Colorectaal Carcinoom Hans Pruijt Oncoloog-Hematoloog Jeroen Bosch Ziekenhuis
Anatomie
Anatomie 1/3 1/3 1/3 anus
The Big Five Totaal ± 102.000 nieuwe patiënten per jaar
15.000 / jaar 5.500 / jaar
Epidemiologie
Incidentie Colorectaal Carcinoom
Epidemiologie: leeftijd
Pathogenese 15-20% familiair coloncarcinoom 75% geen verhoogd risico 3-8% erfelijk colorectaal carcinoom (Lynch) 1% familiaire adenomateuze polyposis 1% inflammatoire darmziekten
Adenoom-carcinoom inactivatie APC β-catenine MYC-oncogeen
Multistep pathogenese verlies 18q K-RAS p53 signaaltransductie deletie DCC (tumorsupressor) functieverlies (tumorsupressor)
Risicofactoren: genen
FAP
Lynch: Amsterdam II criteria Maligniteit: colorectaal carcinoom en/of endometriumcarcinoom en/of nierpyelumcarcinoom en/of dunne-darmkanker Familie: tenminste 3 naaste verwanten minimaal 1 eerstegraads verwant van de andere twee patiënten in tenminste 2 opeenvolgende generaties Leeftijd: tenminste 1 < 50 jaar bij de diagnose
Familiar coloncarcinoom Definitie: Risico op CRC 2-3 x gemiddeld OF lifetime risk > 10% Op basis van de familie anamnese Geen Lynch of FAP
Kans op CRC Man 40 jaar Geen klachten 6%
Kans op CRC Man 40 jaar Geen klachten Vader Coloncarcinoom 80 jaar 8.5%
Kans op CRC Man 40 jaar Geen klachten Broer Coloncarcinoom 44 jaar 14%
Kans op CRC Man 40 jaar Geen klachten Vader en broer Coloncarcinoom 49 en 46 jaar 30%
75% geen verhoogd risico
Wat is dan de oorzaak? Risico Bescherming
Preventie CRC surveillance screening
Sporadische adenomen Leeftijd 20-40 0 0 40-60 39 10 60 47 35 Grootte % met maligniteit < 1 cm 0.5 1-2 cm 4.6 > 2 cm 10.8
Poliepectomie
Endoscopische poliepectomie
Screening Opsporen van ziekte / voorstadia bij asymptomatische individuen Zinvol voor colorectaal carcinomen FOBT? Sigmoidoscopie? Coloscopie?
Hoe ziet de screening er uit Mannen en vrouwen van 55 75 jaar worden met behulp van ifobt (zelfafnametest) 2 jaarlijks gescreened Bij positieve ifobt colonoscopie Gefaseerde invoering
De screening in cijfers (peildatum 2020 2030) Doelgroep Omvang doelgroep Oproepinterval ifobt Aantal uitnodigingen /jaar Verwachte deelname Aantal ifobt per jaar Aantal afwijkende ifobt/jr Colonoscopien volgend op een afwijkend ifobt Mannen en vrouwen 55 75 jaar 4,4 miljoen Elke 2 jaar 2,2 miljoen 60% 1,3 miljoen 78 duizend 66 duizend
Workload Enorm!!! Tenminste 66 duizend extra colonoscopieën per jaar Ter vergelijking: in Nederland in 2008 178.000 colonoscopieen
Hoeveel sterfgevallen worden voorkomen? Gunstige kosteneffectiviteit van 2200 euro per gewonnen levensjaar
Invoering: gefaseerd
carcinomen klachten & symptomen diagnose & stadiering therapie
Symptomen veranderde defaecatie loze aandrang incomplete evacuatie buikpijn rectaal bloedverlies klachten van anemie Geen..
Lichamelijk onderzoek palpabele massa vergrote lever tekenen van gewichtsverlies Rectaal toucher
Laboratorium onderzoek ijzergebreksanemie nierfunctie (ivm CT-contrast) CEA: niet als diagnosticum gebruiken normale waarde sluit kanker niet uit hoge waarde is wel verdacht
Endoscopie meest betrouwbaar weefselafname lokatie (bij benadering) Tattoeage!!
Coloscopie
Coloscopie
Radiologie CT-colografie: indien coloscopie incompleet
Stadiering Colon CT abdomen (m.n M) Resectiepreparaat (T en N) Rectum MRI van het rectum (T & N) CT thorax / abdomen (N & M)
Radiologische stadiering MRI rectum CT abdomen + (x-)thorax
Stadiering Dukes AC TNM AJCC A A Tis N0 M0 0 B1 T1-2 N0 M0 I B C B2 T3 N0 M0 B3 T4 N0 M0 C1 T1-2 N1 M0 C2 T3 N1 M0 C3 T4 N1 M0 II III D D T1-4 N0-1 M1 IV
Stadiering + Overleving AJCC 5 jrs overleving (%) colon rectum 0 99 99 I 93 92 II 80 75 III 60 55 IV 8 8
Overleving Coloncarcinoom
Overleving Coloncarcinoom naar Stadium Screening!
Curatieve therapie Coloncarcinoom: Resectie Hemicolectomie Bij + klieren (stadium III) of hoog risico stadium II i.p. adjuvant chemotherapie i.p. 8 kuren capecitabine + oxaliplatin
PA criteria hoog risico stadium II Perforatie T4 Extramurale vaat invasie (EMVI)* Slecht / ongedifferentieerde tumoren* < 10 lymfeklieren Obstructie/ileus *Nieuw tov richtlijn 2008 Level IV evidence
Winst adjuvante chemotherapie T4 tumoren Verhoeff S, submitted
Adjuvante Chemotherapie 8 kuren capecitabine + oxaliplatin (alternatief FOLFOX) Even effectief ongeacht leeftijd (lastig punt!) Niet bij rectumcarcinoom Bijwerkingen: Misselijkheid/braken, Koude-geinduceerde neuropathie, laryngospasme, Hand-voet syndroom, diarree, neutropenie + koorts, sensorische neuropathie, vermoeidheid
Overlevingswinst door adjuvante chemotherapie (5-FU) bij stadium III coloncarcinoom H. T. Arkenau et al. Ann Oncol 2003;14:395-399 2003 by Oxford University Press
Probability 1 0,9 0,8 0,7 Rol oxaliplatin op Ziekte-vrije overleving stadium III patienten 3-year DFS FOLFOX4 (n=672) 72.8% LV5FU2 (n=675) 65.8% abs. difference = 7.0% 0,6 0,5 Hazard ratio: 0.75 [0.62-0.90] p=0.002 0 10 20 30 40 50 months 25% risk reduction for stage III patients
Deficiënt mismatch repair mechanisme (MMR), fouten die worden gemaakt in de cellen bij het overschrijven van DNA kunnen niet meer worden hersteld Kan wijzen op erfelijke vorm CRC ± 5 %) CRC of endometrium carcinoom < 50 jaar 2e CRC < 70 jaar CRC < 70 jaar met gelijktijdig of in de VG andere Lynch tumor Familie anamnese: icc klin genetica ± 15 (-20) % sporadisch MSI (Microsatelliet Instabiliteit) Screening dmv Immuunhistochemie op PA tumorweefsel
MSI (Microsatelliet Instabiliteit) Indicaties om MSI te bepalen: Verdenking erfelijke vorm CRC Indicatie adjuvante chemotherapie bij stadium II Indien MSI geen adjuvante chemotherapie (relatief gunstige prognose en geen winst adjuvante chemotherapie) Indien overweging om geen oxaliplatin te geven bij adjuvante behandeling Ps Mogelijk rol bij Immunotherapie
DPYD deficiëntie DPYD = Dihydropyrimidinedehydrogenase Fluorouracil wordt voor meer dan 80% door dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD) omgezet in de inactieve metaboliet dihydrofluorouracil Capecitabine = pro-drug van 5-FU Variaties in het gen dat codeert voor het DPD-enzym kunnen leiden tot een verlaagde of afwezige enzymactiviteit (genotype vs fenotype) In de Kaukasische populatie heeft ongeveer 3-5% een partiële DPD-deficiëntie en 0,1-0,2% een volledige DPDdeficiëntie (potentieel ernstige toxiciteit) *2A = IVS14+1G>A en 2846A>T
Rectumcarcinoom Curatieve behandeling ± 15 cm 1. Totale mesorectale excisie a. Low-anterior resectie b. APR (altijd definitief stoma) 2. Neo-adjuvant (pre-operatief)rt (5 x 5 Gy) 3. Neo-adjuvant chemo-radiotherapie (5 weken RT + continue capecitabine) 4. Geen adjuvante chemotherapie
Chirurgie Radicale resectie bij resectabel rectumcarcinoom: totale mesorectale excisie (TME principe)
Stagerings MRI Rectumcarcinoom
Criteria vaststellen N-stadium op basis van MRI N0 * Afwezigheid van klieren in het mesorectum en extramesorectaal klieren <5 mm zonder maligne morfologische kenmerken. N+ * Aanwezigheid van klieren met diameter <5 mm, * gecombineerd met alle 3 de maligne morfologische * kenmerken. Aanwezigheid van klieren met een diameter van 5-9 mm, gecombineerd met minstens 2 van de volgende maligne morfologische kenmerken: Irregulaire begrenzing Heterogene textuur Ronde vorm Aanwezigheid van klieren met diameter 9 mm. N2 * Aanwezigheid van minstens 4 klieren zoals genoemd onder N+ is hoog voorspellend voor N2 status. Nx * Alle overige gevallen (bijvoorbeeld indien geen beeldvorming is verricht. NB. Bij twijfel tussen 2 stadia moet het laagste stadium (N0) worden toegekend.
Citeria Neo-adjuvante behandeling Rectumcarcinoom Tumorstadium (op MRI gestadieerd) ct1 2N0 of ct3n0 5 mm extramurale invasie; afstand tot de MRF >1 mm ct1-3n1 of ct3n0 >5 mm extramurale invasie; afstand tot de MRF >1 mm ct4 of ct3 met afstand tot de MRF 1 mm en/of cn2/extramesoreactale pathologische klieren (elke N) Neoadjuvante behandeling Geen 5 x 5 Gy Chemoradiatie
Endoscopische resectie T1-carcinoom (TEM) Na TEM
T1 N0 M0 rectumcarcinoom T = 0 T = 3 T = 8 Pre-operatieve diagnostiek is essentieel! + MDO
Rectumsparende behandeling Overwegen bij: 1. PA bewezen carcinoom na poliepectomie of transanale excisie groot adenoom / T1 carc 2. ct2-3n0 die OK weigeren of niet fit genoeg zijn 3. ct0n0m0 na neo-adj CRT waarbij de intentie was om TME chirurgie uit te voeren
Follow-up stadium I-III CRC Zinvol?!? Wie doet wat? (Chirurg, MDL-arts, oncoloog, VS) T1N0: alleen poli-controle zonder CEA en beeldvorming. 1 e 2 jaar 6-maandelijks, daarna 1 x per jaar Overige: Poli 1 x per 6 maanden 2-3 jaar, daarna 1 x per jaar tot 5 jaar Echo lever 1 e jaar 2x (+ evt 2 e jaar), daarna jaarlijks, evt. CT (rectumca evt nog X-th/CT-th) CEA 3 (tot 6) maandelijks eerste 3 jaar, daarna 1 x per 6 maanden (PS hierover nog verschillende meningen!)
Primrose et al. JAMA 2014
Obstructief coloncarcinoom Stent plaatsing Bridge-to-surgery: Enkel bij linkszijdig coloncarcinoom Bij verhoogd OK risico Technisch haalbaar Expertise Risico op perforatie 7% (vs OK risico) Risico occulte perforatie: 24% Verhoogd risico op lokaal recidief* *Sabbagh 2013, FU Stent-In II trial UEGW 2013 Level II/III evidence
Obstructief coloncarcinoom Palliatief: Stent plaatsing Overweeg stent bij linkszijdige tumor en uitgebreide meta s met beperkte levensverwachting Indien systemische therapie: Voorkeur deviërend colostoma Level II/III evidence
Casus Hr. A 68 jaar 2013 T3N1M0 colncarcinoom Hemicolectomie rechts 8 kuren adjuvant chemotherapie (CapOx) Tel. Spreekuur lab CEA 13 Wat nu?
CT-thorax-abdomen Wat nu?
Levermetastasen 20% in opzet curatief resectabel Chirurgie RFA (niet alleen) Combinatie (Neo-) adjuvante chemotherapie Anders: palliatieve therapie
5-jaars overleving levermetastasen na chirurgie
CT-thorax-abdomen Wat nu?
Gemetastaseerd CRC 1. Diagnostiek (curatieve opties?) CT-thorax-abdomen (X-th/echo) MRI lever PET-CT Coloscopie 2. Behandelopties Chirurgie Palliatieve chemotherapie Radiotherapie
Gemetastaseerd Colorectaal carcinoom 1 e lijn 5-FU (capecitabine) ± Oxaliplatin ± bevacizumab 2 e lijn Irinotecan of FOLFIRI (5-FU bolus + 48 uur continue, Leucoverin en irinotecan) 3 e lijn (indien KRAS negatief) panitumumab of cetuximab (monotherapie) Behandeling is aan het verscuhuiven (o.a. naar voren halen panitumumab of cetuximab en meer combinatietherapie (FOLFIRINOX)
5-FU ± Oxaliplatin 1 e lijn Progressie-vrije overleving Overleving 6.0 vs 8.2 maanden Geen verschil! A. de Gramont et al. JCO 2000;18:2938-2947 2000 by American Society of Clinical Oncology
CAIRO study CKTO 2002-07 R 1 st line 2 nd line 3 rd line capecitabine irinotecan capecitabine oxaliplatin capecitabine irinotecan capecitabine oxaliplatin
Sequential versus combination chemotherapy with capecitabine, irinotecan, and oxaliplatin in advanced colorectal cancer (CAIRO): a phase III randomised controlled trial Miriam Koopman, MD, Ninja F Antonini, MSc, Joep Douma, MD, Jaap Wals, MD, Aafke H Honkoop, MD, Frans LG Erdkamp, MD, Robert S de Jong, MD, Cees J Rodenburg, MD, Gerard Vreugdenhil, MD, Olaf JL Loosveld, MD, Aart van Bochove, MD, Harm AM Sinnige, MD, Geert- Jan M Creemers, MD, Margot ET Tesselaar, MD, Peter H Th J Slee, MD, Marjon JBP Werter, MD, Linda Mol, Msc, Otilia Dalesio, MSc, Cornelis JA Punt, ProfMD The Lancet Volume 370, Issue 9582, Pages 135-142 (July 2007) DOI: 10.1016/S0140-6736(07)61086-1 Copyright 2007 Elsevier Ltd Terms and Conditions
Figure 2 Geen verschil! Combinatietherapie niet beter, kan wel toxischer zijn. Van belang is dat de patiënt alle beschikbare middelen krijgt! The Lancet 2007 370, 135-142DOI: (10.1016/S0140-6736(07)61086-1) Copyright 2007 Elsevier Ltd Terms and Conditions
Toename bijwerkingen Oxaliplatin? LAREB Aug 2015: Drie ziekenhuisapothekers namen contact op met Lareb om aan te geven dat zij ten opzichte van eerdere jaren een stijging zagen in het aantal bekende bijwerkingen bij toediening van oxaliplatine. De bijwerkingen verliepen ernstiger dan voorheen, wat in sommige gevallen zelfs leidde tot staken van de behandeling. Voorheen standaard Magnesium en Calcium toegevoegd
Effect van Ca/Mg op neuropathie Cumulatieve dosis Oxaliplatin van ± 500 mg/m² Gamelin et al. Clin Cancer Research 2004;10:4061
Phase III Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Study of Intravenous Calcium and Magnesium to Prevent Oxaliplatin-Induced Sensory Neurotoxicity (N08CB/Alliance) Charles L. Loprinzi et al. JCO 2014;32:997-1005 2014 by American Society of Clinical Oncology
Times until grade 2 or worse chemotherapy-induced peripheral neuropathy, using the oxaliplatin-specific neuropathy instrument. Charles L. Loprinzi et al. JCO 2014;32:997-1005 2014 by American Society of Clinical Oncology
Acute symptoms regarding (A) sensitivities to touching cold items, (B) discomfort swallowing cold liquids, (C) throat discomfort, and (D) muscle cramps. Charles L. Loprinzi et al. JCO 2014;32:997-1005 2014 by American Society of Clinical Oncology
Clinical Course of Oxaliplatin-Induced Neuropathy: Results From the Randomized Phase III Trial N08CB (Alliance) Pachman et al J Clin Oncol 2015 Mean scores associated with the four acute neuropathy symptoms during treatment. Deirdre R. Pachman et al. JCO doi:10.1200/jco.2014.58.8533 2015 by American Society of Clinical Oncology
Mean tingling, numbness, and pain scores for toes/feet and fingers/hands from the 20-item European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality-of-Life Questionnaire for patients with chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN-20) during... Deirdre R. Pachman et al. JCO doi:10.1200/jco.2014.58.8533 2015 by American Society of Clinical Oncology
Angiogene Switch VEGF = Vascular Endothelial Growth Factor
Angiogenese en bevacizumab
5-FU + Irinotecan ± Bevacizumab
5-FU ± bevacizumab Survival Kabbinavar J Clin Oncol 2005 Saltz J Clin Oncol 2008 Commissie BOM 2012
CAIRO 3 PFS 1
EGFR remmer en (K)RAS mutatie
EGFR remmer en (K)RAS mutatie mutatie Proliferatie etc.
Progression-free survival by treatment within KRAS groups. Selectie van groot belang! KRAS mutant Overleving KRAS wild type Cross-over effect Kosten: 4500 Euro per 4 weken Rafael G. Amado et al. JCO 2008;26:1626-1634 2008 by American Society of Clinical Oncology
Longmetastasen na 3 maanden behandeling met panitumumab
Bijwerkingen Bevacizumab Allergische reacties Hypertensie Eiwit verlies urine Darmperforatie en slechte wondgenezing Bloedingen Panitumumab (cetuximab) Allergische reacties Huidtoxiciteit (mn acne) Verlaagd magnesium (pm combinatie met PPI s)
Cutane bijwerkingen EGFR remmers
Gemetastaseerd colorectaal carcinoom 1. Zijn er in opzet chirurgische mogelijkheden met curatieve intentie (lever/long)? 2. Zo niet i.p. palliatieve chemotherapie 3. Schema afhankelijk van snelheid progressie, comorbiditeit/leeftijd en wens patient. 4. Proberen alle beschikbare effectieve middelen te geven (mono-of combinatietherapie) 5. Onderhoudsbehandeling na goede respons eerste lijn beter dan stoppen. 6. Gemiddelde overleving nu ongeveer 2 jaar.
Hoeveel winst? Nieuwe middelen Door de beroepsgroep als noodzakelijke zorg beschouwd Dure geneesmiddelen Commissie BOM (NVMO website) Beroepsgroep zelf Niet alle middelen toegevoegde waarde Regorafenib en Aflibercept negatief oordeel Kosten..??
Studies Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) CAIRO 1 t/m 5 Fase I/II studies AvL, UMC s Industriestudies
CAIRO-4
CAIRO 4 Eindpunten
CAIRO-5
Patienten met gemetastaseerd Colorectaal carcinoom En indicatie voor systemische palliatieve chemotherapie En metastasen in minstens 2 organen En tumordebulking (tenminste 80 %) is haalbaar
A Phase III double-blind placebo-controlled Randomised Trial of Aspirin on Recurrence and Survival in Elderly Colon Cancer Patients
RAPIDO
COLOPEC Studie Studie-populatie Patiënten met colon carcinoom en een van de volgende risicofactoren voor peritonitis carcinomatosa komen in aanmerking voor deze studie: T4N0-2M0 stadium (T4 is ofwel een overduidelijke klinische T4 gebaseerd op de CT scan of peroperatieve bevindingen, ofwel een pathologische T4). Geperforeerde tumor (N0-2M0