Systemische therapie bij het colorectaal carcinoom

Transcriptie

1 Systemische therapie bij het colorectaal carcinoom Dr W. Demey 19 april /04/2008

2 Darmkanker na de Chirurg Surgical stage Patients at diagnosis (%) 5-year survival (%) I 15% 85 95% II (trans) 20 30% 60 80% III (klieren( klieren) 30 40% 30 60% Plaats voor Systemische Therapie IV (metas( metas) 20 25% 25% <5% 19/04/2008 Adapted from O Connell in: ASCO Educational Book 1994

3 Doel van systemische therapie 1. Herval vermijden: Adjuverende chemotherapie 2. Overleving bij gemetastaseerde ziekte verbeteren: Palliatieve systemische therapie 19/04/2008

4 Bespreking systemische therapie Chemotherapie 1. 5Fu preparaten 2. Oxaliplatinum 3. Irinotecan Resultaten Monoclonale antistioffen 1. Door EGFR inhibitie 2. Door Angiogenese remming Resultaten 19/04/2008

5 Chemotherapie: 5FU Thymidylate synthese inhibitor: Inhibeert: inhibitie van DNA synthese en herstel. 1962: bij gemetastaseerd colorectaal carcinoom: RR 25%, overleving tot 11 maand. 1994: LV samen met 5 Fu 2000: Infusioneel (over 48 uur) beter en veiliger dan bolus. De Gramont: combinatie Nevenwerkingen: zeer beperkt, mucositis, pancytopenie, zelden alopecia 19/04/2008

6 De Gramont: bolus en infusie D1 5-FU bolus D2 5-FU bolus LV 5-FU infusion* LV LV 5-FU infusion* 48 uur, iedere 2 weken

7 Irinotecan (Campto, CPT-11) Alkaloid,Topoisomerase I inhibitor. Verhinderd relaxatie en recombinatie van DNA complexen Moet een conversie naar SN38 ondergaan thv de lever : Aantonen van een verbeterde overleving, hogere kans op respons en goede tolerantie in de gemetastaseerde setting. Steeds in combinatie met 5 Fu. Nevenwerkingen: neutropenie, diarree en alopecie

8 Oxaliplatinum (Eloxatin) Derde generatie platinum derivaat. Via Platinum- DNA adducts 1990: Verbeterde RR (45%), PFS, overal survival (tot 19 maanden). Steeds met 5-Fu Nevenwerkingen: neutropenie, cumultatieve polyneuropathie (weinig reversiebel) 19/04/2008

9 Folfox en Folfiri FOLFOX4 D1 5-FU bolus D2 5-FU bolus LV 5-FU infusion* LV LV 5-FU infusion* R D1 Oxali 5-FU bolus D2 5-FU bolus FOLFIRI LV Irino 5-FU infusion* LV 5-FU infusion*

10 Stadium III: 5 FU als adjuvante 100 therapie observatie 5Fu HK jaar

11 MOSAIC: ziektevrije overleving Percentage 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 Stadium III Hazard ratio: 0.76 [ ] 0.92] Ziektevrije overleving 3-year FOLFOX4 (n=672) 72.2% LV5FU2 (n=675) 65.3%

12 Palliatieve setting Referentie Therapie Overleving Scheithauer Observatie 6 maanden Cochrane Data 5 Fu alleen 11 maanden Saltz/De Gramont 5 Fu en Oxali of Irino 15 maanden Goldberg et al 5 Fu, Irino en Oxali 20 maanden

13 Croce C NEJM 2008;358: Growth factor receptors:

14 Monoclonale Antistoffen: Gericht tegen een specifieke receptor Meestal deels mens deels muis: chimere AS Gericht: meestal weinig maar specifieke nevenwerkingen Zeer brede toepassing in de medische oncologie

15 EGFR

16 Werkingsmechanisme van Erbitux (cetuximab) Cetuximab (Erbitux ) is een IgG1 chimeer MAb dat zich op de EGFR richt Remt de proliferatie, angiogenese en metastasering Stimuleert apoptose en differentiatie Cetuximab oefent antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC) uit 19/04/2008

17 Cetuximab (Erbitux) Monoclonale antistof tegen EGFR Wekelijkse IV toedieningen. In België terugbetaald als derdelijns therapie in associatie met Irinotecan. Goede tolerantie: cavé acné en hypomagnesemie Extreem duur, stricte terugbetalingscriteria (EGF-receptor bepalingen, 6 wekelijks CT scan, etc ) Klinische subgroep met belangrijke respons 19/04/2008

18 Cetuximab: huidtoxiciteit Huiduitslag graad 3 Paronychia 19/04/2008

19 Jonker D et al. N Engl J Med 2007;357: Overleving volgens huidtoxiciteit

20 Everest: proof op principle van geindividualiseerde dosering Hogere dosis=hogere Cmax Hogere dosis= meer huidtoxiciteit Hogere dosis = meer respons Individualisering van dosis 19/04/ /04/2008

21 2. Angiogenese: VEGF vascular endothelial growth factor 1.Geproduceerd door de tumorcellen Tumor cel 2.Vrijgezet in de peritumorale ruimte 3. Bindt zich aan vasculaire endotheliumcellen van nabijgelegen bloedvaatjes ² VEGF Ontwikkelen van Neovascularisatie Bloedvat 19/04/2008

22 Angiogenese remming: Avastin (bevacicumab) IV toediening wekelijks, tweewekelijks of zelfs driewekelijks Weinig subj hinder: AHT, wondhelinsgsstoornissen Gezien werking wellicht best in begin van de ziekte Extreem duur: wacht in België op terugbetaling (elders reeds standaard therapie) 19/04/2008

23 Resultaten in de palliatieve setting Referentie Therapie Overleving Scheithauer Observatie 6 maanden Cochrane Data 5 Fu alleen 11 maanden Saltz/De Gramont 5 Fu en Oxali of Irino 15 maanden Goldberg et al 5 Fu, Irino en Oxali Fuchs et al (2008) Monoclonale antistoffen 20 maanden > 28 maanden 19/04/2008

24 Toekomst: kanker begrijpen en molecules richten. Cancer is caused by alterations in: Oncogenes Tumor-suppressor genes microrna genes Usually somatic events, but germline mutations can predispose to heritable or familial cancer Single genetic change rarely sufficient for development of a malignant tumor multistep process of sequential alterations in several, often many oncogenes, tumour-suppressor genes, or micro-rna genes in cancer cells Croce C NEJM 2008;358:502-11

25 K-ras mutaties Retrospectief op weefsels: Frequent aanwezig Gemuteerde status is predictor van zwakke respons (6%) Wild type: 26% kans op respons Individualisering van therapie

26 Patiënt 1 Kil, Irene C atharina /03/40 66 YEAR F A A.Z. KLINA BRASSCHAAT ct abdomen tot. m drinken m contrast 12/09/06 11:15: & LOC : THK: 5 FFS R L RD: 447 Tilt: 0 ma: 441 KVp: 120 Acq no: 1 Page: 20 of 116 Z: 1 C: 40 W: 400 DFOV:44.7x44.7cm Compressed 8:1 IM: 20 SE: 2 cm 12/09/2006: CEA = 9962 P

27 Patiënt 1 Kil, Irene C atharina /03/40 66 YEAR F A A.Z. KLINA BRASSCHAAT ct abdomen tot. m drinken m contrast 12/09/06 11:15: & LOC : THK: 5 FFS Kil, Irene Catharina /03/40 67 YEAR F A A.Z. KLINA BRASSCHAAT ct abdomen sup. z drinken m contrast 5/04/07 13:52: & LOC : THK: 5 FFS R L R L RD: 447 Tilt: 0 ma: 441 KVp: 120 Acq no: 1 Page: 20 of 116 P Z: 1 C: 40 W: 400 DFOV:44.7x44.7cm Compressed 8:1 IM: 20 SE: 2 cm RD: 428 Tilt: 0 ma: 436 KVp: 120 Acq no: 1 Page: 16 of 61 P Z: 1 C: 40 W: 400 DFOV:42.8x42.8cm Compressed 8:1 IM: 16 SE: 2 cm 12/09/2006: CEA = /3/2007: CEA: 98

28 Patiënt 1 Kil, Irene C atharina /03/40 67 YEAR F A A.Z. KLINA BRASSCHAAT ct abdomen sup. z drinken m contrast 24/12/07 13:52: LOC : -36 THK: 5 FFS R L RD: 360 Tilt: 0 ma: 436 KVp: 120 Acq no: 1 Page: 16 of 52 P Z: 1 C: 40 W: 400 DFOV:36x36cm Compressed 8:1 IM: 16 SE: 2 cm 26/11/2007: CEA: 3607

29 Patiënt 1 Kil, Irene C atharina /03/40 67 YEAR F A A.Z. KLINA BRASSCHAAT ct abdomen sup. z drinken m contrast 24/12/07 13:52: Kil, Irene Catharina /03/40 67 YEAR F A A.Z. KLINA BRASSCHAAT ct abdomen sup. z drinken m contrast 19/02/08 10:20: LOC : -36 THK: 5 FFS LOC : THK: 5 FFS R L R L RD: 360 Tilt: 0 ma: 436 KVp: 120 Acq no: 1 Page: 16 of 52 P Z: 1 C: 40 W: 400 DFOV:36x36cm Compressed 8:1 IM: 16 SE: 2 cm RD: 447 Tilt: 0 ma: 436 KVp: 120 Acq no: 1 Page: 21 of 61 P Z: 1 C: 40 W: 400 DFOV:44.7x44.7cm Compressed 8:1 IM: 21 SE: 2 cm 26/11/2007: CEA: /3/2008: CEA: 75