Significante Fase III Studies in de Oncologie Wat betekent dit voor de practicus? Dr. L. Dirix Medische Oncologie
Behandeling van vaste tumoren Adjuverende therapie Uitgezaaide ziekte Gerandomizeerd onderzoek Time to event studies Kaplan-Meier Mediane overleving Hazard ratio Cox regressie
Gerandomizeerd onderzoek De vraagstelling De eindpunten Randomizering Inclusie criteria Analyse van alle patiënten Hypothese test en de p-waarde Grootte van het effect Time to treatment failure of PFS Alle fase III studies
Eindpunten Overleving OS Ziekte specifiek Algemeen Time to progression TTP Time to treatment failure TTF Levenskwaliteit Symptoomcontrole Response Rate Toxiciteit Economische factoren
Eindpunten Overleving OS Algemeen Time to treatment failure TTF Levenskwaliteit
Eindpunten Leucovorin and Fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. de Gramont et al. JCO, 2000 420 ptn LV5FU2 LV5FU2 + Ox N 210 210 CR 0.5% 1.4% PFS 6.2 9.0 0.001 ext PFS 6.2 8.0 0.003 OS 14.7 16.2 0.12 QoL NS
Inclusie criteria Randomised trial or irinotecan versus fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Rougier, P et al. Lancet, 1998. 267 ptn na 5-FU 1/1 randomizering 5-FU CI/CPT-11 Mediane overleving 10.8 vs 8.5 p 0.035 Dus : CPT-11 erkende tweede lijn 15-75 jaar, WHO 2 of minder, neutro s 2.0, Hb > 10, bili < 1.25, creat nl, geen ascites, nl transit, minder dan 50% lever Inclusie 1995-1997 : 34 ptn gescreend; 11 kwamen in aanmerking
Inclusie criteria Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. Saltz et al. NEJM 2000. CPT-11/FU/LV FU/LV CPT-11 N 231 226 226 PFS 7.0 4.3 4.2 OR 50% 28% 29% corr 39% 21% 18% OS 14.8 12.6 12.0 Buikloop 7.6% 7.3% 12.6% Overlijden 0.9% 1.4% 0.9%
Inclusie criteria CPT-11/FU/LV en Toxische Dood Saltz et al. Overlijden 0.9% N9741 Overlijden 4.8% C89803 Overlijden 2.2%
De dwangmatige p Type I fout : de erkende foutenmarge om ten onrechte aan te nemen dat beide behandelingen verschillen Type II fout : de erkende foutenmarge om ten onrechte een bestaand verschil niet te weerhouden Klassiek alfa = 5%, power 80% (beta = 20%) Verschil in overleving is met een p = 0.05 en een power van 80 %
De dwangmatige p Buitensporige aandacht gaat naar het testen van de hypothese De grootte van het verschil is van meer belang Betrouwbaarheidintervallen geven een reeks van waarden aan waarbinnen een verschil waarschijnlijk valt Time to event studies: mediane overleving Middelste observatie Saltz et al. MST 14.8/12 vs 12.6/12 ( p=0.04) SEM? Betrouwbaarheidsintervallen? Hazard ratio
Alle Fase III studies? Letrozole a new oral aromatase inhibitor for advanced breast cancer: double blind randomized trial showing a dose effect and improved efficacy and tolerability compared with megestrol acetate. P. Dombernowsky et al. J Clin Onc 16, 1998. 551 dames tweede lijn hormonale therapie - letrozole 2.5 of 5.0 mg vs standaard therapie L 0.5 L 2.5 MGA ORR 24% 23.6% 16.4 OS 654d 770d 655d TTF 3.2 5.1 3.9
Alle Fase III studies? Phase III multicenter double-blind randomized study of letrozole an aromatase inhibitor for advanced breast cancer versus megestrol acetate. Buzdar et al. J Clin Onc 19, 2001. 602 dames tweede lijn hormonale therapie - letrozole 2.5 of 5.0 mg vs standaard therapie L 0.5 L 2.5 MGA ORR 21% 16% 15 Duration CB 23 25 30 TTF 5.0 3.0 3.0
Vraagstelling Validiteit van het eindpunt Inclusie criteria Randomizeringsprocedure Dubbel-blind onderzoek Analyse door externe controle Analyse van alle patiënten P-waarde De grootte van het verschil Andere fase III studies
Gerandomizeerde Fase III studies vormen de basis van vooruitgang in de behandeling van kanker Methodologie is geperfectioneerd geworden Vergelijkingen tussen fase III studies is niet oorbaar Externe controle van de gegevens is conditio sine qua Vertaling naar de praktijk is niet evident Vertaling van het effect naar patiënt is moeilijk maar mogelijk De betrouwbaarheidsintervallen zijn belangrijker dan p