Non VKA Oral AntiCoagulants. implicaties voor de operatieve ingreep in electieve - en urgente setting. Dr S. Vanden Daelen Prof Dr E.

Transcriptie

1 Non VKA Oral AntiCoagulants implicaties voor de operatieve ingreep in electieve - en urgente setting Dr S. Vanden Daelen Prof Dr E. Vandermeulen

2 Non-Vitamin K anticoagulants Selectieve factor Xa inhibitoren Parenteraal Fondaparinux (Arixtra ) Oraal Rivaroxaban (Xarelto ) Apixaban (Eliquis ) Directe trombine inhibitoren (DTI s) Parenteraal Bivalirudine (Angiox ) Argatroban Oraal Dabigatran (Pradaxa )

3 NOAC s Directe thrombine inhibitoren f II (Thrombine) : splitst fibrinogeen + activatie stollingsfactoren en plaatjes Selectieve factor Xa inhibitoren f X : thrombine generatie (via prothrombine + f V)

4 Voordelen van NOAC s

5 Directe thrombine inhibitor Dabigatran etexilate ( mg 1x/d) Indicaties: Preventie van VTE na orthopedische heelkunde Preventie cardiogeen embolisme bij non-valvulaire VKF Behandeling van longembool Farmacokinetiek:

6 Dabigatran etexilate Monitoring: Electieve setting: geen monitoring noodzakelijk Gedaalde nierfunctie, hoge leeftijd, laag gewicht: beste kwantitatieve monitoring: gedilueerde Thrombine Tijd of (dtt via Haemoclot Thrombin Inhibitor HTI, lineaire relatie) Urgente se;ng: HTI te langdurig kwalita=eve monitoring via aptt (curvilineaire relatie) Verhoogde aptt: verhoogd risico op bloeding

7 Dabigatran -Monitoring aptt Enkel een kwalitatieve meting Nuttig om de aanwezigheid van een overdosis te detecteren bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico of die bloeden Beperkte sensitiviteit en niet geschikt voor een kwantitatieve bepaling van het ontstollend effect (vooral in aanwezigheid van hogere plasmaspiegels van dabigatran) From Douxfils J et al. Thromb Haemost 2012; 107,

8 Dabigatran -Monitoring Trombine Tijd (TT) and Haemoclot Thrombin Inhibitor (HTI) Normale TT waarden wijzen op de afwezigheid van klinisch belangrijke plasmaspiegels van dabigatran TT is te gevoelig bij plasmaspiegels > 25 ng/ml Een gedilueerde trombine tijd (dtt) specifiek gekalibreerd voor dabigatran is aangewezen bij de monitoring van dabigatran plasmaspiegels Een lineaire correlatie tussen dabigatran plasmaspiegels en de HTI maakt deze test uitermate geschikt voor kwantitatieve bepalingen van dabigatran Douxfils J et al. Thromb Haemost 2012; 107,

9 Dabigatran -Monitoring ECT PT Ecarin clotting Time (ECT) ECT levert eveneens een lineaire correlatie met de DTI plasmaspiegels PT/INR Onbetrouwbaar in de aanwezigheid van dabigatran Douxfils J et al. Thromb Haemost 2012; 107,

10 Dabigatran en electieve heelkunde Nierfunctie (CrClin ml/min) T ½(u) Aantal dagen therapiestop bij electieve ingreep (hoog bloedingsrisico ) Aantal dagen therapiestop bij electieveingreep (laag bloedingsrisico) 60 +/-14 2 dagen 24u 30 - < 60 +/ dagen 1-2 dagen 15 - < 30 +/-28 4 dagen 2-3 dagen (>48u)

11 Bloedingsrisico procedures Beperkte procedures met gering bloedingsrisico Mineure tandheelkundige procedure Vullingen, kanaalvullingen, tandsteen verwijderen Enkelvoudige tandextractie: VKA titreren tot INR evt. Tranexaminezuur(Exacyl ) mondspoelingen Mineure dermatologische procedures Oftalmologische procedures: cataractheelkunde Diagnostische gastroscopie Diagnostische bronchoscopie zonder biopsiename of naaldaspiratie Coronarografie of percutane coronaire interventie via radiale weg Vervanging van pacemaker en ICD (INR < 2,5) Procedures met laag bloedingsrisico Endoscopie met biopsie Prostaat-en blaasbiopsie Flebologische procedures Angiografie Implantatie van pacemaker of ICD (hoogrisico zo complexe anatomie) Electrofysiologische studie of radiofrequente catheter ablatie

12 Selectieve f Xa inhibitor Rivaroxaban (20 mg 1x/d, 15 mg 2x/d) Indicaties: Preventie VTE na orthopedische heelkunde Acute en chronische behandeling van DVT Behandeling van longembool Preventie van cardiogeen embolisme bij non-valvulaire VKF Preventie van atherothrombotische events na ACS Farmacokinetiek

13 Rivaroxaban Monitoring Electieve setting: geen monitoring noodzakelijk Gedaalde nierfunctie, hoge leeftijd, laag gewicht: beste kwantitatieve monitoring: chromogene anti-xa activiteit Urgente setting: anti-xa test niet altijd beschikbaar Kwalitatieve monitoring via PT/INR (afhankelijk van reagens)

14 Rivaroxaban -Monitoring Douxfils J et al. Thrombosis Research 2012; 130 (Suppl 2),

15 Rivaroxaban -Monitoring Douxfils J et al. Thrombosis Research 2012; 130 (Suppl 2),

16 Rivaroxaban en electieve heelkunde Nierfunctie (CrClin ml/min) T1/2 (u) Aantal dagen therapiestop voor electieve ingreep (hoog bloedingsrisico) Aantal dagen therapiestopvoor electieve ingreep (laag bloedingsrisico) 60 +/ u u 30 - < 60 +/-9,5 >3d 2-3d 15 - < 30 +/-10 > 4d 4d

17 Test Rivaroxaban Apixaban Dabigat ran Prothrombin time Qualitative screening test, dependent on the reagent used INR should not be used Low sensitivity Modified prothrombin time shows higher sensitivity Insensitive Activated partial thromboplastintime Low sensitivity, must not be used Low sensitivity, must not be used Sensitive for a qualitative screening, depending on the assay that is used Chromogenic anti-xa assay Standard assay for quantitative measurements of rivaroxaban High sensitivity Standard assay for quantitative measurements of apixaban High sensitivity Insensitive Thrombin time Insensitive Insensitive Oversensitive (standard TT) Dilute TT Insensitive Insensitive Standard assay for quantitative measurements of dabigatran High sensitivity Ecarin clotting time Insensitive Insensitive Good sensitivity, not routinely available Activated clotting time Good sensitivity, poor reproducibility No data Low sensitivity Thromboelastography Good sensitivity, specific reagents need to be developed No data Sensitive, additional studies are necessary Thrombin generation assay TT: Thrombin time. Good sensitivity, but high interindividual variability, long turnaround time and not routinely available Good sensitivity, but high interindividual variability, long turnaround time and not routinely available Cave: Maat van afwijking PT of aptt maat van ontstolling! Good sensitivity, but high interindividual variability, long turnaround time and not routinely available VandenDaelenS et al. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2014;13:

18 Test Rivaroxaban Apixaban Dabigat ran Prothrombin time Qualitative screening test, dependent on the reagent used INR should not be used Low sensitivity Modified prothrombin time shows higher sensitivity Insensitive Activated partial thromboplastintime Low sensitivity, must not be used Low sensitivity, must not be used Sensitive for a qualitative screening, depending on the assay that is used Chromogenic anti-xa assay Standard assay for quantitative measurements of rivaroxaban High sensitivity Standard assay for quantitative measurements of apixaban High sensitivity Insensitive Thrombin time Insensitive Insensitive Oversensitive (standard TT) Dilute TT Insensitive Insensitive Standard assay for quantitative measurements of dabigatran High sensitivity Ecarin clotting time Insensitive Insensitive Good sensitivity, not routinely available Activated clotting time Good sensitivity, poor reproducibility No data Low sensitivity Thromboelastography Good sensitivity, specific reagents need to be developed No data Sensitive, additional studies are necessary Thrombin generation assay TT: Thrombin time. Good sensitivity, but high interindividual variability, long turnaround time and not routinely available Good sensitivity, but high interindividual variability, long turnaround time and not routinely available Cave: Maat van afwijking PT of aptt maat van ontstolling! Good sensitivity, but high interindividual variability, long turnaround time and not routinely available VandenDaelenS et al. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2014;13:

19 NOAC s Neutraliseren van effect NOAC s: kort halfleven, minder complicaties/bloedingen? Urgente setting Levensbedreigende bloeding? Urgente operatieve ingreep met hoog bloedingsrisico? Specifiek protocol noodzakelijk!

20 Dabigatran Neutraliseren van effect Stop inname (korte halfwaardetijd, maar functie van nierfunctie) Fresh frozen plasma (FFP) Weinig prohemostatische waarde, geen voordeel aangetoond in studies Bevat te laag aantal/concentratie stollingsfactoren Risico op allergie, infectie, TRALI Enkel te verdedigen bij hypovolemie Recombinant f VIIa (Novoseven ): Weinig evidentie (klinische studies op mens en dier: vrijwel geen effect) Verhoogd trombotisch risico

21 Dabigatran Neutraliseren van effect (Geäctiveerd) Prothrombin Complex Concentrate (apcc of Factor eight inhibitor bypassing activity (FEIBA ); PCC (of PPSB )) Bevatten hoge concentraties v. stollingsfactoren die het inhiberend effect v. thrombine inhibitoren overtreffen Studies 4 factor PCC: geen effect op TT of aptt Studies apcc: verkorting PT, geen effect aptt Case report: ablatie-geïnduceerde bloeding: gunstig effect Actieve kool 99% absorptie Hemodialyse 62-68% removal na 2 u dialyse Anti-fibrinolytische agentia

22 Dabigatran In de toekomst Monoclonaal antilichaam: a-dabi Fab (idarucizumab) Thrombine analoog (affiniteit voor dabigatran > 350 x dat van trombine) Inhibitie dabigatran in vitro + in vivo Geen procoagulerend effect Dierenstudies: onmiddellijke reversal Patiëntenstudies: lopende in UZL (P.I.: Prof. P. Verhamme BLV) Referentie: Reversal of Dabigatran Anticoagulant Effect with Idarucizumab. Available from: clinicaltrials.gov/show/nct [Accessed on 16 Sept 2014]

23 Dabigatran Neutraliserenvan effect Schiele F et al. Blood 2013; 121,

24 Rivaroxaban Neutraliseren van effect Stop inname (korte halfwaardetijd) FFP: - geen ondersteunende data Recombinant f VIIa (Novoseven ): - Klinische studies (dieren): geen evidentie (Geäctiveerde); Prothrombin Complex Concentrates (PCC (PPSB )); apcc (FEIBA )) - PCC: goede resultaten op PT, TGA, TEG in vitro en in dierenstudies. Patiëntenstudies ontbreken - apcc: reeds kleine dosis positief effect op PT, aptt, f Xa activiteit in vitro. Geen patiëntenstudies in vivo

25 Rivaroxaban Neutraliseren van effect Actieve kool: geen data Hemodialyse: geen effect Anti-fibrinolytische agentia

26 Rivaroxaban in de toekomst? R-antidote (andexanet alpha): universal antidote fxainhibitor Afgesplitst deeltje van inactieve f Xa, waarin mutatie met als gevolg inactivatie enzymatische activiteit Inhibitie f Xa-inhibitor of LMWH zonder activiteit op f Xa zelf Momenteel in dierenstudies + fase II patiëntenstudies PER 977 (onder ontwikkeling) Binding en neutralisatie van zowel f Xa-inhibitoren, thrombine inhibitoren en heparines

27 Rivaroxaban Neutraliserenvan effect Lu G et al. Nature Medicine 2013; 19,

28 Patient bleeding on NOAC? Stop NOAC Standard rescuscitation procedures: *Assure hemodynamic stability *Search for source of bleeding *Determine blood formula (hemoglobin, platelets), creatinine, aptt (dabigatran), PT (rivaroxaban) *Assess time since last dose of NOAC. If necessary and available determine NOAC activity Mild bleeding: *Local hemostatic measures *Delay next dose of NOAC Clinically significant bleeding: *General measures including fluid resucitation *Local or procedural hemostatic measures *Transfusion support if necessary (RBC, platelets) *Pro-hemostatic agents if bleeding persists and the patient becomes hemodynamically unstable Life-threatening bleeding: *General supportive and local/procedural hemostatic measures as for clinically significant bleeding. Fluid rescucitation and transfusion support Charcoal if intake <2 h ago *Pro-hemostatic agents: - PCC (25 50 IU/kg) - apcc ( IU/kg) - fviia (90 µg/kg) *Antifibrinolytic therapy (e.g., tranexamic acid mg/kg) *Dialysis in case of dabigatran-associated bleeding *Antidote if available (clinical studies) Figure 1. Recommended management in acute bleeding in patients taking a non-vitamin K antagonist oral anticoagulant. NOAC: Non-vitamin K antagonist oral anticoagulant; PCC: Prothrombin complex concentrates; PT: Prothrombin time. VandenDaelenS et al. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2014;13:

29 VRAGEN?