Anticoagulantia en regionale anesthesietechnieken.

Transcriptie

1 Anticoagulantia en regionale anesthesietechnieken. Prof. Dr. Erik. Vandermeulen Inleiding Het uitvoeren van een epidurale of spinale anesthesie, of een diep perifeer zenuwblok zoals dat van de plexus lumbalis, kan in aanwezigheid van stollingsstoornissen dramatische gevolgen hebben. Het resulterende hematoom kan compressie van het ruggenmerg of een zenuwplexus veroorzaken en resulteren in zenuwschade met een permanent sensorisch en/of motorisch deficit. Gelukkig is het ontstaan van zulk een hematoom erg zeldzaam en treedt het frequenter spontaan op dan als gevolg van een regionale anesthesie. Bij de spinale hematomen die optraden na neuraxiale anesthesie werd in de meeste gevallen een antitromboticum geïdentificeerd. Meestal ging het om ongefractioneerd heparine of een laag moleculair gewicht heparine (LMWH) in monotherapie of in combinatie met acetylsalicylzuur, niet-steroidale anti-inflammatoire middelen of thiënopyridines. De incidentie van een spinaal hematoom in de afwezigheid van anticoagulantia wordt respectievelijk geschat op 1: en 1: patiënten na epidurale en spinale anesthesie maar neemt significant toe bij simultaan gebruik van anticoagulantia tot 1:3000 patiënten of meer. Minstens even belangrijk is de vaststelling dat 2/3 van de bloedingen pas optreden na de verwijdering van de neuraxiale katheter. Buiten stollingsstoornissen worden ook bloedige of multipele puncties, osteoporose al dan niet met spinaal kanaalstenose en het ontbreken van enige richtlijnen ter zake als risicofactoren geïdentificeerd. Vanaf 1997 werden door een aantal nationale verenigingen van anesthesisten richtlijnen uitgevaardigd over het gebruik van majeure regionale anesthesietechnieken in aanwezigheid van antitrombotica. Deze richtlijnen geven aan welke de te respecteren tijdsintervallen zijn tussen de toediening van een bepaald antitromboticum en de neuraxiale anesthesietechniek. Ze zijn voornamelijk gebaseerd zijn op case reports, de mening van experts en beschikbare farmacologische gegevens. De introductie van nieuwe antitrombotica maakt de zaak ingewikkelder. Een mogelijke benadering van deze nieuwe antitrombotica bestaat erin om minimaal 2 halflevens na de laatste toediening van een profylactische dosis van een bepaald antitromboticum te wachten vooraleer een neuraxiale punctie uit te voeren of een katheter te plaatsen, te manipuleren of te verwijderen. De daaropvolgende dosis van datzelfde antitromboticum mag pas toegediend worden na een tijdsinterval dat bekomen wordt door de tijd nodig om een stabiele klonter te vormen (i.e. 8 uren) te verminderen met de tijd nodig om na toediening van het antitromboticum een maximaal anticoagulerend 1

2 effect te bekomen. Recent werden er door de European Society of Anaesthesiology (ESA) nieuwe richtlijnen terzake geformuleerd (tabel 2). Het preoperatief onderbreken van een behandeling met antitrombotica, enkel en alleen om op een veilige manier een regionaal neuraxiaal block uit te voeren, moet steeds worden besproken met de geneesheer die de antitrombotische behandeling instelde. Indien wordt geoordeeld dat de antitrombotische behandeling preoperatief best niet gestopt wordt, dan moet een alternatieve anesthesietechniek worden gekozen. Ongefractioneerde heparinen In België worden ongefractioneerde heparinen vrijwel niet meer gebruikt in de tromboseprofylaxe. Hun plaats werd hier ingenomen door de LMWH. Ongefractioneerde heparinen worden meestal enkel nog therapeutisch gebruikt onder vorm van een continu intraveneus infuus of tijdens vaatheelkunde of open hartchirurgie. Een neuraxiale anesthesie is in het eerste geval enkel mogelijk na stoppen van het intraveneus infuus en de volledige normalisatie van stollingstijden zoals de aptt (geactiveerde partiële tromboplastine tijd) of de geactiveerde stollingstijd ( activated clotting time, ACT). In het tweede geval moeten er minstens 60 min verlopen tussen het uitvoeren van de regionale anesthesie en de daaropvolgende toediening van heparine. Bovendien mag een eventuele epidurale/spinale katheter maar gemanipuleerd of verwijderd worden na de normalisatie van aptt of ACT. Tenslotte is het aangewezen bij een patiënt die langer dan 5 dagen met ongefractioneerde heparine behandeld werd een bloedplaatjestelling uit te voeren omwille van het risico op heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT). Laag moleculair gewicht heparinen LMWH worden prophylactisch, intermediair of halftherapeutisch en voltherapeutisch gebruikt. Bij profylactisch gebruik (i.e. max. 50 axa eenheden/kg/dag) kan een epidurale of spinale anesthesie veilig worden uitgevoerd indien er minstens 12 u verstrijken tussen de laatste dosis LMWH en de daaropvolgende punctie en insertie/manipulatie/verwijdering van de katheter. Bij gebruik van hogere dosissen (i.e axa eenheden/kg/dag in 1 of 2 toedieningen, tabel 1) LMWH in het geval van halfen voltherapeutische indicaties is er een interval van minstens 24 u nodig tussen laatste dosis LMWH en de punctie en insertie/manipulatie/verwijdering van de katheter. Bovendien moet steeds rekening worden gehouden met de nierfunctie van de patiënt. Een creatinine clearance van minder dan 30 ml/min verdubbelt de eliminatie halfwaardetijd van de LMWH en dus moeten de dosissen gehalveerd worden. Ook 2

3 bij LMWH bestaat er een, weliswaar kleiner risico, op HIT en is een bloedplaatjes bepaling aangewezen bij een behandeling van meer dan 5 dagen. Heparinoïden met laag moleculair gewicht Danaparoïde is de enige beschikbare heparinoïde met laag moleculair gewicht. Het is een alternatief voor ongefractioneerde heparine en LMWH in de preventie en behandeling van diepe veneuze trombosen bij patiënten met HIT II. Aangezien het metabolisme van danaparoïde hoofdzakelijk gebeurt via de nier, moet de dosis worden aangepast bij nierinsufficiënte patiënten. Bovendien moet de profylaxe 2 u voor de ingreep gestart worden en moet danaparoïde, ondanks een lang halfleven van 25 u, tweemaal daags wordt toegediend. Om die redenen is het gebruik van neuraxiale anesthesie in met danaparoïde behandelde patiënten niet aangewezen. Factor Xa-inhibitoren a) Fondaparinux Fondaparinux is een pentasaccharide dat op selectieve wijze factor Xa inhibeert. Het wordt o.a. gebruikt bij de preventie en behandeling van diepe veneuze trombosen bij prothesechirurgie, bij instabiele angor en non-st elevatie myocardinfarct (NSTEMI) en wordt aangeraden als keuze product bij patiënten met een voorgeschiedenis van HIT. Het wordt subcutaan toegediend en heeft een lange halfwaardetijd van u die tot 36 u en meer kan oplopen bij een creatinine clearance van minder dan 50 ml/min. Fondaparinux wordt slechts 6-12 u postoperatief gestart en eenmaal daags toegediend. Het preoperatief uitvoeren van een epidurale of spinale anesthesie waarbij er geen katheter wordt ter plaatse gelaten vormt dan ook geen probleem. Indien er echter postoperatief een katheter achterblijft dan kan deze pas gemanipuleerd of verwijderd worden nadat de plasmaspiegels van fondaparinux voldoende zijn gedaald: d.w.z. 36 u na de laatste toediening van fondaparinux en 12 u voor de daarop volgende dosis fondaparinux. Dit geldt enkel voor patiënten met een normale nierfunctie. b) Rivaroxaban Rivaroxaban is een nieuwe orale selectieve factor Xa inhibitor die een dosis-dependente verlenging van de aptt veroorzaakt. Het is aangewezen voor gebruik in de preventie van diepe veneuze trombose na knieof heupprothese chirurgie. Rivaroxaban is efficiënter dan enoxaparine in de preventie van diepe veneuze trombosen, maar dit zou mogelijks ten koste gaan van een mogelijk verhoogde bloedingsneiging vergeleken met enoxaparine. Het product wordt eenmaal daags in een dosis van 10 mg 6-8 uren na de heelkunde 3

4 gestart en bereikt zijn maximale antitrombotische activiteit na 2-4 u. Aangezien de eliminatie zowel via de lever als de nieren gebeurt is Rivaroxaban is veiliger bij nierinsufficiënte patiënten. Rivaroxaban heeft een terminaal halfleven van uren na chronisch gebruik en langer bij oudere patiënten. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van neuraxiale anesthesie technieken bij patiënten behandeld met rivaroxaban, maar gebaseerd op de farmacologische gevevens kan een epidurale katheter niet eerder verwijderd worden dan uur na de laatste toediening van rivaroxaban. Dit stemt overeen met 2 halflevens. De volgende dosis rivaroxaban mag niet eerder worden toegediend dan 4-6 uur na het verwijderen van de katheter. Bij een bloedige neuraxiale punctie moet het toedienen van rivaroxaban 24 uur worden uitgesteld. Directe trombine inhibitoren a) Lepirudine en bivalirudine Moderne hirudines zoals lepirudine of bivalirudine zijn respectievelijk recombinanten of synthetische analogen van stoffen die oorspronkelijk geëxtraheerd werden uit bloedzuigers. Lepirudine wordt hoofdzakelijk aangewend bij patiënten met HIT type II, terwijl bivalirudine vooral gebruikt wordt bij percutane coronaire interventies. Lepirudine heeft een nier-dependent halfleven van uren. Bivalirudine daarentegen heeft zeer snelle extrarenale klaring met een halfleven van slechts min. De aptt of de Ecarin Clotting Time (ECT) kunnen worden gebruikt om het anticoagulerend effect te meten. De ervaring met het uitvoeren van majeure neuraxiale anesthesietechnieken in aanwezigheid van lepirudine of bivalirudine is extreem beperkt, maar gebaseerd op hun farmacokinetisch profiel kan gesteld worden dat een neuraxiale punctie en insertie/manipulatie/verwijdering van de katheter slechts mogelijk zijn 8-10 u na de laatste dosis en het uitsluiten van enig residueel ontstollend effect d.m.v. de aptt of de ECT. De volgende dosis van een hirudine mag pas 2-4 u later toegediend worden. b) Dabigatran Dabigatran is een nieuwe directe trombine inhibitor die sinds kort in een aantal Europese landen beschikbaar is. Het wordt onder vorm van zijn prodrug dabigatran etexilaat oraal ingenomen en na resorptie door plasma esterasen omgezet in zijn actieve vorm. Het middel heeft een halfleven van u en is voor zijn eliminatie hoofdzakelijk aangewezen op de nier. Voorlopig worden enkel het gebruik in de tromboprofylaxe na knie- of heupprothese chirurgie als indicaties weerhouden. De antitrombotische efficiëntie en de bloedingsneiging zijn vergelijkbaar met enoxaparine. Dabigatran wordt 1-4 uren postoperatief gestart en 1 maal daags aan een dosis van mg toegediend. Het ontstollend effect kan worden gekwantificeerd door middel van de aptt, de ECT of de trombine tijd (TT) bepaald via een Hemoclot thrombin inhibitor assay. Het aanwenden van neuraxiale anesthesietechnieken in combinatie 4

5 met dabigatran lijkt niet aangewezen omwille van de lange halfwaardetijd en de afwezigheid van enige prospectieve informatie hieromtrent (i.e. in alle beschikbare studies werd dabigatran pas opgestart 4 u na verwijdering van de neuraxiale katheters). Bovendien adviseert de producent in de bijsluiter tegen de aanwending van neuraxiale technieken in patiënten behandeld met dabigatran. Indien er accidenteel toch een katheter zou geplaatst worden dan kan de 2 halflevens regel gebruikt worden: verwijderen van de katheter kan pas 34 u na de laatste toediening van dabigatran. De volgende dosis dabigatran mag maar 4-6 u later worden toegediend. Vitamine K antagonisten Een behandeling met acenocoumarol, phenprocoumon en warfarine blijft een absolute contra-indicatie voor het uitvoeren van een neuraxiale anesthesie. Het antitrombotisch effect van deze middelen moet grotendeels verdwenen zijn vooraleer een epidurale of spinale punctie of insertie/manipulatie/verwijdering van de bijhorende katheter kan gebeuren. Rekening houdend met hun halfleven is dit respectievelijk 4, 7 en 10 dagen na het stoppen van acenocoumarol, warfarine en phenprocoumon. Bovendien moet vooraf steeds een protrombinetijd (PT) of een International Normalized Ratio (INR) bepaald worden. Een PT van minstens 50 % of een INR kleiner dan 1.4 zijn de minimale vereisten vooraleer een punctie uit te voeren of een katheter te plaatsen of te verwijderen. Anti-aggregantia a) Acetylsalicylzuur Er zijn geen gegevens beschikbaar die erop wijzen dat het gebruik van een lage dosis acetylsalicylzuur in monotherapie zou geassocieerd zijn met een verhoogde incidentie van spinale hematomen na epidurale of spinale punctie of insertie/verwijdering van de bijhorende katheter. b) Dipyridamole Het gebruik van dipyridamole is niet geassocieerd met een verhoogde incidentie van spinale hematomen na epidurale of spinale punctie of insertie/verwijdering van de bijhorende katheter. Deze redenering geldt ook voor de combinatie van dipyridamole met een lage dosis acetylsalicylzuur. c) Thiënopyridines Ticlopidine en clopidogrel inhiberen beiden op irreversibele wijze de adenosine difosfaat geïnduceerde plaatjes aggregatie. Het resulterende antiplaatjes effect van ticlopidine en clopidogrel blijft respectievelijk 5

6 merkbaar tot 10 en 7 dagen na therapiestop. Zowel na ticlopidine als na clopidogrel werden reeds spinale bloedingen beschreven in associatie met neuraxiale anesthesietechnieken. Vandaar dat aangeraden wordt dat deze technieken slechts in te zetten 7 dagen na het stoppen van clopidogrel en 10 d na ticlopidine. Gezien hun trage werking mag de eerstvolgende dosis onmiddellijk na verwijdering van de katheter gegeven worden. Prasugrel is een nieuw oraal 3 de generatie thiënopyridine. Het is geïndiceerd voor de preventie van atherotrombotische complicaties bij patiënten met acuut coronair syndroom (d.w.z. instabiele angina pectoris, een NSTEMI of myocardinfarct met ST-elevatie (STEMI) die een primaire of uitgestelde percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan. Het werkt sneller en efficiënter dan clopidogrel maar met een hoger risico op bloeding. Na orale inname worden reeds na 30 min maximale plasmaspiegels van het actief metaboliet bereikt terwijl het eliminatie halfleven gemiddeld 7,4 u bedraagt waarbij de excretie hoofdzakelijk via de nieren gebeurt. Het antiplaatjes effect nog meerdere dagen aanwezig na het stoppen van de behandeling blijft zodat de fabrikant adviseert dat in geval van heelkunde de behandeling met prasugrel minstens 7 d dient gestopt te worden vooraleer er kan geopereerd worden. Er zijn momenteel nog geen gegevens beschikbaar over het gebruik van neuraxiale anesthesie technieken in patiënten die behandeld worden met prasugrel maar een therapiestop van minstens 7 dagen lijkt aangewezen. De eerstvolgende dosis mag pas 6 u na verwijdering van de katheter gegeven worden d) Glycoproteine IIb-IIIa receptor-antagonisten Abciximab, eptifibatide en tirofiban zijn zeer krachtige reversiebele bloedplaatjes aggregatie inhibitoren die enkel intraveneus gebruikt en meestal tijdens percutane coronaire interventies en interventionele radiologie. Ze behoren tot de glycoproteine IIb-IIIa receptor-antagonisten en kunnen eveneens een diepe trombocytopenie uitlokken, zelfs na eenmalige toediening. Dit fenomeen komt vooral voor na toediening van abciximab. Het ontstollend effect van de glycoproteine IIb-IIIa receptor antagonisten is meetbaar via de aptt of de ACT, maar plaatjesfunctie tests zijn nog beter. Er zijn weinig of geen gegevens beschikbaar over het gebruik van neuraxiale anesthesie in aanwezigheid van deze antitrombotica. Gebaseerd op hun farmacologische eigenschappen kan worden gesteld dat een epidurale of spinale punctie of verwijdering van de bijhorende katheter slechts kan na een volledig herstel van de plaatjesfunctie en het uitsluiten van een trombocytopenie. Herstel van de plaatjesfunctie wordt verwacht respectievelijk 8 u en 48 u na het stoppen van de toediening van eptifibatide/tirofiban en abciximab. Trombolyse Trombolytica vormen zowat de krachtigste anticoagulantia die we kennen aangezien ze niet enkel de nieuwvorming van klonters inhiberen maar ook reeds gevormde klonters oplossen. Hun gebruik vormt een 6

7 absolute contra-indicatie voor de aanwending van locoregionale anesthesie technieken. Men kan er echter postoperatief plots mee geconfronteerd worden wanneer bij een patiënt met een spinale/epidurale katheter in situ trombolytica gebruikt worden bij de urgente behandeling van een longembool, een CVA of een acuut myocardinfarct. Bovendien worden de trombolytica in deze gevallen frequent gecombineerd met ongefractioneerd heparine of antiplaatjesmiddelen. In dat geval is het aangewezen de katheter ter plaatse te laten tot de stolling volledig genormaliseerd is. Hierbij kan onder meer een dosage van het fibrinogeen nuttig zijn. Alternatieve geneesmiddelen Heel wat patiënten gebruiken middelen van plantaardige oorsprong en vitamine supplementen en zullen dit niet altijd spontaan vermelden. De meest gebruikte phytotherapeutica zijn echinacea, gingkgo biloba, ginseng, look, ephedra, sint-janskruid, dwergpalm en valeriaan. Vooral aan ginkgo biloba, ginseng, look en vitamine E worden antitrombotische eigenschappen toegeschreven. Bovendien is de productie van deze middelen weinig of niet gereglementeerd en zijn ze soms gecontamineerd met antitrombotica zoals acetylsalicylzuur of niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen. Ondanks hun wijd verspreid gebruik vindt men in de literatuur weinig of geen gevallen van heelkundige bloedingen na inname van deze middelen en is er slechts één publicatie over een spontaan spinaal hematoom bij een patiënt die ook een lookpreparaat innam. Dit lijkt er op te wijzen dat de inname van alternatieve geneesmiddelen de bloedingsneiging niet significant verhoogt. Diagnose en behandeling van een spinaal hematoom Na het uitvoeren van een regionale anesthesietechniek moet de patiënt goed gevolgd worden totdat er een duidelijke afname van het block waarneembaar is: een afname van het sensorisch block met minstens 2 segmenten of een duidelijk herstel van de spierkracht. Voor al het aanhouden of het hernieuwd optreden van een sensorisch en/of motorisch deficit (niet overeenkomend met het farmacokinetisch profiel van het gebruikte lokale anestheticum), (radiculaire) rugpijn, drukpijn op de punctieplaats en blaasdysfunctie zijn alarmtekens. Bij patiënten met een verblijfskatheter is een regelmatige opvolging met bijzondere aandacht voor bovenstaande symptomatologie aangewezen. Bovendien is het aangewezen om in deze patiënten gebruik te maken van verdunde oplossingen van lokale anesthetica, zodat er hoofdzakelijk een sensorisch block zal zijn. Op die manier kan het optreden van een motorisch block wijzen op compressie van her ruggenmerg. Ook de persoonlijke inbreng van de patiënt is hierbij van essentieel belang aangezien hij/zij de eerste zal zijn die iets abnormaals zal opmerken. Vandaar ook het belang van een goed preoperatieve 7

8 uitleg over de regionale anesthesietechniek en mogelijke problemen en bijhorende alarmtekens. Indien zulke tekens optreden is onmiddellijke diagnostische actie vereist. Dit kan door middel van een KST of CT-scan van het wervelkanaal. Bij het niet beschikbaar zijn van deze technieken blijft de myelografie nog steeds een valabel alternatief. Een snelle diagnose en behandeling zijn essentieel om de kansen van de patiënt op een goed neurologisch herstel te vrijwaren: een decompressieve laminectomie moet immers binnen de 6-12 u na het verschijnen van de eerste tekenen van myelumcompressie worden uitgevoerd. 8

9 Aanbevolen literatuur: Vandermeulen E, Singelyn F, Vercauteren M, Brichant JF. Ickx BE, Gautier P: Belgian guidelines concerning central neural blockade in patients with drug)induced alteration of coagulation: An Update. Acta Anaesthesiologica Belgica 56: , Regional anaesthesia and antithrombotic agents: recommendations of the European Society of Anaesthesiology. Gogarten W; Vandermeulen E; Van Aken H; Kozek S; Llau JV and Samama CM. Eur J Anaesthesiol 2010; 27: botic_agents_.1.aspx# 9

10 Tabel 1. Therapeutische dosissen LMWH LMWH (merknamen) Aanbevolen dosis Dagdosis* a) Tweemaal per dag subcutaan inspuiten Nadroparine (Fraxiparine ) 0.1 ml/10kg/12 u IE anti-xa Enoxaparine (Clexane ) 1 mg/kg/12 u IE anti-xa Dalteparine (Fragmin ) 100 IE anti-xa/kg/12 u IE anti-xa b) Eenmaal per dag subcutaan inspuiten Nadroparine (Fraxodi ) 0.1 ml/10 kg/24 u IE anti-xa Enoxaparine (Clexane ) 1.5 mg/kg/24 u IE anti-xa Dalteparine (Fragmin ) 200 IE anti-xa/kg/24 u IE anti-xa Tinzaparine (Innohep ) 175 IE anti-xa/kg/24 u IE anti-xa * Hangt af van het lichaamsgewicht, berekend voor een lichaamsgewicht van 70 kg 10

11 Tabel 2. Overzicht van de aanbevolen minimum tijdsintervallen of stollingstijden voor en na insertie van neuraxiale naalden/katheters en verwijdering van katheters. Tijd tussen laatste dosis en insertie/verwijdering + labo onderzoek Tijd tussen insertie/verwijdering en volgende dosis LMWH (profylactisch) LMWH (therapeutisch) Ongefractioneerd heparine (therapeutisch) Danaparoide 12 u Bloedplaatjestelling zo LMWH > 5 dagen 24 u Bloedplaatjestelling zo LMWH > 5 dagen aptt en/of ACT binnen normale waarden Bloedplaatjestelling zo heparine > 5 dagen Neuraxiale anesthesie niet aangewezen 4 u 4 u 1 u Neuraxiale anesthesie niet aangewezen Fondaparinux 36 u 12 u Rivaroxaban u 6 u Vitamine K antagonisten 4-10 d PT 50% of INR 1.4 Onmiddellijk Ticlopidine 10 d Onmiddellijk Clopidogrel 7 d Onmiddellijk Prasugrel Minstens 7 d 6 u Eptifibatide / tirofiban Abciximab 8 10 u Bloedplaatjestelling aptt of ACT u Bloedplaatjestelling aptt of ACT 2 4 u 2 4 u 11

12 Lepirudine Bivalirudine Dabigatran 8 10 u aptt of ECT 8-10 u aptt of ECT Neuraxiale anesthesie niet aangewezen 2 4 u 2-4 u Neuraxiale anesthesie niet aangewezen ACT: Activated clotting time ; aptt: geactiveerde partiële tromboplastinetijd; ECT: ecarin clotting time ; INR: international normalized ratio ; PT: protrombinetijd; LMWH; laagmoleculaire heparinen. 12