Antitrombotica en LRA

Transcriptie

1 Antitrombotica en LRA Antitrombotica en regionale anesthesie prof. dr. Erik Vandermeulen anesthesiologie Orale-anticoagulantia Antiplaatjesmedicatie Acetyl-salicylzuur, NSAIDS en Coxibs (In)Directe Glycoproteïne IIb/IIIa antagonisten Ongefractioneerd heparine Laag-moleculair gewicht heparinen Selectieve factor- inhibitoren Directe trombine inhibitoren Ongefractioneerd Heparine Heparine-antitrombine III complex Inhibitie van trombine (=IIa),, I, XIa, en XIIa /IIa inhibitie= 1:1 Onderbreking van positieve feedback loops via factor Va en VIIIa Laag Moleculair Gewicht Heparinen (LMGH) Fragmenten van ongefractioneerd heparine LMGH/antitrombine III complex /IIa inhibitie= 3/1-5/1 Ontstollend effect wordt uitgedrukt als anti- activiteit Vitamine K-Antagonisten Vorming van deficiënte factoren II, VII, IX, and X Ontbreken eindstandige carboxylgroep Complexeren van Ca 2+ onmogelijk binding aan phospholipiden membraan wordt bemoeilijkt Rechtstreeks effect op protrombine activering (fii) Incidentie van Bloeding in Aanwezigheid van Risico Factoren Anticoagulantia/Stollingsstoornissen: 6-8% Bloederige punctie: 1-4% Normale incidentie: 1-1% (Niet-zwanger) 18% (Zwanger) Invloed van ervaring, handigheid:.5% in opleidingsziekenhuizen Moeilijke punctie: 27-36% Verwijdering van de epidurale catheter: 57% 1

2 Risico Factoren In 55 van de 64 gevallen (85%): minstens 1 In 29 gevallen (37%): minstens 2 In 13 gevallen, spinaal hematoom ondanks volgen van guidelines Diagnose van Spinale Bloedingen Eerste symptoom: Spierzwakte: 51% Rugpijn (gordelvormig): 39% Sensorisch deficiet: 22% Urinaire retentie: 6% Paraplegie in de volgende 15 ± 7h Diagnose: CT ± Myelografie NMR Outcome and Surgery Time of surgery Good (n=17) Partial (n=14) Poor (n=39) Died (n=3) 8 h (n=13) 6 (2 died) 4 3 (1 died) > 8 h to 24 h (n=9) (1 died) > 24 h (n=19) (5 died) None (n=2) (6 died) 3 Not reported (n=11) Modified from Vandermeulen, Van Aken, and Vermylen. Anesthesia & Analgesia 1994,79: Essentieel Strikte patiënten selectie Tijdsinterval punctie-antitromboticum Ervaren anesthesist Atraumatische techniek?? Minimaal motor block Neurologische monitoring Waakzaamheid en achterdocht Agressieve diagnostische en therapeutische benadering Bloedingsneiging? Steeds bloedingsanamnese Nabloeden bij tandarts mineure traumata vorige ingrepen Spontane ecchymosen Klinisch onderzoek Petechiae, ecchymosen Richtlijnen Preoperatief gebruik van orale anticoagulantia, thrombolytica en therapeutische heparinisering Alternatieve anesthesie techniek AA? Alternatief: Stop anticoagulantia Wacht tot normalisering betrokken stollingsparameters» Meten! Therapeutische heparinisering na EA of SA Punctie minstens 6 min voor heparine Volgen stollingstijden (ACT, aptt max. X 2) Catheter uit: slechts na gedocumenteerde normalisering van ACT/aPTT 2

3 Aspirine en NSAIDs, Coxibs Geneesmiddel- bloedingsanamnese Geen bijzondere voorzorgen Thiënopyridines Indirecte glycoproteine IIb-IIIa antagonisten (via ADP) Clopidogrel (Plavix ): 7 dagen STOP Ticlopidine (Ticlid ): 1 dagen STOP Percentage of patients LMWH in Hip Replacement Surgery Low dose 1 heparin Warfarin 1 Enoxaparin 2 4 mg od % of DVT % of major bleeds Enoxaparin 3 3 mg bid Nadroparin 4 Dalteparin 5 38 then 57 5, IU IU/kg/d od od = once daily bid = twice daily 1. Geerts WH, et al. Chest 21;119 Suppl 1:132 75S 4. Leyvraz PF, et al. BMJ 1991;33: Freedman KB et al. J Bone Joint Surg Am 2;82: Fragmin US package insert. April Lovenox US package insert. April 21 Biologische Activiteit van LMGH: Injectie van Enoxaparine (75 mg) SC aptt (sec) Anti-Factor.2 (units/ml) Hours Modified from Aiach et al., Thromb Res 1983;31: LMGH: Anti-Factor plasmaspiegels 12 h na injectie.25.2 Anti-Factor.15 (units/ml) Days Bleeding Therapeutic Thrombosis Modified from Levine et al.., Thromb Haemost 1989;62: Enoxaparine in de V.S. Op de markt sinds Mei spinale hematomen na EA en/of SA in 44 maanden R/ Enoxaparine 3 mg SC 1 h postop., Enoxaparine 3 mg SC / 12 h (Data from Horlocker and Heit. Anesth Analg 1997: 85, ) 3

4 Enoxaparine in Europe Op de markt sinds spinal hematomen na EA en/of SA in 1 jaren R/ Enoxaparine 2-4 mg SC 12 h preop., Enoxaparine 2-4 mg SC / 24 h (Data from Horlocker and Heit. Anesth Analg 1997: 85, ) Clexane (enoxaparin) Fragmin (dalteparin) Fraxiparine (nadroparin) Fraxodi (nadroparin) Innohep (tinzaparin) Laag-moleculair gewicht heparine Patienten met een voorgeschiedenis van: Chronische voorkamerfibrillatie Cardiale klep prothesen Diepe veneuze trombose/longembool Patienten behandeld met orale anticoagualantia: LMWH doses: Profylactisch - SC Therapeutisch - SC 1 x 2-4 mg/24 h 1 x 25-5 IE/24 h 1 x IE PE/24 h (1 x.3-.6 ml/24 h) 2 x 4-8 mg/24 h (2 x.5-1 mg/kg/24 h) of 1 x 1.5 mg/kg/24 h 2 x 5-75 IE/24 h (2 x 1-12 IE/kg/24 h) of 1 x 2 IE/kg/24 h 2 x 75 IE PE/24 h (2 x 85 IE PE/kg/24 h) 1 x IE PE/24 h (1 X 171 IE PE/KG/24 h) 1 x 5-75 IE/kg/24 h 1 x 175 IE/kg/24 h Prophylactisch gebruik van LMWH Plaatsen of verwijderen van epidurale en/of spinale naald/catheter 1-12 h na de laatste dosis (=avond voorafgaand aan de operatie) volgende dosis =>4 h na verwijderen van catheter (Half)Therapeutisch gebruik van LMWH Plaatsen of verwijderen van epidurale en/of spinale naald/catheter => 24h na de laatste dosis (=laatste dosis op ochtend van dag voorafgaand aan de operatiedag) voor de volgende dosis =>4 h na verwijderen van catheter Hemostatic Variables Selectieve Factor Inhibitoren Parameter Prothrombin time (PT) Activated partial thromboplastin time (aptt) Without problem After individual evaluation 5% (INR < 1.5) 4-5% (INR ) Upper limit of normal Exceeding upper limit of normal by 1-4 s. Fondaparinux (Arixtra ): Platelets 8,/ml 5,-8,/ml Bleeding time (Ivy Simplate II ) < 8 min 8-1 min Modified from Vandermeulen, Van Aken, and Vermylen. Anesthesia & Analgesia 1994,79:

5 Fondaparinux: Werkingsmechanisme Selectieve Factor Inhibitoren Antithrombin 1 ATIII 2 ATIII Fondaparinux 3 ATIII Intrinsic pathway II Extrinsic pathway IIa Fondaparinux Anti-thrombin gemedieerde inhibitie van factor vorming Gebruikt in H.I.T. maar recent 1 case report van HIT door fondaparinux t1/2: 18 h Dosering Start 6 12 h postoperatief Dosis interval: 24 h Preventie en behandeling van DVT en LE Superieur tov. LMWH, maar duurder +++ Niet terugbetaald in België Fibrinogen Fibrin clot 1. Adapted from Turpie AGG, et al. N Engl J Med 21; 344: Olson ST, et al. J Biol Chem. 1992; 267: Concentration (µg/ml) Arixtra : Farmacokinetisch profiel Time (h) 1% bioavailable C max =.34 µg/ml (SD:.4) T max = 1.7 h (SD:.4) C max/2 = 25 minutes T 1/2 = 17.2 h (SD: 3.2) Donat F, et al. Clin Pharmacokinet 22;41 Suppl 2:1 9 Fondaparinux vs Enoxaparin: Odds Reduction Consistent benefit in all surgical groups Hip replacement n = 3,411 Hip fracture n = 1,25 Knee replacement n = 724 Common odds reduction n = 5,385 Fondaparinux better -61.6% -63.1% -45.3% -55.2% Enoxaparin better p < % odds reduction Exact 95% CI [-59. to -27.4] [-73.4 to -45.] [-75.5 to -44.8] [-63.1 to -45.8] Homogeneity test: :- p =.6 for all studies; p =.7 for elective hip replacement studies; p =.16 for the 3 types of surgery 1. Turpie AGG. et al. Arch Int Med 22;162: Arixtra Pharmacokinetic Profile Fondaparinux en LRA Concentration (µg/ml) % bioavailable C max =.34 µg/ml (SD:.4) T max = 1.7 h (SD:.4) C max/2 = 25 minutes T 1/2 = 17.2 h (SD: 3.2) Belgische guidelines Stop fondaparinux 36h voor punctie/catheter verwijderen Volgende dosis => 12 h na verwijdering van catheter Time (h) Donat F, et al. Clin Pharmacokinet 22;41 Suppl 2:1 9 5

6 Directe Glycoproteïne IIb/IIIa antagonisten Indicatie: Acuut coronair syndroom Abciximab (Réopro ) Enkel IV Trombocytopenie (.3-1%) 48 h (2 weken?) Eptifibatide (Integrilin ) Enkel IV Trombocytopenie mogelijk 24 h Tirofiban (Aggragstat ) Enkel IV Trombocytopenie mogelijk 24 h Directe trombine inhibitoren Dabigatran (Pradaxa ) in profylactische dosis 1*15-1*22 mg/d t1/2=12-17 u, Tmax=2-4 u ESA-guidelines 21 Very limited experience with neuraxial blockade Extreme caution is recommended LRA gecontraindiceerd volgens fabrikant? Verwijderen 34 u (36 u?) na laatste dosis Volgende dosis 6 u na verwijderen neuraxiale katheter Directe trombine inhibitoren Dabigatran (Pradaxa ) in therapeutische dosis 2*11-2*15 mg/d t1/2 =12-17 h, Tmax=2-4 u Respecteer minstens 24u (zo Creatinine klaring >5 ml/min) tot 48u (zo CrCl 3-5 ml/min) tussen laatste dosis en heelkunde met minimaal tot laag bloedingsrisico Respecteer een minstens 48u (zo CrCl >5 ml/min) tot 96u (zo CrCl 3-5 ml/min) tussen laatste dosis en heelkunde met matig tot hoog bloedingsrisico Substitutie met LMWH niet nodig Monitoring via (aptt?) Hemoclot Thrombin Inhibitor assay (HTI ) CNB is voorlopig nog steeds tegenaangewezen Verwijderen > 48u tot >96u (zo CrCl <5 ml/min) na laatste dosis Volgende dosis rivaroxaban 6 h na verwijderen neuraxiale katheter Orale factor -inhibitoren Rivaroxaban (relto ) in profylactische dosis 1*1 mg/d t1/2=7-11 u, Tmax=1-2 u ESA-guidelines 21 Very limited experience with neuraxial blockade Extreme caution is recommended In geval van accidentele neuraxiaal block Verwijderen 22 u (24 u?) na laatste dosis Volgende dosis 6 u na verwijderen neuraxiale katheter Orale factor -inhibitoren Rivaroxaban (relto ) in hoge dosis 1*2 mg/d t1/2 =11-13 h, Tmax=1-2u Respecteer minstens 24u (zo Creatinine klaring >3 ml/min) tot 48u (zo CrCl 15-3 ml/min) tussen laatste dosis en heelkunde met minimaal tot laag bloedingsrisico Respecteer een minstens 48u (zo CrCl >3 ml/min) tussen laatste dosis en heelkunde met matig tot hoog bloedingsrisico Substitutie met LMWH niet nodig Anti- assay voor specifieke factor -inhibitor CNB is voorlopig nog steeds tegenaangewezen Verwijderen > 48u (zo CrCl 15-3 ml/min) tot >96u (zo CrCl 3 ml/min) na laatste dosis Volgende dosis rivaroxaban 6 h na verwijderen neuraxiale katheter Orale factor -inhibitoren Apixaban (Eliquis ) in profylactische dosis 2*2.5 mg/d t1/2=1-15 h Very limited experience with neuraxial blockade Extreme caution is recommended Geval van accidenteel neuraxiaal block» Verwijderen 26-3u na laatste dosis» Volgende dosis 6 u na verwijderen neuraxiale katheter 6

7 Orale factor -inhibitoren Apixaban (Eliquis ) in hoge dosis 2*5 mg/d t1/2 =1-15 h Respecteer minstens 24u (zo Creatinine klaring >3 ml/min) tot 48u (zo CrCl 15-3 ml/min) tussen laatste dosis en heelkunde met minimaal tot laag bloedingsrisico Respecteer een minstens 48u (zo CrCl >3 ml/min) tussen laatste dosis en heelkunde met matig tot hoog bloedingsrisico Substitutie met LMWH niet nodig Anti- assay voor specifieke factor -inhibitor CNB is voorlopig nog steeds tegenaangewezen Verwijderen > 48u (zo CrCl 15-3 ml/min) tot >96u (zo CrCl 3 ml/min) na laatste dosis Volgende dosis apixaban 6 h na verwijderen neuraxiale katheter Prasugrel (Efient - Eli Lilly) (AngiolilloDJ et al. Am J Cardiol 29:13 (suppl);4a-51a) Indirecte glycoproteine IIb-IIIa antagonisten (via ADP) Thienopyridines Prasugrel (Efient ) t1/2=7.4u, Tmax=6 min Geen gegevens ivm. LRA gekend Irreversibel antiplaatjes effect duurt 7-1 d Bijsluiter: Stop R/ 7d voor HK BARA guidelines 211» Punctie/insertie/verwijderen 1 d na laatste dosis» Volgende dosis 6 u na verwijderen katheter Indirecte glycoproteine IIb-IIIa antagonisten (via ADP) Pyrimidines Ticagrelor (Brilique ) (t1/2=7-8 u, Tmax=6 min) Geen gegevens ivm. LRA gekend Reversibel antiplaatjes effect duurt d Bijsluiter: Stop R/ 7d voor HK BARA guidelines 211» Punctie/insertie/verwijderen 7 d na laatste dosis» Volgende dosis 6 u na verwijderen katheter Andere Stop 7d voor operatie Planten- kruidengeneeskunde Ginseng Ginkgo Biloba Look Vitaminesupplementen Vitamine E Aanbevolen Literatuur Vandermeulen E, Decoster J, Dewandre PY, Ickx BE, Vercauteren M, Verhamme P. Central neural blocked in patients with a drug-induced alteration of coagulation. Third edition of the Belgian Association for Regional Anaesthesia (BARA) guidelines. Acta Anaesthesiol Belg 62: , 211. Vandermeulen E, et al. Anticoagulants and Spinal-Epidural Anesthesia. Anesth Analg 1994;79: