering te verhogen komen patienten die een lagere dosering nodig hebben vanzelf wel aan het licht.

Vergelijkbare documenten

Pharmacogenetic testing: why and when?

Pharmacogenetic testing: why and when? Teun van Gelder Afdelingen Interne Geneeskunde en Apotheek Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam Klinische Farmacologie Pharmacotherapy in special populations Children,