Casus: Van DNA mutaties naar behandeling: selectie voor geïndividualiseerde oncologische behandelingen. Marlies Langenberg Internist oncoloog

Transcriptie

1 Casus: Van DNA mutaties naar behandeling: selectie voor geïndividualiseerde oncologische behandelingen Marlies Langenberg Internist oncoloog

2 Geen disclosures

3 Casus Casus 2005 Vrouw, 62 jaar Oncologische voorgeschiedenis: 2005 T3aN1aM0 mucosaal maligne melanoom wang rechts. Superficial spreading type. Locale resectie mondhoek en extended supraomohyoïdaal halskliertoilet en postoperatieve radiotherapie Recidief mucosaal melanoom wang rechts: resectie 2014 Slijmvliesbiopt wang links met submucosaal lokalisatie van een maligne melanoom; resectie en reconstructie met behulp van vrij gevasculariseerd radialistransplantaat.

4 Casus Casus 2015 Vrouw, 62 jaar Oncologische voorgeschiedenis, vervolg: Jan 2014 Excisiebiopt nodus schouder. PA: metastase maligne melanoom, BRAF wt Jan 2015 Echo lever (elders): verdenking op multiple levermetastasen en pathologische klieren in de leverhilus ->verwijzing UMC Utrecht voor verdere behandeling

5 Literatuur Mucosaal melanoom, incidentie en prognose The Oncologist 2010;15:

6 Literatuur Mucosaal melanoom, incidentie en prognose The Oncologist 2010;15:

7 Literatuur Mucosaal melanoom, incidentie en prognose The Oncologist 2010;15:

8 Literatuur Mucosaal melanoom, incidentie en prognose The Oncologist 2010;15:

9 Literatuur Mucosaal melanoom Inclusie in meeste studies, aparte analyses kleine series Series en subgroep-analyses: slechtere response op therapie en slechte prognose

10 Casus Casus 2015 Vraagstellingen: Klinische praktijk Therapeutische mogelijkheden? Standaard behandeling? Experimentele behandeling? Wetenschappelijk oogpunt Wat maakt deze ziekte etiologisch anders? Resistentie mechanismen?

11 Casus Casus 2015

12 CPCT consortium Center for Personalized Cancer Treatment Center for Personalized Cancer Treatment Joint expertise and infrastructure Treatment ~15,000 new patients treated in 09 Clinical trials >250 clinical trials in 2009 ~1,700 enrolled patients ~40 open phase I studies Research Extensive sequencing capacity Cancer Systems Biology research center

13 Center for Personalized Cancer Treatment Deelnemende centra

14 Doelstellingen Center for Personalized Cancer Treatment Selectie van juiste oncologische behandeling gebaseerd op tumor DNA profiel - Patient selectie en behandeling Vergroting van kans dat oncologische behandeling is winstgevend voor patienten en vermindering van kans op geven van ineffectieve behandelingen - Biomarker ontwikkeling - Genetische verklaringen voor response en resistentie Vergroting van kans dat experimentele medicamenten in klinische trials effect laten zien en geregistreerd worden - Bijdrage aan medicament ontwikkeling

15 Proces Two Weeks Patient with Metastatic Disease 2-4 Biopsies DNAsequencing Pathological Analysis ng DNA Isolation ng Patient Stratification Research IonTorrent PGM MiSeq SOLiD 5500xl Illumina HiSeq 2500 Research or + Biomarker Discovery Actionable Mutations & Amplification >50 genes Profiling Cancer Pathways and Processes Clinical trials Start Targeted Therapy Allocation Fase1 Clinical Trial Systems Biology Targeted Resequencing 2000 genes / Exome / Genome Response monitoring Bioinformatic analysis Resistance / Progression Remission / Cure Databanking Mutations, INDELs, Copy Number Variations in vitro / in vivo Modeling of Hypotheses Response monitoring in ecrf

16 NGS analyse Casus 2015 Vrouw, 62 jaar

17 NGS analyse Casus 2015 Vrouw, 62 jaar

18 Validatie NGS analyse FISH BRAF 2015

19 Cosmic Database Mutatieprofiel cutaan melanoom

20 Cosmic Database Mucosaal melanoom ander mutatieprofiel

21 Database BRAF amplificatie: BRAFi resistentie Behandeling-naïeve melanomen: intrinsieke resistentie BRAFi behandelde melanomen: verworven resistentie

22 BRAF amplification Literatuur

23 BRAF amplification Literatuur

24 Literatuur BRAF amplification Cancer research November 2013

25 Literatuur BRAF amplification: increased tumor fitness Cancer research November 2013 Reactivatie van MAPK route en activatie van PI3K AKT routes

26 BRAFi resistentie, cohort CPCT-02 Hoogstraat et al. Pigment Cell Melanoma Res. December 2014

27 Beloop Casus 2015 Vrouw, 62 jaar BRAF wild type, BRAF amplificatie, LDH < 250 Besluit: starten ipilimumab CT: Multipele longlaesies. Diffuse levermetastasen. Klieren in de bovenbuik. Invaginatie dundarm waarschijnlijk op basis van darmwand metastase MRI: geen hersenmetastasen

28 Beloop Casus 2015

29 Beloop Casus dunne darm resectie ivm symptomatische invaginatie Plan: daarna starten zo spoedig mogelijk ipilimumab, Echter..

30 Beloop Casus stijging LDH, CT: progressieve ziekte en opnieuw invaginatie in ander gebied dunne darm

31 Beloop Casus stijging LDH, CT: opnieuw invaginatie in ander gebied dunne darm Overwegingen aan hand van CPCT: Therapeutische mogelijkheden? -Ipilimumab? -Experimentele middelen? (1 ste lijn anti PD-1, MEKi, BRAFi, CDKremmers) (off label) -> start ipilimumab

32 Beloop Casus 2015 Overwegingen aan hand van CPCT: Toekomst? -Response: BRAF amplificatie rol in intrinsieke resistentie op therapie? -Resistentie: Mogelijkheden bij progressie? Antwoord wordt vervolgd.. Post-treatment biopt

33 Emile Voest Jan Schellens Rene Bernards Neeltje Steeghs Egbert Smit Stefan Sleijfer John Martens Martijn Lolkema Edwin Cuppen Els Witteveen Marlies Langenberg Paul van Diest Stefan Willems..

34 Contact Contact Vragen/verwijzingen CPCT, vroegklinische studies Nieuwsbrief