Laboratoriummonitoring van directe orale anti-coagulantia. Dr Jan Emmerechts 11/03/17

Transcriptie

1 Laboratoriummonitoring van directe orale anti-coagulantia Dr Jan Emmerechts 11/03/17

2 Inleiding Stolling en anticoagulantia TF FVII FIX FX FV FII (trombine) fibrinogeen fibrine

3 Inleiding Stolling en anticoagulantia parenteraal TF oraal FVII VKA UFH LMWH Fondaparinux FX FV FIX Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Bivalirudine FII (trombine) Dabigatran fibrinogeen fibrine

4 Monitoren Waarom? Geen routine monitoring voor DOAC s Bounameaux et al. JTH2010

5 Monitoren Wanneer? Trombose onder therapie Falen Compliantie Co-medicatie Bloeding onder therapie Overdosering Co-medicatie Nierfalen Bijdrage DOAC s aan bloeding Spoed situaties (trauma/heelkunde): Is er nog anticoagulans aanwezig? Specifieke patiëntenpopulaties: BMI <18 of >30 Kinderen <7j Zwangerschap Nierinsufficiëntie

6 Monitoren Hoe? Specifieke assays: + Exacte meting van concentratie - Niet in elk labo beschikbaar - Niet 24/7 beschikbaar Routine stollingstesten: + In elk labo beschikbaar + 24/7 beschikbaar - Geen exacte meting van concentratie

7 Monitoren Hoe? piek dal

8 ROUTINE STOLLINGSTESTEN

9 Routine stollingstesten Effect van DOAC s PT TF aptt neg opp. FVII FX-inhibitoren Rivaroxaban Apixaban Edoxaban FX FV FII (trombine) FVIII FIX FXI FXII FII-inhibitoren Dabigatran Fbg fibrinogeen fibrine FXIII X-fibrine fibrinolyse D-Dim TT

10 Dabigatran Effect op aptt aptt van Ryn et al. Thromb Haemost mg bd Curvilineair Grote variabiliteit tussen reagentia Piek: mean aptt ratio 1,8 (inter-individ. variatie, niet steeds verlengd!) Dal: mean aptt ratio 1,4 (aptt niet steeds verlengd) Nle aptt sluit klinisch relevante concentraties meestal uit, maar niet altijd aptt geeft ruwe schatting van concentratie dabigatran WIV, globaal rapport 2014&2015

11 Dabigatran Effect op PT PT van Ryn et al. Thromb Haemost mg bd Beperkte gevoeligheid, minder gevoelig dan aptt Grote variabiliteit tussen reagentia Piek: INR meestal <1,5 Dal: PT meestal normaal Case reports van grotere gevoeligheid met POCT WIV, globaal rapport 2014&2015

12 Dabigatran Effect op fibrinogeen, D-dim en TT Fbg D-Dim Meeste assays ongevoelig (Lichte) onderschatting met sommige assays Geen effect TT Uiterst gevoelig aan dabigatran Piek: >10x verlengd, vaak onmeetbaar Dal: verlengd, soms zelfs onmeetbaar Daarom onbruikbaar om dabigatran te kwantificeren Een normale TT sluit klinisch relevante concentraties uit 150 mg bd

13 Rivaroxaban Effect op aptt aptt Hillarp et al. JTH mg od Minder gevoelig dan aan dabigatran Grote variabiliteit tussen reagentia Piek: aptt ratio 1,5, aptt niet steeds verlengd! Dal: aptt vaak normaal WIV, globaal rapport 2014&2015

14 Rivaroxaban Effect op PT PT Hillarp et al. JTH mg od Vrij lineair verband over brede range (ruwe schatting van conc) Grote variabiliteit tussen reagentia Rapportering als INR verbetert variabiliteit niet Piek: PT ratio 1,5 Dal: PT meestal normaal Nle PT sluit klinisch relevante concentraties meestal uit, maar niet altijd WIV, globaal rapport 2014&2015

15 Rivaroxaban Effect op fibrinogeen, D-dim en TT Fbg Specifieke meting: geen effect of mineure onderschatting Afgeleid van PT: overschatting bij hoge concentraties, afhankelijk van gebruikte reagens D-Dim Geen effect TT Geen effect

16 Apixaban Effect op aptt aptt 5 mg bd Frost et al. Br J Clin Pharmacol 2013 Weinig gevoelig Variabiliteit tussen reagentia WIV, globaal rapport 2014&2015

17 Apixaban Effect op PT PT 5 mg bd Frost et al. Br J Clin Pharmacol 2013 Minder gevoelig dan aan rivaroxaban Gevoeliger dan aptt Grote variabiliteit tussen reagentia Meerdere reagentia weinig gevoelig, zelfs bij piek levels (PT soms nl) WIV, globaal rapport 2014&2015

18 Apixaban Effect op fibrinogeen, D-dim en TT Fbg Specifieke meting: Geen effect Afgeleid van PT: lichte overschatting D-Dim Geen effect TT Geen effect Douxfils et al. Thromb Haemost 2013

19 Edoxaban Effect op aptt aptt 60 mg od Beperkte gevoeligheid Piek: aptt soms nog normaal Dal: aptt meestal normaal Douxfils et al. Thromb Haemost 2016

20 Edoxaban Effect op PT PT 60 mg od Douxfils et al. Thromb Haemost 2016 Lineair verband Grote variabiliteit tussen reagentia Gevoeliger dan aptt, maar meerdere reagentia weinig gevoelig Dal: PT kan normaal zijn PT kan normaal zijn (ratio<1,2) voor on-therapy concentration

21 Edoxaban Effect op fibrinogeen, D-dim en TT Fbg Specifieke meting: Geen effect Afgeleid van PT: lichte onderschatting (><apixaban) D-Dim Geen effect TT Geen effect

22 Samenvatting Effect op routine stollingstesten PT aptt Fbg TT Ddim Dabigatran / +++ / Rivaroxaban / / / Apixaban + + / / / Edoxaban / / / Afhankelijk van gebruikte methode! aptt PT% INR aptt (sec) PT% INR apixaban (Eliquis) edoxaban (Lixiana) rivaroxaban (Xarelto) dabigatran (Pradaxa) Concentratie (ng/ml, spiked) Concentratie (ng/ml, spiked) Concentratie (ng/ml, spiked)

23 Guidelines Gebruik van routine stollingstesten ISTH 2012 BCSH 2014 EHRA 2015

24 Guidelines Gebruik van routine stollingstesten Lippi, Favarolo. Clin Chem Lab Med 2015

25 Guidelines Gebruik van routine stollingstesten Edoxaban Cuker et al. J Am Coll Cardio 2014 Cuker et al. ASH educational book 2015

26 Dabigatran Gebruik van routine stollingstesten Patient onder dabigatran Therapiefalen: trombose/compliantie TT Geen urgentie Geen specifieke monitoring tenzij specifieke patiëntenpopulaties Urgentie: bloeding/hk aptt nl abnl nl abnl Geen klinisch relevante conc Overweeg specifieke monitoring Laag, maar niet onbestaand bloedingsrisico Overweeg specifieke monitoring Bloedingsgevaar als dal od: aptt>1,5xuln (>67 ng/ml) dal bid: aptt>2xuln (>200 ng/ml) AFHANKELIJK VAN REAGENS!

27 Rivaroxaban Gebruik van routine stollingstesten Patient onder rivaroxaban Therapiefalen: trombose/compliantie Geen urgentie Urgentie: bloeding/hk Overweeg specifieke monitoring Geen specifieke monitoring tenzij specifieke patiëntenpopulaties PT nl abnl Laag, maar niet onbestaand bloedingsrisico (indien gevoelig reagens) Overweeg specifieke monitoring Data over bloedingsrisico beperkt

28 Apixaban/edoxaban Gebruik van routine stollingstesten Patient onder apixaban/edoxaban Therapiefalen: trombose/compliantie Overweeg specifieke monitoring Geen urgentie Geen specifieke monitoring tenzij specifieke patiëntenpopulaties Urgentie: bloeding/hk Overweeg specifieke monitoring Beperkte data over bloedingsrisico

29 Specifieke monitoring

30 Specifieke assays Assays Antigenische assay: TF Functionele assays: FVII rivaroxaban rivaroxaban apixaban edoxaban FX FX chromogeen substraat Anti-FXa licht apixaban dabigatran FII FII fbg dtt edoxaban fibrine fibrine dabigatran 1 assay, 1 calibrator, 0 kits Geen intereferentie DOAC gekend/ongekend 4 assays, 4 calibratoren, 2 kits Interferentie dr andere antico. DOAC moet gekend zijn

31 Specifieke assays LC-MS/MS Correlation LC-MS/MS (ng/ml) functional value (ng/ml) apixaban edoxaban rivaroxaban dabigatran separation ionisation Mass/charge selection 1 fragmentation Mass/charge selection 2 detector (HP)LC MS MS

32 Specifieke assays Referentiewaarden monitoring DOAC s Lippi, Favaloro. Clin Chem Lab Med 2015

33 Specifieke assays Terugbetaalde indicaties Trombose onder therapie Falen Compliantie Co-medicatie Bloeding onder therapie Overdosering Co-medicatie Nierfalen Bijdrage DOAC s aan bloeding Spoed situaties (trauma/heelkunde): Is er nog anticoagulans aanwezig? Specifieke patiëntenpopulaties: BMI <18 of >30 Kinderen <7j Zwangerschap Nierinsufficiëntie Monitoring FX-inhibitoren terugbetaald Monitoring FX-inhibitoren niet terugbetaald Monitoring dabigatran 30

34 Conclusie Monitoring meestal niet nodig Indien toch nodig: Routine stollingstesten 24/7 beschikbaar Slechts ruwe indicatie van antistolling Enkel voor dabigatran (TT en aptt) en rivaroxaban (PT) Interlaboratorium variabiliteit! Specifieke assays: Niet 24/7 beschikbaar Exacte meting Voor alle DOAC s Enkel FX-inhibitoren terugbetaald in bepaalde indicaties Gebrek aan referentiewaarden : interpretatie?

35 Vragen? Jan Emmerechts 12/05/16