Nieuwe orale anticoagulantia in de praktijk

Transcriptie

1 Overzichtsartikelen 8 Nieuwe orale anticoagulantia in de praktijk New oral anticoagulants in daily practice M.J.H.A. Kruip en K. Meijer Samenvatting Nieuwe orale anticoagulantia worden steeds vaker voorgeschreven. Dabigatran is een directe trombineremmer, en remmen factor Xa. Zij zijn alle 3 geregistreerd als tromboseprofylaxe na electieve orthopedische operaties en bij non-valvulair atriumfibrilleren. Meestal kan een vaste dosering worden gegeven, maar dosisaanpassing kan noodzakelijk zijn, zoals bij ouderen, nierfunctiestoornissen of interacties. Het beleid bij operaties is afhankelijk van het trombose- en bloedingsrisico van de ingreep en de nierfunctie. Er is geen specifiek antidotum beschikbaar, maar algemene richtlijnen voor beleid bij bloedingen zijn voorhanden. Algemene stollingstesten (aptt en PT) lijken minder geschikt dan oorspronkelijk werd aangenomen; meer specifieke testen (dtt en anti-xa-spiegel) kunnen een klinisch relevante antistolling aantonen of uitsluiten. De apotheker vervult een centrale rol bij medicatiebewaking met betrekking tot voorschrijven, interacties en dosering. Ten slotte zijn lokale afspraken, zowel in het eigen ziekenhuis als in de regio, over een sluitende ketenzorg voor patiënten met antistolling belangrijk. (Ned Tijdschr Hematol 2013;10: ) Summary New oral anticoagulants are increasingly prescibed. Dabigatran inhibits thrombin, while and inhibit factor Xa. All 3 are registered as thromboprofylaxis for orthopaedic surgery and in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Guidelines for surgery in patients with new oral anticoagulants (NOACs) depend on the risk for thrombosis or bleeding and on the renal function. In case of bleeding, there is no antidote available for NOACs, but general measurements can be taken. General coagulation tests (aptt and PT) are not as useful as previously assumed; specific coagulation tests (dtt and anti-xa levels) can demonstrate or exclude clinical relevant anticoagulation levels of NOACs. The pharmacist has a central role in monitoring medication in relation with the prescription, interactions and dosing. Finally, local protocols in every hospital in collaboration with the region are essential to achieve integrated care for patients using new oral anticoagulants. Inleiding Eind 2012 is de Leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen verschenen, geschreven door de werkgroep NOAC s van de wetenschappelijke verenigingen en Orde van Medisch Specialisten op verzoek van het Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport ( NOAC.pdf). Deze leidraad beschrijft indicaties, laboratoriumtesten en beleid rondom ingrepen en bloedingen bij het gebruik van nieuwe orale anticoagulantia (NOAC s). In dit overzichtsartikel beschrijven we de voornaamste onderwerpen uit de leidraad en geven adviezen en aandachtspunten bij het gebruik van NOAC s in de dagelijkse Auteurs: mw. dr. M.J.H.A. Kruip, internist-hematoloog, afdeling Hematologie, Erasmus MC, mw. dr. K. Meijer, internist-hematoloog, afdeling Hematologie, Universitair Medisch Centrum Groningen. Correspondentie graag richten aan mw. dr. M.J.H.A. Kruip, internist-hematoloog, afdeling Hematologie, Erasmus MC, Kamer NA-808, Postbus 2040, 3000 CA Rotterdam, tel.: , adres: m.kruip@erasmusmc.nl Belangenconflict en financiële ondersteuning: Meijer was lokale hoofdonderzoeker van studies met, en edoxaban, en ontving onderzoeksgelden van Bayer (producent ) voor aan hemofilie gerelateerde projecten. Trefwoorden:, bloeding,, nieuwe orale anticoagulantia, stollingstesten, Key words:, bleeding, coagulation assays,, new oral anticoagulants, 298

2 OVERZICHTSARTIKELEN Tabel 1. Overzicht van indicaties waarvoor nieuwe orale anticoagulantia zijn geregistreerd en vergoed. indicatie alleen registratie registratie plus vergoeding preventie veneuze trombo-embolie na electieve knie- of heupvervangende operatie preventie cerebrovasculair accident of systemische embolie bij non-valvulair atriumfibrilleren met 1 of meer risicofactoren trombosebeen of longembolie praktijk. Naast en beschrijven we ook. Werkingsmechanisme en indicaties Zoals gebruikelijk wordt de effectiviteit en veiligheid van nieuwe antistolling als eerste onderzocht bij patiënten die een operatie krijgen met een hoog risico op trombose. Dabigatran, en zijn onderzocht in gerandomiseerde fase III-studies ( randomized controlled trials ; RCT s), waarbij de effectiviteit en veiligheid na electieve totale heup- of knieprothese (THP en TKP) werden vergeleken met enoxaparine. 1 Een metaanalyse (n=38.747) toonde dat er in de praktijk geen groot klinisch voordeel is van NOAC s boven enoxaparine, aangezien NOAC s met een hogere effectiviteit ook een hoger bloedingsrisico hadden. 2 Na de studies van NOAC s in profylactische dosering zijn ook therapeutische doseringen onderzocht voor indicaties als atriumfibrilleren en veneuze trombose. Zowel met, als is een fase III-RCT uitgevoerd, waarbij ze werden vergeleken met een vitamine-k-antagonist (VKA) voor de preventie van trombo-embolische complicaties bij patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren. 3-5 In een meta-analyse die uitkomsten van de 3 NOAC s combineerde, hadden patiënten (n=44.563) behandeld met een NOAC een lager risico op een trombo-embolische complicatie (relatief risico (RR) 0,78; 95%-betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,67-0,92) ten opzichte van een VKA. 6 Ook voor de behandeling en secundaire preventie van veneuze trombose zijn 3 fase III-RCT s uitgevoerd, waarbij een NOAC werd vergeleken met een VKA. 7-9 Al deze studies samenvoegend werd er geen verschil in effectiviteit gevonden tussen de NOAC en VKA met betrekking tot mortaliteit (RR 0,97; 95%-BI 0,72-1,3) en recidief veneuze trombose (RR 0,95; 95%-BI 0,71-1,27). 10 De keerzijde van het gebruik van antistolling is de kans op het krijgen van een bloeding. De kans op een fatale bloeding is lager voor patiënten met een NOAC in vergelijking met een VKA (RR 0,6; 95%-BI 0,46-0,77). 10 In enkele studies werd ook een lagere kans op een klinisch relevante bloeding gevonden, maar de meta-analyse bij patiënten met atriumfibrilleren toonde geen verschil (RR 0,88; 95%-BI 0,71-1,09). 6 Wel werd een lager risico op een intracraniële bloeding gevonden voor patiënten behandeld met een NOAC (RR 0,49; 95%-BI 0,36-0,66). Het risico op gastro-intestinale bloedingen lijkt juist verhoogd bij het gebruik van NOAC s (oddsratio (OR) 1,45; 95%-BI 1,07-1,45). 11 Inmiddels zijn NOAC s voor verschillende indicaties geregistreerd en worden deze indicaties deels vergoed. In Tabel 1 staat een overzicht van de huidige stand van zaken. De verwachting is dat meer middelen voor meer indicaties zullen worden vergoed. NOAC s zijn gecontra-indiceerd bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico, zoals eerdere bloedingscomplicaties bij het gebruik van VKA s, voorgeschiedenis van intracraniële bloeding, eerste 2 weken na een herseninfarct en kwetsbare ouderen. Andere algemene contraindicaties zijn leeftijd <18 jaar, zwangeren of vrouwen die borstvoeding geven, patiënten met een creatinineklaring <30 ml/min en patiënten met een kunstklep. Voor sommige contra-indicaties is er daadwerkelijk een bezwaar tegen NOAC s (zoals verminderde nierfunctie), andere volgen uit het feit dat dergelijke patiënten niet in de studies werden geïncludeerd (zoals leeftijd <18 jaar). Dosering NOAC s worden in een vaste dosering voorgeschreven. Patiënten waarbij een dosisaanpassing noodzakelijk is of moet worden overwogen zijn patiënten met een verminderde nierfunctie, afwijkend gewicht, hogere leeftijd 299

3 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE 8 Tabel 2. Overzicht van verschillende nieuwe orale anticoagulantia met doseringen en indicaties voor dosisaanpassing. NOAC plus indicatie standaarddosis aangepaste dosis indicatie aangepaste dosis orthopedische ok s eenmaal daags 10 mg, starten 6-10 uur na ok - - atriumfibrilleren eenmaal daags 20 mg eenmaal daags 15 mg Cr-klaring ml/min, hoog bloedingsrisico, comedicatie, >80 jaar veneuze trombose week 1-3 tweemaal daags 15 mg, dan eenmaal daags 20 mg week 1-3 tweemaal daags 15 mg, dan eenmaal daags 15 mg Cr-klaring ml/min orthopedische ok s 1-4 uur na ok 110 mg, dan eenmaal daags 220 mg 1-4 uur na ok 75 mg, dan eenmaal daags 150 mg Cr-klaring ml/min, >75 jaar, comedicatie atriumfibrilleren tweemaal daags 150 mg tweemaal daags 110 mg verapamil, >80 jaar, overwegen bij: hoog bloedingsrisico, jaar, Crklaring ml/min, comedicatie orthopedische ok s tweemaal daags 2,5 mg starten uur na ok - - atriumfibrilleren tweemaal daags 5 mg tweemaal daags 2,5 mg 2 van de 3 kenmerken: 80 jaar, 60 kg, creatinine 132 umol/l NOAC=nieuwe orale anticoagulantia, ok=operatie, Cr-klaring=creatinineklaring. en bij het gebruik van bepaalde comedicatie (zie Tabel 2). Patiënten met een creatinineklaring <30 ml/min waren uitgesloten van studies met en en patiënten met een creatinineklaring <25 ml/min mochten niet deelnemen aan -studies, waardoor er onvoldoende gegevens zijn over effectiviteit en veiligheid bij een sterk verminderde nierfunctie. Ook NOAC s kennen interacties, waardoor de concentratie in het bloed kan stijgen en soms dalen. 12,13 Zowel, als interacteren met remmers of inductoren van de P-glycoproteïnetransporter (P-gp). Daarnaast worden en ook beïnvloed door remmers of inductoren van het microsomale enzyme CYP3A4. De grootte van het effect hangt niet alleen af van het soort interacterende medicatie, maar ook van het moment van inname. Ondanks het niet gelijktijdig innemen van comedicatie met een NOAC is van meerdere medicijnen echter een dusdanig grote verandering van de plasmaspiegel beschreven, dat gelijktijdig gebruik moet worden ontraden. Bij het voorschrijven is het raadzaam het Farmacotherapeutisch Kompas te raadplegen of te overleggen met een apotheker bij het vermoeden van interacties. Kenmerken van de NOAC s staan beschreven in Tabel 3, pagina 301. Overzetten van VKA naar NOAC (en andersom) Bij het gebruik van antistolling kan het wenselijk zijn te veranderen van geneesmiddel. Aangezien een NOAC vrijwel onmiddellijk werkt, moet de NOAC pas worden gestart wanneer na het staken van de VKA de international normalized ratio (INR) voldoende is gedaald (INR <2,0). Hiervoor is overleg met de trombosedienst belangrijk. Bij het overzetten van een NOAC naar VKA zullen tijdelijk beide middelen moeten worden ingenomen. Frequente controles van de INR zijn dan noodzakelijk, waarbij de NOAC kan worden gestaakt als de INR voldoende is gestegen (INR >2,0). Bij patiënten met en een verminderde nierfunctie kan al worden gestaakt bij een INR >1,8, aangezien de werking van langer zal aanhouden. Het is belangrijk te realiseren dat bij het gebruik van factor-xaremmers (, ) de INR foutief verhoogd kan zijn. De INR moet worden gemeten vlak voor de 300

4 OVERZICHTSARTIKELEN Tabel 3. Kenmerken van nieuwe orale anticoagulantia. aangrijpingspunt trombine (factor II) factor-xa factor-xa prodrug ja nee nee therapeutische dosering tweemaal daags eenmaal daags tweemaal daags piekspiegel (uur) halfwaardetijd (uur) renale klaring (%) > interacties P-gp-remmer CYP3A4-remmer en P-gp-remmer CYP3A4-remmer P-gp=P-glycoproteïnetransporterremmer, CYP3A4=cytochroom 3A4. inname van Xa-remmers om dit effect zo klein mogelijk te houden. Overbrugging Omdat de halfwaardetijd van NOAC s kort is, bestaat het overbruggingsbeleid uit het zo laat mogelijk staken en zo vroeg mogelijk hervatten van de NOAC. Het beleid rondom operaties hangt af van het trombose- en bloedingsrisico van de operatie en de nierfunctie (en daarmee de halfwaardetijd van de NOAC). Bij operaties met een laag bloedingsrisico kan in overleg met de operateur worden besloten de NOAC niet te onderbreken. Bij ingrepen met een standaard bloedingsrisico is het advies 24 uur voor de operatie de NOAC te staken en, bij goede lokale hemostase, 24 uur na de ingreep de NOAC te hervatten. Bij ingrepen met een verhoogd bloedingsrisico zijn beide termijnen 48 uur. Wanneer de creatinineklaring ml/min is en de patiënt gebruikt, dient de nog eens 24 uur eerder te worden gestopt. 13 Er zijn geen gegevens over neuraxisblokkade en NOAC s, waardoor het algemene advies is geen neuraxisblokkade toe te passen binnen 48 uur na inname van een NOAC. Opvallend is dat deze adviezen veel conservatiever (eerder stoppen, later hervatten) zijn dan dat we nu gewend zijn met laagmoleculairgewichtheparines, terwijl de farmacokinetiek van die middelen vergelijkbaar is. Aan de andere kant past het heel goed in de trend om terughoudender te zijn met overbruggen rondom operaties: het trombotische voordeel lijkt niet op te wegen tegen het verhoogde risico op bloedingen. Couperen en beleid bij bloedingen Er zijn (nog) geen specifieke antidota voor de NOAC s beschikbaar, maar ze komen er wel aan. Heel recentelijk zijn veelbelovende onderzoeken met een antilichaam tegen en met een inactieve factor Xa gerapporteerd. Het anti--antilichaam adabi-fab competeert met trombine voor binding van, maar met een 350-maal hogere affiniteit. Het liet onmiddellijk herstel van stollingstijden tijdens zien in humaan plasma en in een rattenmodel. 14 Het recombinante, inactieve factor Xa PRTO64445 bindt zowel directe Xaremmers (zoals en ) als antitrombine dat is geactiveerd door laagmoleculairgewichtheparines of fondaparinux. In diermodellen verminderde PRTO64445 het bloedverlies dat optrad na experimentele verwondingen tijdens, enoxaparine en fondaparinux. 15 Klinische studies met deze middelen zijn nog niet gepubliceerd. Ondanks het ontbreken van specifieke antidota, is in de grote registratieonderzoeken met NOAC s geen oversterfte door bloedingen gezien. Deels komt dit door de lage incidentie van bedreigende bloedingen. Daarnaast blijken VKA s in de praktijk vaak niet te worden gecoupeerd of is dat couperen niet succesvol. Zo rapporteerde de Federatie Nederlandse Trombosediensten in het jaarverslag 2011 dat 757 intracraniële bloedingen optraden bij patiënten behandeld met een VKA, waarvan er 334 (44%) fataal waren. 16 Recent retrospectief onderzoek uit het UMC Groningen laat zien dat van 90 intracerebrale bloedingen tijdens VKA s er 64 werden behandeld met protrombinecomplexconcentraat (PCC). Van die 64 pa- 301

5 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE 8 tiënten overleden er alsnog 26 (41%) en een groot deel van de overlevenden had ernstige restschade (uitkomsten nog ongepubliceerd). Als niet-specifieke antidota voor NOAC s komen actieve kool, dialyse, antifibrinolytica, plasma, PCC, recombinant geactiveerd factor VII (rfviia) en factor eight inhibitor bypassing activity (FEIBA) in aanmerking. Actieve kool (1 gram/kg lichaamsgewicht) remt de opname van. 17 Er zijn geen studies gerapporteerd over het effect op of, maar het is aannemelijk dat actieve kool daar ook werkt. Het is zinvol binnen 2 uur na inname. Dialyse neemt twee derde van het effect van op stollingstijden weg. 18 Voor en is dialyse niet werkzaam, omdat beide sterk eiwitgebonden zijn. Over de waarde van antifibrinolytica bij bloedingen tijdens het gebruik van NOAC s zijn geen gegevens bekend. FFP, PCC, rfviia en FEIBA zijn onderzocht in verschillende in-vitro- en diermodellen. Die studies zijn moeilijk te vertalen naar de klinische situatie en niet goed onderling te vergelijken. De resultaten zijn te sterk wisselend om een eenduidige conclusie te kunnen trekken. 19,20 Van Eerenberg en collega s uit het Academisch Medisch Centrum hebben de tot nu toe enige in-vivostudie bij mensen uitgevoerd. Bij vrijwilligers behandeld met of testten zij het effect van een hoge dosis PCC (50 E FIX/kg): bij de met voorbehandelde personen corrigeerden de stollingstijden, bij met voorbehandelde personen werd geen effect gezien. 21 Of dit zich ook vertaalt in effectiviteit bij bloedingen is niet duidelijk. Gegevens uit klinische studies zijn (nog) niet beschikbaar. De leidraad adviseert bij een ernstige bloeding in eerste instantie de NOAC te stoppen en symptomatische/ondersteunende maatregelen te treffen. Terecht wordt opgemerkt dat bij bijkomende trombopenie of gebruik van trombocytenaggregatieremming bloedplaatjestransfusie moet worden gegeven. Als dit onvoldoende effect heeft, wordt PCC geadviseerd, gebaseerd op bovengenoemde studie. 21 Als ook hiermee de bloeding niet is gestelpt, kan worden overwogen om rfviia of FEIBA toe te dienen. Aangegeven wordt dat geen bewijs uit klinische studies voorhanden is en beide middelen erg duur zijn. Om deze redenen wordt voorgesteld dat toediening altijd moet worden overlegd met een hematoloog of stollingsarts. Bij dit advies is een aantal aanvullingen en kanttekeningen te plaatsen. Als er in de voorafgaande 2 uur nog een NOAC is ingenomen, moet toediening van actieve kool zeker worden overwogen. Dit is ook belangrijk bij overdoseringen. Het tijdstip van inname is belangrijk om, in combinatie met de halfwaardetijd (en dus nierfunctie), in te schatten of er überhaupt een klinisch relevante spiegel van de NOAC te verwachten is. In geval van slijmvliesbloeding kan, gebaseerd op uitgebreide ervaring in andere bloedingssituaties, tranexaminezuur (viermaal daags 1 gram) nuttig zijn. Van de beschikbare niet-specifieke antidota heeft PCC (50 E IX/kg) nu de beste papieren. Het blijft echter een middel dat nog niet in deze klinische situatie is getest. Het is belangrijk dat die informatie er wel komt. Nu PCC al in richtlijnen is opgenomen, lijkt het niet aannemelijk dat het gebruik nog wordt onderzocht in een RCT. Hopelijk zal registratie van (beleid bij) bloedingen ons verder helpen. Voor het gebruik van rfviia en FEIBA is geen ondersteuning uit humane in-vivostudies. RFVIIa wordt wel gebruikt in rug tegen de muur -bloedingssituaties, maar heeft als universeel hemostaticum in RCT s weinig effect laten zien. 22 Met het gebruik van FEIBA is buiten de indicatie remmers tegen factor VIII weinig ervaring. Buiten hemofiliebehandelcentra zal het meestal niet voorhanden zijn. Het is dan ook de vraag hoe zinvol ad-hocoverleg met de dienstdoende hematoloog of stollingsarts is over het inzetten van deze middelen. Te overwegen valt deze middelen in het lokale protocol niet op te nemen. Laboratoriumtesten Er wordt algemeen aangenomen dat NOAC s een voorspelbaar effect hebben en routinematige controle van de mate van antistolling overbodig is. Hoewel er veel discussie is over deze stelling, worden er geen standaardstollingstesten verricht. 23 Er zijn verschillende situaties waarin stollingstesten gewenst kunnen zijn. De meest spoedeisende situatie is de patiënt met een bloeding of die met spoed moet worden geopereerd. De vraag zal zijn of klinisch relevante antistolling aanwezig is of niet. De leidraad beschrijft dat geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aptt; bij ) en protrominetijd (PT; bij ) geschikt zijn als screeningstest, waarbij een normale waarde een klinisch relevante spiegel van de NOAC onwaarschijnlijk maakt. Inmiddels blijkt echter dat in meerdere ziekenhuizen de PT en aptt met het gebruikte reagens en stollingsanalyser niet voldoende sensitief zijn Meer bruikbaar zijn de specifieke stollings- 302

6 OVERZICHTSARTIKELEN Diagnostiek patiënt met NOAC's Vraag: klinisch relevante antistolling aanwezig? patiënt gebruikt patiënt gebruikt of aptt bepalen PT bepalen aptt verlengd: aantoonbaar aptt normaal: (>2 uur na inname) dtt bepalen PT normaal: (>2 uur na inname) anti-xa bepalen PT verlengd:, aantoonbaar uitslag normaal indien mogelijk wachten dtt 10 ng/ml : anti-xa >5 ng/ml: indien mogelijk wachten zie protocol voor correctie hemostase stollingslab herhalen indien mogelijk wachten zie protocol voor correctie hemostase stollingslab herhalen klinisch relevante antistolling onwaarschijnlijk indien mogelijk wachten zie protocol voor correctie hemostase stollingslab herhalen zie protocol voor correctie hemostase stollingslab herhalen Figuur 1. Voorbeeld van stroomschema voor laboratoriumdiagnostiek in de spoedeisende situatie. testen als verdunde trombinetijd (dtt) voor en anti-xa-test voor en. Deze specifieke stollingstesten kunnen met redelijke waarschijnlijkheid een klinisch relevante NOAC-spiegel aantonen of uitsluiten. Beide testen duren niet langer dan de klassieke stollingstesten. Het is verstandig in overleg met het laboratorium in elk ziekenhuis de waarde van de algemene stollingstesten (aptt, PT) te bepalen en te bespreken of specifieke stollingstesten noodzakelijk en mogelijk zijn. Aan de hand van die gegevens kan een lokaal protocol worden gemaakt, waarvan Figuur 1 een voorbeeld is. De Vereniging Hematologische Laboratoriumdiagnostiek (VHL) heeft recentelijk een aanbeveling geschreven over monitoring van NOAC s, waarin de voor- en nadelen van verschillende stollingstesten worden beschreven ( Ketenzorg en organisatorische aspecten De minister van VWS heeft een aantal maatregelen getroffen die het voorschrijven van NOAC s kunnen bemoeilijken. Vooralsnog komen alleen recepten van medisch specialisten in aanmerking voor vergoeding en moet een medische verklaring worden ingevuld. De medische verklaring is 12 maanden geldig. Wat betreft organisatorische aspecten en bewaken van therapietrouw legt de leidraad de grootste rol neer bij de apotheker. De apotheker bewaakt ook de juiste dosering en het stoppen van andere antistollingsmedicatie. Daarom moet op het recept worden vermeld: - nierfunctie - gestopte antistollingsmedicatie ( waar komt NOAC voor in de plaats ) - indicatie - laatste INR in geval van overzetten van VKA De apotheker vraagt ook of de patiënt wil meedoen aan het Intensieve Monitoring Programma van het Lareb. De verantwoordelijkheid voor het verder begeleiden van NOAC-gebruik ligt bij de voorschrijver: hij of zij moet de nierfunctie periodiek controleren en de balans tussen baten en risico s afwegen. Een van de belangrijkste aanbevelingen in de leidraad is dat lokaal de zorg rond de NOAC s moet worden geregeld. Voor de meeste bovengenoemde onderwerpen volgt een lokaal protocol eenvoudig uit de aanbevelingen van de leidraad. Er is veel ruimte voor lokale en regionale initiatieven in de organisatie van deze zorg. Het begeleiden van gebruikers, optimaliseren van therapietrouw, bieden van een helpdesk -functie voor vragen rond NOACgebruik en registreren van complicaties lenen zich goed voor regionale afspraken. Idealiter werken eerste en tweede lijn hierin samen met het regionale trombose-expertisecentrum. In Maastricht en Groningen zijn dergelijke 303

7 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE 8 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Nieuwe orale anticoagulantia (NOAC s) kunnen in een vaste dosering worden voorgeschreven; dosisaanpassing is nodig bij verminderde nierfunctie, hogere leeftijd, comedicatie en soms lichaamsgewicht. 2. Er is geen specifiek antidotum voor NOAC s; bij bloedingen kunnen algemene maatregelen worden genomen, bij levensbedreigende bloedingen wordt protrombinecomplexconcentraat aanbevolen. 3. Specifieke stollingstesten (dtt en anti-xa-spiegel) kunnen een klinisch relevante NOAC-werking aantonen of uitsluiten; de aptt en PT zijn vaak niet sensitief genoeg. 4. Een lokaal protocol voor het gebruik van NOAC s is noodzakelijk, waarin in ieder geval dosering, aangepaste dosering, stollingstesten en beleid bij bloedingen en operaties worden beschreven. 5. Naast een lokaal protocol zijn regionale afspraken belangrijk. samenwerkingsverbanden inmiddels ontstaan. Binnen de Vereniging Regiotafel Antistolling Groningen is bijvoorbeeld afgesproken dat alle gebruikers van NOAC s worden geregistreerd en gevolgd volgens een regionaal protocol dat gezamenlijk is gemaakt. In Rotterdam is het protocol, dat is ontwikkeld door de afdeling Hematologie van het Erasmus MC, aangeboden als basis voor de protocollen van omliggende ziekenhuizen. Conclusie De nieuwe orale anticoagulantia kunnen een grote stap voorwaarts zijn in goede antistollingszorg, doordat zij een alternatief bieden voor vitamine-k-antagonisten. De grootste bedreiging voor een succesvolle introductie is ondeskundig gebruik. We zijn allemaal vertrouwd met VKA s, maar met de NOAC s moet deze ervaring nog worden opgebouwd. Dat geldt voor voorschrijvers, maar ook voor degenen die worden geconfronteerd met vragen rondom ingrepen en complicaties. Het is belangrijk dat zowel in ziekenhuizen als in de eerste lijn goede werkafspraken worden gemaakt, waarbij dit bij voorkeur regionaal wordt afgestemd. Voor het maken van deze protocollen en werkafspraken is de Leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen een goede basis. Referenties 1. Ageno W, Spyropoulos AC, Turpie AG. Role of new anticoagulants for the prevention of venous thromboembolism after major orthopaedic surgery and in hospitalised acutely ill medical patients. Thromb Haemost 2012;107: Gomez-Outes A, Terleira-Fernandez AI, Siarez-Gea ML, et al. Dabigatran,, or versus enoxaparine for thromboprophylaxis after total hip or knee replacement; systematic review, meta-analysis, and indirect treatment complications. BMJ 2012;344:e Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. ARISTOTLE Committee and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365: Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361: Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365: Miller CS, Grandi SM, Shimony A, et al. Meta-analysis of efficacy and safety of new oral anticoagulants (,, ) versus warfarin in patients with atrial fibrillation. Am J Cardiol 2012;110: Adam SS, McDuffie JR, Ortel TL, et al. Comparative effectiveness of warfarin and new oral anticoagulants for the management of atrial fibrillation and venous thromboembolism. Ann Intern Med 2012;157: Büller HR, Prins MH, Lensing AW, et al. EINSTEIN-PE Investigators. Oral for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med 2012;336: Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al; RE-COVER study group. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009;361: Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, et al; EINSTEIN Investigators. Oral for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010; 363: Holster IL, Valkhoff VE, Kuipers EJ, et al. New oral anticoagulants increase risk for gastrointestinal bleeding a systematic review and meta-analysis. Gastroenterology 2013;145: e Deedwania PC. New oral anticoagulants in elderly patients with atrial fibrillation. Am J Med 2013;126: Schulman S, Crowther MA. How I treat with anticoagulants in 2012: new and old anticoagulants, and when and how to switch. Blood 2012;119:

8 OVERZICHTSARTIKELEN 14. Schiele F, Van Ryn J, Canada K, et al. A specific antidote for : functional and structural characterization. Blood 2013;121: Lu G, Deguzman FR, Hollenbach SJ, et al. A specific antidote for reversal of anticoagulation by direct and indirect inhibitors of coagulation factor Xa. Nat Med 2013;19: Federatie van Nederlandse Trombosediensten. Samenvatting medische jaarverslagen Van Ryn J, Stangier J, Haertter S, et al. Dabigatran etexilate - a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost 2010;103: Stangier J, Rathgen K, Stähle H, et al. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral etexilate: an openlabel, parallel-group, single-centre study. Clin Pharmacokinet 2010;49: Kaatz S, Kouides PA, Garcia DA, et al. Guidance on the emergent reversal of oral thrombin and factor Xa inhibitors. Am J Hematol 2012;87(Suppl 1):S Bauer KA. Reversal of antithrombotic agents. 2012;87(Suppl 1):S Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, et al. Reversal of and by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebocontrolled, crossover study in healthy subjects. Circulation 2011;124: Simpson E, Lin Y, Stanworth S, et al. Recombinant factor VIIa for the prevention and treatment of bleeding in patients without haemophilia. Cochrane Database Syst Rev 2012;3:CD Ten Cate H. Monitoring new oral anticoagulants, managing thrombosis, or both? Thromb Haemost 2012;107: Helin TA, Pakkanen A, Lassila R, et al. L. Laboratory assessment of novel oral anticoagulants; method suitability and variability between coagulation laboratories. Clin Chem 2013;59: Douxfils J, Mullier F, Robert S, et al. Impact of on a large panel of routine or specific coagulation assays. Thromb Haemost 2012;107: Smith TW, Zypchen L, Carter CJ, et al. Effects of and on routine and specialized coagulation essays: a study using actual patient samples. [abstract] Blood 2012;120:A23. Ontvangen 9 april 2013, geaccepteerd 11 juni