Laboratorium-monitoring van antistollingsmedicatie VAKB symposium - 7 juni 2005

Transcriptie

1 Laboratorium-monitoring van antistollingsmedicatie VAKB symposium - 7 juni 2005 Els Bailleul O.L.V.Ziekenhuis Aalst

2 Inleiding Rationale voor monitoring van medicatie: aanpassen dosering i.f.v. efficiëntie veiligheid Rationale voor monitoring van antistollingsmedicatie hangt af van type drug context van gebruik

3 o.a. Individuele dosis-aanpassing Inleiding bv. VKA, UFH Bevestiging van aanpassing dosis vóór electieve of semi-urgente chirurgie bv. VKA Identificatie van slechte responders bv. op bloedplaatjesfunctie-remmers Drug accumulatie bv. nierlijden Screening majeure nevenwerkingen bv. bloeding door cytopenie

4 Overzicht gangbare antistollingsmedicatie Vitamine K antagonisten Heparine en andere polysacchariden Directe trombine inhibitoren Bloedplaatjesfunctie remmers

5 Vitamine K antagonisten > 50 jaar in gebruik Westerse wereld: 1 % van bevolking Indicaties : primaire of secundaire preventie van VTE (o.a. bij hartkleppen, VKF, ) preventie van MI, CVA

6 Vitamine K antagonisten: werking inhibitie γ-carboxylatie van N-terminaal glutaminezuur van FII, FVII, FIX, FX, proteine C en S Ansell, J. et al. Chest 2004;126:204S-233S

7 Vitamine K antagonisten

8 VKA preparaten Product Generische naam Tablet dosis T1/2 Marcoumar Phenprocoumon 3 mg h Marevan Warfarin sodium 5 mg h Sintrom Acenocoumarol 4 mg/1mg 8-11 h

9 Rationale voor monitoring VKA

10 Rationale voor monitoring VKA Nauw therapeutisch venster

11 Rationale voor monitoring VKA Nauw therapeutisch venster Respons: individueel variabel - genetisch - resistentie - verminderde afbraak - GI absorptie, binding aan albumine, leverfunctie, leeftijd,...

12 Rationale voor monitoring VKA Nauw therapeutisch venster Respons: individueel variabel Interferentie Dieet : vitamine K inname (groenten, supplementen), alcohol Potentialiserende of inhiberende medicatie

13 Rationale voor monitoring VKA Nauw therapeutisch venster Respons: individueel variabel Interferentie Misverstanden Monitoring en strict management nodig

14 Monitoring VKA PT Sec % Ratio INR

15 Monitoring VKA 50 : +/ % PT 77 : WHO : IRP ISI voor elk reagens adhv serie van stabiel geanticoaguleerden (60) en normalen (20) met manuele tilttechniek (PT sec patiënt/normaal gemiddelde PT sec) ISI = INR

16 Vitamine K antagonisten Consensus : gevoelig PT reagens met lage ISI (<1.7) Therapeutische range : INR 2-3 LA (?) en mechanische klep : INR 3-4 Bloedingsrisico stijgt wanneer INR > 5

17 Opmerkingen Respons op FVII van verschillende tromboplastines = variabel slechte interlabo precisie in begin van therapie schommelingen met preparaat met korte t1/2 PT INR niet bruikbaar indien basis PT verlengd bv. LA, factor-deficiëntie monitoring FX of FII levels of chromogene test voor FX Thrombotest

18 Tromboplastine van runderhersenen + geadsorbeerd runderplasma: vit K afhankelijke factoren verwijderd + FV + fibrinogeen Thrombotest Gevoelig voor FII, FVII, FX PIVKA s heparine Geen omrekening van de PT!

19 Standardisatie PT INR CV van INR in interlabo QC WIV 02/2004 (241 labo s) Mediaan range CV (%)

20 Standardisatie PT INR 1. Precisie van ISI =? : 1. vergelijking tussen IRP en tromboplastines met manuele methode 2. ISI ook instrument afhankelijk 3. ISI calibratie met plasma s in 3,2 % (0,109M) Na citraat 2. Bepalen normale waarde : bij elke lotverandering van tromboplastine noodzakelijk 3. Preanalytisch 1. vulling citraatstalen 2. transport stalen % vs. 3.8% citraat

21 Lokaal ISI calibreren WHO: voor meeste labo s niet haalbaar ISTH/SSC: gecertifieerde plasma s Lokale ISI calibratie (modificatie van WHO-methode) directe INR calibratie QC Van Den Besselaar AMHP et al. Guidelines on preparation, certification, and use of certified plasmas for ISI calibration an INR determination Thromb haemost (2):

22 Frequentie van monitoring in opstartfase: na 3-4d 2x/week tot stabiel frequentie monitoring (1w - max. 12w) (BMJ 2003; 326: ) afhankelijk van individuele factoren gebruikte preparaat Phenprocoumon vs. Acenocoumarol: (Thromb Haemost. 2003; 90:260-6) 15 % minder controles nodig 50% t.o.v. 43 % TTR

23 Onderbreking VKA invasieve ingrepen veilig vanaf INR <1.7 procedure ofwel 2-7d. vóór ingreep VKA stoppen ofwel 2-3d. stoppen + toediening vitamine K p.o. LMWH tot 5-tal dagen na herstarten VKA tijdstip VKA herstarten i.f.v. bloedingsrisico

24 warfarin patients - average time in INR range 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% TTR 66% 56% 24% 17% 7% 3% SPORTIF III, ACC 2003 Matchar D et al. Am J Med % 11% 2% 2% 1% 1% <1,5 1,5-1,9 2,0-3,0 3,1-4,0 4,1-5,0 >5,0

25 Pogingen tot verbetering Antistollingsklinieken POCT Software voor dosis-aanpassing (DAWN AC; PARMA IL) ISMAA(P): België:

26 Optimale duur OAT bij VTE: rol voor D-dimeren? 369 patiënten na 1e episode VTE - 21 m. follow-up Palareti G. et al. Risk of venous thromboembolism recurrence: high negative predictive value of D-dimer performed after oral anticoagulation is stopped.thromb Haemost. 2002; 87: 7-12

27 Monitoring VKA = goede boekhouding

28 Heparine en familie Heparine (UFH) LMWH Heparan/dermatansulfaat: Danaparoid (Orgaran ) Synthetische oligosacchariden Fondaparinux (Arixtra ) Idraparinux

29 UFH en LMWH

30 UFH > 90 jaar geleden ontdekt indicaties: preventie en therapie VTE therapie acute coronaire incidenten artificiële trombogene oppervlakken bv. dialyse, hart-longmachines

31 Rationale voor monitoring UFH 1/3 bindt aan AT bindt aan plasmaproteines, endotheel, macrofagen heparine clearance: via endotheel en macrofagen renaal intensiteit en duur van effect disproportioneel met dosis rationale voor monitoring!

32 Monitoring UFH aptt ACT anti-fxa activiteit

33 aptt Goedkoop, simpel, relatief snel, geautomatiseerd Dosis-effect = exponentieel aptt meten 6h na bolus verschillende x/d tot stabiel 1x/d Niet bruikbaar indien basis aptt verlengd Bv. LA, factor-deficiëntie heparine-resistentie FVIII, AT

34 aptt 1970s: x gemiddelde normale waarde MAAR: geen standardisatie! : therapeutische range te bepalen in ieder labo voor iedere reagens/toestel combinatie adhv vergelijking aptt met anti-fxa activiteit IU/mL anti-fxa activiteit voor R/ VTE?-0.6 IU/mL anti-fxa activiteit voor coronaire indicaties

35 J. Hirsch et al. Heparin and Low-molecular-Weight Heparin Seventh ACCP Conference on Antithrombotic an thrombolytic Therapy. CHEST 2004; 126:188S-203S

36 Verschillende reagens/toestel Verdunningsreeks heparine : anti-fxa activiteit vs. aptt verlenging combinaties Therapeutische range klassieke heparine : - Actin FSL op Sysmex CA1500 : sec (aptt ratio 2-3) - Synthasil op Sysmex CA6000 : sec (aptt ratio 3.5-5) aptt (sec) ,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 1,1 anti-fxa activiteit (U/mL) aptt CA1500 Actin FSL apttca6000 SynthasIL

37 Verschillende lotnummers Heparin Sensitivity / BCS aptt (s) 180,0 160,0 140,0 120,0 100,0 80,0 60,0 40,0 20,0 Actin FSL Actin FSL Actin FSL Actin FSL (impr.) A 0,0 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 [Heparin] (u/ml)

38 Opmerkingen Haalbaar voor ieder labo? Anti-FIIa? Pre-analytische variabelen kritisch! NaCitraat-plasma : binnen 2h gecentrifugeerd cfr. PF4

39 1980s Indicaties : Therapie en preventie VTE Therapie acute coronaire incidenten LMWH Meerderheid patiënten : geen monitoring Weinig aspecifieke binding: voorspelbaar antistollings-effect (zeldz.) studies : geen voordeel bij monitoring Aanpassing dosis adhv trombotisch risico en lichaamsgewicht

40 Problemen bij : Accumulatie : creatinine clearance < 30mL/min geen lineaire relatie tussen totaal lichaamsgewicht en intravasculair volume: bv. >120kg, <50 kg, kinderen, zwangerschap,... anti-fxa activiteit meten 4h na LMWH toediening profylactische range : U/mL anti-fxa activiteit therapeutische range : U/mL anti-fxa activiteit accumulatie: vlak vóór volgende LMWH toediening: 0.3 U/mL anti-fxa activiteit LMWH

41 Standardisatie calibratie: bron voor LMWH/UFH/polysaccharides gecalibreerd tegen internationale standaard Anti-FXa activiteit chromogene assay LMWHs: anti-fiia activiteit? Timing en target range dezelfde voor toediening 1x/d en 2x/d? alle LMWH s?

42 LMWH Tinzaparine Innohep Dalteparine Fragmin Enoxaparine Clexane Nadroparine Fraxiparine Fraxodi a-fxa/a-fiia

43 Danaparoid (Orgaran ) Mengsel van heparan, dermatan en chondroitine sulfaat Anti-FXa act./anti-fiia act. = 28/1 Indicaties: Preventie VTE na OP HIT Monitoring: Niet bij preventie Wel indien nierlijden (na 3-4 d. anti-fxa act. 0.4 U/mL) Therapeutisch : U/mL anti-fxa activiteit

44 Fondaparinux (Arixtra ) Synthetisch pentasaccharide Selectief, indirect, AT-afhankelijke, FXa-inhibitor Indicatie : Preventie VTE na orthopedische chirurgie Geen monitoring Lage individuele variabiliteit CAVE renale functie : evaluatie voor START Indien nierlijden : alternatieve behandeling

45 Preventie HIT II UFH LMWH (lagere incidentie) Danaparoid (zeldzaam) Fondaparinux : Geen symptomatische HIT zelfde incidentie Ab s als LMWH Kruisreactie Ab s Bp telling op alternerende dagen in 1e 3 weken voor alle heparines en polysaccharides

46 Samenvatting monitoring heparines aptt /ACT UFH therapeutische dosis Anti-FXa activiteit Bij accumulatie/extreem lichaamsgewicht LMWH heparine-resistentie Danaparoid : bij nierlijden en therapeutische dosis Nierfunctie LMWH Danaparoid Fondaparinux bp-telling: 1e 3 weken op alternerende dagen

47 Directe trombine (FIIa) inhibitoren

48 Directe trombine inhibitoren rhirudine : in Europa goedgekeurd voor : Preventie in orthopedische chirurgie (desirudin, Revasc ) HIT (lepirudin, Refludan ) Monitoring met aptt Screening accumulatie bij nierinsufficiëntie Dosis aanpassing in cardiale chirugie (?)

49 Limitatie aptt Groot verschil in respons afhankelijk van Reagens Methode aptt bruikbaar bij preventieve dosis (0,15-0,30 µg/ml) aptt minder bruikbaar bij therapeutische dosis (1 µg/ml) aptt faalt om overdosis te detecteren

50 Directe trombine inhibitoren Verdunningsreeks hirudine : hirudine concentratie vs. verlening aptt aptt in sec ,5 1 1,5 2 2,5 3 SynthasIL CA6000 Actin FSL CA1500 hirudine concentratie (µg/ml) Profylactische range ( µg/ml) : Actin FSL CA1500 : sec Synthasil CA6000 : sec Therapeutische range (± 1µg/mL)/aPTT ratio Actin FSL CA1500 : sec Synthasil CA6000 : sec

51 Effect of Hirudin on Clotting times clotting time ratio prevention 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 treatment Hirudin concentration (ug/ml) PT TT aptt ECT CABG Arnout, KULeuven 2001

52 ECT selectief meten van trombine-inhibitie minder gevoelig voor lage hirudine levels ECT verlengd door: Laag fibrinogeen (<1.5 g/l) FII < 50% (o.a. VKA)

53 Bloedplaatjesfunctieremmers Aspirine Clopidogrel (Plavix ) Ticlopidine (Ticlid ) IV GpIIbIIIa antagonisten (Abciximab, eptifibatide, tirofiban)

54 Bloedplaatjesfunctie-remmers Tests Globale plaatjesfunctie tests Bloedingstijd Platelet Function Analyser (PFA100 ) = in vitro bloedingstijd Specifieke test van de target optische bloedplaatjesaggregatie

55 Bloedingstijd ~ alle bloedplaatjesfunctie-remmers Invasief Operator-afhankelijk Slecht reproduceerbaar Niet gevoelig genoeg voor aspirine Sterk verlengd bij potente nieuwe inhibitoren klinische relevantie?

56 PFA-100 Test Principle PFA-100 Epinephrine or ADP - 40 mbar aperture 150µm Membrane collagen vwf erythrocyte platelet FLOW capillary 200µm To: Poujol, Nurden, Paponneau, et al.

57 PFA-100 Aspirine : verlengt CT van C/EPI (niet C/ADP) Niet gevoelig voor Ticlopidine en Clopidogrel GPIIbIIIa antagonisten (in overdosis) : verlengen CT sterk klinische relevantie?

58 optische bloedplaatjes aggregatie normaal Aspirine- en clopidogrel-effect

59 Optische bloedplaatjesaggregatie Relatief specifiek (afh. van gebruikte agonist) standardisatie? afhankelijk van: bp-agonist Type aggregometer Instellingen Afhankelijk van bp-aantal Arbeidsintensief Uitrusting duur Klinische relevantie?

60 Bloedplaatjesfunctie-remmers Preventie van neveneffecten Bloeding : Vóór chirurgische ingreep: 5 dagen stoppen!!! Cytopenie : Monitoring celtelling bij thienopyridines en GPIIbIIIa antagonisten Ticlopidine : 2 % : neutropenie, trombocytopenie, aplastische anemie, TTP GPIIbIIIa antagonisten : <2% ernstige trombopenie in eerste 24h, geassocieerd met bloeding Frequent pseudotrombopenie!

61 Samengevat Labo-monitoring voor : VKA UFH Hirudine/LMWH/Nieuwe drugs: specifieke situaties Probleem : standardisatie!

62 Ideale antistollingsmedicatie Voorspelbaar effect breed therapeutisch bereik: beperkt bloedingsrisico oraal en parenteraal toedienbaar effect snel omkeerbaar goedkoop geen monitoring noodzakelijk!