O.N.S.. Meeting. What s new in HER1 and 2

Transcriptie

1 9 e Post-O.N.S O.N.S.. Meeting What s new in HER1 and 2 Diagnostiek en behandelingsopties Manon Komen Research Coördinator Oncologie Medisch Centrum Alkmaar

2 Introductie De erbb tyrosine kinase familie Her2 overexpressie Trastuzumab Uitdagingen voor de toekomst Identificatie van de juiste populatie Het overwinnen van trastuzumab resistentie Nieuwe middelen

3 HER1 HER2 HER3 HER4

4 De Human Epidermal Growth Factor Receptor (HER) familie [ErbB = HER2] HER1/ EGFR HER 2 HER 3 HER4 Extracellulaire ( Receptor) Transmembraan Domein Intracellulaire Kinase RH Gunby et al. Oncogenic Fusion Tyrosine Kinases As Molecular Targets for Anti Cancer Therapy. Anti Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2007; 7: Images created by Kristine Abueg.

5 Homodimerisatie HER 2 HER 2 HER 2 Heterodimerisatie HER 3 Cel signalen PI3K mtor RAS Raf Angiognese Proliferatie Apoptose overleving Rowinsky. Oncologist. 2003;8(suppl 3):5 17. Yarden et al. Nature Rev Mol Cell Biol. 2001;2: Images created by Kristine Abueg

6 Her2/3 binding resulteert in het sterkste signaal HER1:HER1 HER2:HER2 HER3:HER3 HER4:HER4 HER1:HER2 HER1:HER3 HER1:HER4 HER2:HER3 HER2:HER4 HER3:HER Signaal activiteit 6 Tzahar et al. Mol Cell Biol. 1996;16: Lenferink et al. EMBO J. 1998;17:

7 Klinische impact HER2+ overexpressie Geassocieerd met slechtere prognose: Lymfeklieren Afstands metastasen Hoog risico op recurence Tumorgraad Overall Survival Resistentie tegen endocriene therapie Trastuzumab (en andere HER2 targeted therapieën) hebben het verloop van HER2+ mammacarcinoom veranderd (Mukohara, 2011)

8 Het werkingsmechanisme van trastuzumab Immuun Cellen Trastuzumab HER2 Immuun Cellen 1. Antibody Dependent Cellular Toxicity (ADCC) Gebonden trastuzumab geeft het signaal voor immuun activatie 2. Voorkomt intracellulaire celsignalen Voorkomt proliferatie Veroorzaakt apoptose Cel Signaal Activatie Apoptose Images created by Kristine Abueg

9 Bijwerkingen trastuzumab Cardiomyopathie Baseline en elke 3 mnd LVEF (>50%) Neutropenie Infusiereacties GI: diarree, stomatitis

10 1. Identificeren patienten populatie 2. Trastuzumab resistentie

11 Biopt Immunohistochemie (IHC) Subjectieve bepaling van HER2 overexpressie IHC 0+ HER2 Negatief IHC 1+ HER2 Negatief IHC 2+ Inconsistent IHC 3+ Positief In Situ Hybridization ( ISH) Anti HER2 therapie Kwantitatieve ratio van HER2 ten opzichte van normale genen (CEP17) Paik, et al (2002). HER2/ CEP FISH neg = HER2 Geen HER2 amplificatie HER2/ CEP17 > 2.0 FISH positive = HER2+ HER2 amplificatie Anti HER2 therapie

12 Probleem #1 Mamma carcinoom Pathologie Lab HER2 Ondanks HER2- toch benefit van trastuzumab PFS OS Uitbreiding indicatie? Referentie Pathologie Lab HER2+ Paik, 2007

13 Probleem #2 Ondanks de significante verbetering in overleving door de behandeling met trastuzumab, treedt bij veel patienten met HER2neu+ mammacarcinoom resistentie op De basis voor het optreden van resistentie ligt in het HER2 signaal pathway

14 Trastuzumab Resistentie voor trastuzumab: Mogelijke mechanismen Belemmering (Er zit iets in de weg) iets anders HER2 HER3 Signaalwisseling door andere HER familieleden Signaalwisseling door non-her receptors Verandering van intracellulaire signalen Cel Signaal Activatie Images created by Kristine Abueg

15 Deel 2: Nieuwe anti HER2 middelen Lapatinib: Mechanisme effectiviteit bijwerkingen Nieuwe middelen: Neratinib Everolimus T-DM1 Pertuzumab Klinische implicaties

16 Lapatinib na trastuzumab resistentie Post trastuzumab HER2 Trastuzumab p95her2 Na resistentie is er geen extracellulair domein meer om aan te binden p95her2 stimuleert het intracellulaire celsignaal Lapatinib Lapatinib Cell Signaling Activation Trastuzumab werkt niet meer Lapatinib voorkomt intracellulaire celsignalen Scaltriti, et al 2007; Mukohara 2011 Images created by Kristine Abueg

17 Lapatinib na trastuzumab resistentie Geyer, et al 2006 Cameron, et al Johnston et al 2009, Schwartzerg, et al 2010.

18 Lapatinib: Instructies Lege maag: 1 uur voor, 2 uur na eten Dosering in een keer Gemetastaseerd met capecitabine: 1250 mg d1-d21 Lapatinib 1250 mg qd d1 d21 Capecitabine 1500 mg/m2 BID d1 d14

19 Lapatinib: Interacties CYP3A4 inducers VERLAGEN Lapatinib concentration. VERMINDERDE effectiviteit Alprazolam Buspirone Ca+ antagonisten Dexamethason Erythromycine Fentanyl Simvastatine CYP3A4 inhibitors VERHOGEN Lapatinib concentration. VERHOOGDE Toxicity Grapefruit Cimetidine Amiodarone Cyclosporine Itraconazol Ketaconazol Omeprazol Clarithromycine PMC /table/TU1/

20 Lapatinib: Bijwerkingen Gastrointestinaal : Diarree (>20%) Meestal mild Assessment Denk aan hydratie Eventueel behandeling met medicatie als Loperamide Dermatologisch: Rash (>50%) Maculopapulaire of papulopustulaire rash Geen correlatietussen ernst en effect Cremes en beschermen tegen zon Eventueel behandeling met corticosteroiden Cardiale disfunctie is minder dan bij trastuzumab Crown, et al 2009; Frankel and Palmieri 2010.

21 Neratinib: Effectiviteit na trastuzumab resistentie Post trastuzumab HER2 Trastuzumab p95her2 Hetzelfde werkingsmechanisme als lapatinib: Na resistentie is er geen extracellulair domein meer om aan te binden Neratinib Neratinib p95her2 stimuleert het intracellulaire celsignaal Cel Signaal Activatie Neratinib blokkeert ErbB1, ErbB2, and ErbB4 en remt intracellulaire cel signalen Scaltriti, et al 2007; Mukohara 2011 Images created by Kristine Abueg

22 Neratinib in de gemetastaseerde setting Response Rate 16 week PFS 40 week PFS Burstein, % 26% 59% 78% 23% 40% Diarrhea (mild) 85% Nausea, fatigue, acneuform rash

23 Everolimus: Effectiviteit na trastuzumab resistentie Post trastuzumab HER2 Trastuzumab p95her2 Everolimus = mtor inhibitor Vroege fase I/II data Everoliumus Everoliumus Cel Signaal Activatie Clinical Benefit 34% Partial Response 15% Stable Disease >6mo PFS 19% 4.1 mos Marrow, et al (2011) Images created by Kristine Abueg

24

25 T-DM1 (Trastuzumab emtansine) Immuun CellenDM1 Immuun Cellen Trastuzumab Trastuzumab + chemotherapie Immuunreactie Doelgerichte chemotherapie levering in de cel Intracellulaire Chemo afgifte Apoptose Juntilla, 2010, Lewis, 2011,Scaltriti, et al 2007; Mukohara 2011 Images created by Kristine Abueg

26 Respons, bijwerkingen en studies Landurige respons Zeer weinig bijwerkingen Studies gericht op gemetastaseerde tumoren, doel is uiteindelijk eerstelijnsbehandeling Nog niet geregistreerd: Pas op voor lange termijn effecten

27 Heterodimerisatie: Pertuzumab Trastuzumab Drie acties MCA1 Pertuzumab Pertuzumab Blokkeert HER2/HER1 en HER2/HER3 dimerisatie Bindt op een andere plaats dan trastuzumab. Stimuleert celtoxiciteit Apoptose Scaltriti, et al 2007; Mukohara 2011 Images created by Kristine Abueg

28 Dia 27 MCA1 Medisch Centrum Alkmaar;

29 Pertuzumab in de gemetastaseerde setting CLEOPATRA data Baselga, 2012, Lenihan, Progression Free Survival

30 Bijwerkingen Pertuzumab CLEOPATRA data Baselga, 2012, Lenihan, Diarrhea Neutropenia Skin 46.3% 7.6 % 24.2 % 66% 13.8% 33.7% Geen toename in cardiale effects. Geen toename in infusie reacties. Meeste AE s waren graad 1 2 (mild)

31 Klinische implicaties Betere overleving door trastuzumab. Uitbreiding van indicaties? Nieuwe middelen met verschillende blokkades. Tolerabel? Aandacht voor toxiciteit Deelname aan studies

32