Diabetes en kanker, een duet met valse noten. Prof. dr. Harm Haak, Máxima Medisch Centrum MUMC+ Landelijk Diabetes Congres 2016

Landelijk Diabetes Congres 2016 Diabetes en kanker, een duet met valse noten Prof. dr. Harm Haak, Máxima Medisch Centrum MUMC+

Disclosures (potentiële) belangenverstrengeling Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven Novo Nordisk studie grant

Inhoud Algemene achtergrond Casus 1: Diabetes en risico op kanker Risicofactoren / Glucose verlagende middelen Casus 2: Diabetes, kanker en overleving Therapietrouw / HbA 1c / Behandeling Casus 3: Diabetes, kanker en kwaliteit van leven Leefstijl / Klachten / Neuropathie

Diabetes en kanker Sterke toename door vergrijzing, constant risico, dalende sterftecijfers +/- 500.000 ooit diagnose kanker

Diabetes én kanker Aantal mensen met diagnose kanker én diabetes 120 000 100 000 80 000 60 000 40 000 20 000 8 000 18 000 Inmiddels heeft bijna 1 op de 5 kankerpatiënten diabetes! 0 2000 2014 Diabetes Geen diabetes

*IKNL, regio Eindhoven Diabetes én kankertypen % kankerpatiënten met diabetes ten tijde van diagnose 2011-2012 2011-2012 Alle kankertypen 16% 13% Alvleesklier 26% 28% Maag 13% 20% Slokdarm 17% 12% Dikkedarm 18% 17% Endeldarm 16% 15% Long 18% 13% Nier 19% 16% Borst - 10% Baarmoeder - 18% Eierstok - 12% Prostaat 13% - Blaas 17% 15%

Diabetes, kanker en overleving % kankerpatiënten dat binnen 5 jaar overlijdt 100% 80% 60% 40% 20% Waarom overlijden zij vaker? 0% 0 Diabetes Geen diabetes

Interactie tussen diabetes en kanker? Aanleiding voor consensus rapport (2010): Waarom komen deze ziekten vaak samen voor? Waarom overlijden patiënten met beide ziekten vaker?

Diabetes en kanker Na dit rapport en de eerste studies ontstond wereldwijd interesse naar de relatie tussen diabetes en kanker: Aantal studies op Pubmed, zoekstrategie Diabetes and Cancer

Doel van de presentatie Overview van het onderwerp diabetes en kanker Achtergrond informatie bieden bij de patiënt met diabetes en kanker op het spreekuur Onderwerpen die aandacht behoeven in de praktijk aanstippen

Casus 1 Meneer B., 65 jaar, type 2 DM U: Huisarts / DVK / POH Ontregelde glucose rond diagnose dikkedarmkanker

Casus 1 Meneer B., 65 jaar, type 2 DM U: Huisarts / DVK / POH Ontregelde glucose rond diagnose dikkedarmkanker U vraagt zich af: Heeft de onderliggende diabetes zijn kans op dikkedarmkanker verhoogd?

Casus 1 Vraag 1 Heeft de onderliggende diabetes de kans op dikkedarmkanker verhoogd en zo ja met hoeveel? A: Nee B: Ja, 30% ; 1.3 C: Ja, 100% ; 2.0

Risico op kanker Effect diabetes verschilt per kankertype: Lever en alvleesklier sterkste relatie (echter: kip en ei) Baarmoederkanker risico verdubbelt Borst, dikkedarm, nierkanker en lymfomen 20-40% Prostaatkanker 10-20% *Johnson, Diabetologia, 2012

Risico op kanker Merendeel studies DM2 of onbekend DM1: Zelfde patroon van risico s op kanker Verlaagd risico Verhoogd risico * Carstensen, to be published, 2015

Casus 1 Risico lijkt dus verhoogd, maar waar komt dit door? (1.3, antwoord b) Meneer B.: 5 jaar geleden diagnose type 2 DM Gestart met metformine, inmiddels ook insuline Obesitas, BMI 38 Instelling diabetes matig: HbA 1c 63-68 mmol/mol

Casus 1 Vraag 2 Welke factoren beïnvloeden de kans op het krijgen van kanker bij een individu met diabetes? A: Obesitas ; metformine ; slecht HbA 1c B: Obesitas ; metformine ; slecht HbA 1c C: Obesitas ; metformine ; slecht HbA 1c

Obesitas Metformine Insuline HbA1c

Gezamenlijke risicofactoren? Diabetes Obesitas Kanker? 5 kg/m² BMI : +++ relatie: slokdarm, schildklier, dikkedarm en nierkanker + relatie: endeldarmkanker en melanoom 5 kg/m² BMI : +++ relatie: baarmoeder, galblaas, slokdarm en nierkanker + relatie: borst, alvleesklier, schildklier en dikkedarmkanker Risico op kanker blijft significant verhoogd, ook wanneer gecorrigeerd wordt voor het verschil in BMI! * Renehan, Lancet, 2008

Metformine een wondermiddel? Headline Diabetes pill that costs 2p/day could prevent thousands dying from Britain s biggest cancer killers

Metformine en kanker Zeer ingewikkelde analyses Duur van gebruik Switchen naar andere glucose verlagende middelen Metformine gebruikers verschillen van anderen (voorschrijfgedrag arts) Dosering? Clinicaltrials.gov (n=240)

Invloed insuline? Diabetes en kanker rage startte met artikelen (juni 2009) die een verhoogd risico op kanker lieten zien bij het gebruik van insuline Nederlandse studie: 19,337 nieuwe insuline gebruikers 878 kanker Humaan vs. glargine vs. analogen * Ruiter et al, Diabetologie, 2012

Invloed insuline? Diabetes en kanker rage startte met artikelen (juni 2009) die een verhoogd risico op kanker lieten zien bij het gebruik van insuline Nederlandse studie: Humaan Glargine Analogen Dikkedarm 19,337 nieuwe 1,0 insuline 0,55 gebruikers (0,39-1,07 878 (0,93- kanker 0,76) Humaan vs. glargine vs. analogen Borst 1,0 1,58 (1,22-2,05) 1,25) 0,95 (0,83-1,08) * Ruiter et al, Diabetologie, 2012

Insuline Na jaren van onderzoek met wisselende resultaten Volgt de ORIGIN trial Zijn de eerste onderzoeken tegengesproken!

NB Meneer B. kreeg recent nog insuline toegevoegd aan zijn behandeling Start insuline door onderliggende tumor? Door natuurlijk ziekte beloop diabetes? De tumor is jaren aanwezig, dus deze recente insuline zal een evt. verhoogd risico niet kunnen verklaren.

Invloed van HbA 1c? Studie: Neemt het risico op kanker toe met het HbA 1c, onafhankelijk van diabetes? Risico op kanker is al verhoogd bij HbA1c vanaf 6,5% (48 mmol/mol) bij dikkedarm, maag, alvleesklier en longkanker Borst Dikkedarm Prostaat Meneer B. HbA 1c +/- 8.0 * De Beer et al, British Journal of Cancer, 2014

Conclusie Antwoord B: Obesitas ; metformine ; slecht HbA 1c Factoren van invloed Obesitas Duur diabetes HbA 1c Factoren niet van invloed/onduidelijk: Metformine Insuline

Casus 2 Mevrouw S., 70 jaar, type 2 DM U: Huisarts / DVK / POH RvC: Bekend bij u, ontregelde glucose na start chemotherapie voor borstkanker. Een jaar later overlijdt patiënte (doodsoorzaak voor u onbekend).

Casus 2 Mevrouw S., 70 jaar, type 2 DM U: Huisarts / DVK / POH RvC: Bekend bij u, ontregelde glucose na start chemotherapie voor borstkanker. Een jaar later overlijdt patiënte (doodsoorzaak voor u onbekend). U vraagt zich af: Patiënte heeft diabetes en borstkanker maar wat heeft nu haar kans op overlijden verhoogd en waar is ze waarschijnlijk aan dood gegaan?

Diabetes, kanker en overleving Kankerpatiënten met diabetes slechtere overleving * Van de Poll-Franse et al. Internation Journal of Cancer, 2007

Casus 2 Kans om te overlijden is dus verhoogd door de combinatie van ziekten, maar waar komt dit door? Mevrouw S.: 3 jaar geleden diagnose type 2 DM Gebruikte enkel metformine (tijdelijk insuline gehad) Instelling diabetes goed: HbA 1c 40-48 mmol/mol Lijkt therapietrouw Co-morbiditeit: hypertensie, hartinfarct 2 jaar geleden

Meer comorbiditeit? Individuen met diabetes naast kanker vaker ook: Hypertensie Hartinfarct Hartfalen Artrose COPD *Sinnige et al, Family Practice, 2015

Doodsoorzaken, coloncarcinoom Overleden: DM-/DM+ Overleden aan kanker: DM-/DM+ *van de Poll-Franse et al, Diabetologia, 2012

Overlijden aan andere doodsoorzaken Individuen met diabetes en kanker lijken vooral vaker te overlijden aan andere oorzaken dan kanker.

HbA 1c HbA 1c is weerspiegeling van de diabetes controle Indicator kanker sterfte? * Nicholas et al, PLoS One, 2013

HbA 1c HbA 1c < 6.5% OR 1.22 HbA 1c > 9.0% OR 1.58 Dus als de tumor het HbA 1c beïnvloed, kan de tumor het risico op overlijden veranderen * Nicholas et al, PLoS One, 2013

Effect HbA 1c Kankerdiagnose Rectum HbA 1c (%) Gedurende Follow-up Colon Tijd vanaf kanker diagnose (maanden) Correctie voor leeftijd, geslacht, jaar van kankerdiagnose, ernst tumor, kankerbehandeling, duur van diabetes medicatie. * Zanders et al Acta Diabetol. 2016: 727

Effect HbA 1c Dus, het HbA 1c lijkt juist gunstig beinvloed te worden Interessant: Eerste deel dikkedarm: HbA 1c voor kanker Medicatie voor anemie: HbA 1c voor kanker Endeldarmkanker en insuline: HbA 1c voor kanker Echter: Misschien wel effect op glucose waarden? Hypo-Hyper? Effect door gewichtsverandering? Therapie aanpassing? * Zanders et al Acta Diabetol. 2016: 727

Effect op insuline gebruik Kanker en de behandeling van kanker kan invloed hebben op gebruik van glucose verlagende middelen Voorschrijven van tijdelijk insuline bij schommelende glucose waarden Geïnduceerde diabetes door behandeling met prednison

Percentage insuline gebruik (%) Percentage Percentage insuline insuline gebruik gebruik (%) (%) 40 30 20 10 Tijdelijk insuline - kanker behandeling a) Insuline gebruik - colorectaal 50 line gebruik - k - alvleesklier Alvleesklierkanker alvleesklier Longkanker * f) Insuline gebruik - long * 50 * * ** 40 30 20 10 b) Insuline gebruik - slokdarm/maag/alvleesklier/lever 50 40 30 20 10 * ** ** * ** * Patiënten met kanker die gedurende periode startte met insuline 5% * * 0 0 0 3-6 mnd voor 0-3 mnd voor 0-3 mnd na 3-6 mnd na - 3 mnd voor 3-06 3 - mnd - 36 mnd voor na voor 0-303 mnd - 36 mnd voor voor na 0-30 mnd - 3 mnd na na 3-63 mnd - 6 mnd na na mnd voor 0-3 mnd voor 0 Tijd - 3 rondom mnd na kankerdiagnose 3-6 mnd (maanden) na rondom kankerdiagnose (maanden) Tijd rondom Tijd rondom kankerdiagnose (maanden) (maanden) Tijd rondom kankerdiagnose (maanden) * Zanders et al, submitted 2015

Dus: Diabetes, kanker en overleving Individu met diabetes én kanker hoger risico op overlijden Kwaliteit diabetes regulatie speelt rol (HbA1c) Kanker: gunstig effect op HbA 1c? NB therapietrouw, noodzaak voor insuline

Maar, Diabetes, kanker en overleving - Mogelijk gaan individuen met diabetes toch wel vaker dood aan de kanker zelf. Hoe komt dit?

Andere (minder) kankerbehandeling? * Zanders et al, Diabetic Medicine, 2014

Meer complicaties behandeling? 30-dagen mortaliteit bij individu met diabetes lijkt hoger infecties postoperatief?, cardiovasculair of chemotherapie gerelateerd? Hogere glucose waarden postoperatief geeft hoger risico op chirurgische wondinfecties Insuline voor operatie: 21% infectie Glucose >11.0 mmol/l (gemiddeld 48 uur post-ok): 30% infectie start insuline, dalen risico * McConnell et al, Journal of gastrointestinal surgery, 2008

Vaker terugkeer van kanker? DM- : 3262 ptn, 1201 (37%) terugkeer binnen 10 jaar DM+ : 287 ptn, 126 (44%) terugkeer binnen 10 jaar DM- : 3614 ptn, 827 (23%) terugkeer binnen 5 jaar DM+ : 517 ptn,124 (24%) terugkeer binnen 5 jaar Nog geen conclusie, binnenkort nieuwe studie vanuit IKNL/MMC * Meyerhardt et al, JCO, 2003; Jeon et al, POLS one, 2013

Medicatie? Ook bij effect diabetes en kanker op overleving, effect glucose verlagende middelen onduidelijk! Veel studies, maar merendeel methodes van onderzoek suboptimaal Wachten op goed opgezette trials

Nederlandse studie: Eerste trial Metformin in patients with advanced pancreatic cancer: a double-blind, randomised, placebocontrolled phase 2 trial. Alvleesklierkanker: gemcitabine/erlotinib + metformine (500-2000mg)/placebo Overleving bij 6 maanden: 64% bij placebo en 57% bij metformine (niet significant) Toxiciteit chemotherapie gelijk in beide groepen

Casus 3 Meneer W., 69 jaar, type 2 DM U: Huisarts / DVK / POH RvC: Bekend bij u, 5 jaar na diagnose darmkanker komt patiënt nog steeds bij u op het spreekuur.

Casus 3 Meneer W., 69 jaar, type 2 DM U: Huisarts / DVK / POH. RvC: Bekend bij u, 5 jaar na diagnose darmkanker komt patiënt nog steeds bij u op het spreekuur. U vraagt zich af: Patiënt heeft diabetes en darmkanker gehad wat voor kwaliteit van leven ervaart patiënt nu zoveel jaar later?

Casus 3 vraag 3 Ervaart een patiënt met diabetes en kanker een andere kwaliteit van leven dan een patiënt zonder beide ziekten? Welke aspecten komen in de praktijk bij jullie vaak terug?

Kankerregistratie Kwaliteit van leven onderzoek vindt plaats bij de kankerregistratie Meneer W. heeft al meerdere malen een vragenlijst ingevuld naar zijn kwaliteit van leven PROFILES studie: Patient Reported Outcomes Following Initial treatment and Long-term Evaluation of Survivorship (www.profielstudie.nl) 3 op de 4 patiënten vulden vragenlijst in

Kwaliteit van leven onderzoek 78 12% DM 328 16% DM 624 1726 Norm populatie >60 jaar Colorectaal kanker >60 jaar

% % Verschillen in leefstijl 100 Smoking Roken 100 Alcohol 90 90 80 80 70 70 60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0 Former Voormalig smoker Smoker Huidig 0 Former Voormalig drinkers Current Huidig drinkers

BMI (Kg/m2) Total Physical activity (hours/week) Verschillen in leefstijl 34 BMI 30 Fysieke activiteit 32 25 30 20 28 15 26 24 10 22 5 20 Wave 1 Wave 2 Wave 3 0 Wave 1 Wave 2 Wave 3

Leefstijl Ongunstige leefstijlfactoren voor dikkedarmkanker patiënten met diabetes: Meer rokers, maar veel patiënten gestopt met alcohol Hoger BMI Minder fysieke activiteit, echter het verschil wordt minder over de tijd Wat zien we bij kwaliteit van leven voor verschil?

Kwaliteit van leven 100 Fysiek functioneren 100 Kortademigheid 90 90 80 80 70 70 60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0 CRC-DM- CRC-DM+ CRC+DM- CRC+DM+ 0 CRC-DM- CRC-DM+ CRC+DM- CRC+DM+ * Vissers et al, Support Care Cancer, 2014

Neuropathie 1 op de 3 patiënten die oxaliplatin kreeg rapporteert tot járen na diagnose (!) tintelende, pijnlijke handen en/of voeten: Grote impact op kwaliteit van leven!

Neuropathie Diabetes en kanker Gedurende de afgelopen week: Had u tintelende vingers of handen? Gedurende de afgelopen week: Had u gevoelloze tenen of voeten? 100 100 90 90 80 80 70 70 60 60 50 50 40 30 20 25 % 34 % 40 30 20 18 % 29% 10 10 0 CRC+DM- (n=975) CRC+DM+ (n=218) 0 CRC+DM- (n=975) CRC+DM+ (n=218)

Percentage (%) Percentage (%) Ernst klachten 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Helemaal niet Een beetje Nogal Heel erg 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Helemaal niet Een beetje Nogal Heel erg * Vissers et al, Journal of Cancer Survivorship, 2015

Casus 3 - Kwaliteit van leven Meneer W. : leefstijlfactoren onbekend, maar mogelijk ongunstig. Minder fysiek functioneren bij minder fysieke activiteit Mogelijk al onderliggende neuropathie die nu is toegenomen door chemotherapie Kwaliteit van leven is heel breed, deels maar belicht, in de toekomst moet hier steeds meer aandacht voor komen!

Conclusie, diabetes en kanker Algemene achtergrond In de praktijk een combinatie die heel vaak en steeds vaker voorkomt! Diabetes en risico op kanker Verhoogd risico, aandacht voor obesitas/hba 1c komende jaren uitkomst effect glucose verlagende middelen

Conclusie, diabetes en kanker Diabetes, kanker en overleving Vaker overlijden Aandacht voor therapietrouw/hba 1c Invloed van oncoloog, postoperatieve hyperglykemie, meer onderzoek! Diabetes, kanker en kwaliteit van leven Aandacht voor kwaliteit van leven van patiënt!

Vragen?