Medicamenteuze behandeling van patiënten met colorectumcarcinoom

Transcriptie

1 capita selecta Medicamenteuze behandeling van patiënten met colorectumcarcinoom C.J.A.Punt Zie ook het artikel op bl Het colorectumcarcinoom is een veelvoorkomende maligniteit. In Nederland gaat het om ruim 9000 nieuwe patiënten per jaar. Bijna de helft van de patiënten overlijdt binnen 5 jaar aan de ziekte. In 2004 zijn studieresultaten bekend geworden over behandelingen die de prognose voor een belangrijk deel van de patiënten kunnen verbeteren. Dit betreft de adjuvante therapie bij coloncarcinoom stadium II of III en palliatieve systemische therapie bij op afstand uitgezaaid colorectumcarcinoom. Bij coloncarcinoom stadium II is de absolute winst van adjuvante behandeling 3-4%. Dit moet worden afgezet tegen de belasting van een dergelijke behandeling. Adjuvante behandeling met fluorouracil-folinezuur-oxaliplatine is geïndiceerd bij coloncarcinoom stadium III en dient overwogen te worden bij patiënten met een prognostisch ongunstig coloncarcinoom stadium II. Voor patiënten bij wie behandeling met fluorouracil-folinezuur-oxaliplatine niet opportuun lijkt, is adjuvante behandeling met capecitabine aangewezen. Behandeling met bevacizumab, een monoklonaal antilichaam tegen vasculaire endotheliale groeifactor, wordt als eerste behandeling in combinatie met chemotherapie tot de standaardbehandeling gerekend. Mede gezien de te verwachten stijging van de incidentie van het colorectumcarcinoom hebben deze ontwikkelingen belangrijke gevolgen voor de organisatie en de kosten van de gezondheidszorg. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149: Het colorectumcarcinoom is een van de frequentst voorkomende maligniteiten in de westerse wereld. In Nederland werd in 2000 een coloncarcinoom gediagnosticeerd bij 6000 personen (2900 mannen en 3100 vrouwen) en een rectumcarcinoom bij 3100 personen (1800 mannen en 1300 vrouwen). 1 In het totaal gaat het dus om een incidentie van ruim 9000 patiënten per jaar. Naar verwachting zal er in de nabije toekomst een duidelijke toename van dit aantal optreden, met name als gevolg van de vergrijzing van de bevolking. De 5-jaarsoverleving voor patiënten in Nederland met een colon- of rectumcarcinoom bedraagt respectievelijk 53 en 52%. 1 De stadiëring geeft de belangrijkste informatie over de prognose van de patiënt. Er zijn vier stadia te onderscheiden (tabel 1). De standaardbehandeling voor het colon- en rectumcarcinoom stadium I-III bestaat uit radicale chirurgische resectie. Om de regionale lymfeklierstatus adequaat te kunnen beoordelen dienen tenminste 12 lymfeklieren histologisch te worden onderzocht. 2 Sinds 1990 wordt bij het stadium-iii-coloncarcinoom standaard adjuvante chemotherapie gegeven, die lange tijd heeft bestaan uit fluorouracil (5FU) en folinezuur (LV), die als bolus worden gegeven via intraveneuze infusie op 5 achtereenvolgende dagen, eenmaal per maand, gedurende 6 maanden. 3 Adjuvante chemotherapie bij het stadium-iicoloncarcinoom werd tot voor kort in Nederland niet als standaard beschouwd. Bij het resectabele rectumcarcinoom wordt standaard een preoperatieve bestraling uitgevoerd ter vermindering van het optreden van een lokaal recidief. 4 De waarde van adjuvante chemotherapie is hierbij nog onderwerp van studie. Bij stadium-iv-colon- en -rectumcarcinoom geeft behandeling met chemotherapie een statistisch significante verlenging van de mediane overleving, maar deze is palliatief van opzet. 5 In 2004 zijn de resultaten van meerdere studies gepubliceerd die gevolgen kunnen hebben voor de standaard adjuvante behandeling van het coloncarcinoom stadium II en III, en voor de behandeling van het op afstand uitgezaaide stadium-iv-colorectumcarcinoom. Men dient zich hierbij te realiseren dat, terwijl vroeger de totale overleving als gouden standaard werd beschouwd als de uitkomstmaat van klinische studies, er thans goede argumenten zijn om de ziektevrije overleving (adjuvante studies) en progressievrije overleving (studies bij patiënten met uitzaaiingen op afstand) als relevante uitkomstmaten te beschouwen. 6-8 In dit artikel wordt een overzicht gegeven van de huidige inzichten bij de medicamenteuze behandeling van het colorectumcarcinoom. Universitair Medisch Centrum St Radboud, afd. Medische Oncologie, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen. Hr.prof.dr.C.J.A.Punt, internist-oncoloog. Ned Tijdschr Geneeskd juni;149(26) 1441

2 tabel 1. Stadiëring van colorectaalcarcinoom stadium T* N M I T1, T2 N0 M0 II T3, T4 N0 M0 III elke T N1,2 M0 IV elke T elke N M1 * T = primaire tumor, T1: ingroei tot in submucosa, T2: ingroei tot in muscularis propria, T3: ingroei door muscularis propria tot in subserosa of perirectaal weefsel, T4: ingroei tot in andere organen/ weefsels en/of perforatie van peritoneum viscerale. N = regionale lymfeklieren, N0: geen regionale lymfeklieruitzaaiingen, N1: uitzaaiingen in 1-3 lymfeklieren, N2: uitzaaiingen in C 4 lymfeklieren. M = uitzaaiing op afstand, M0: geen uitzaaiingen, M1: wel uitzaaiing(en). adjuvante behandeling van het stadium-ii-coloncarcinoom De resultaten van adjuvante chemotherapie bij het stadium- II-coloncarcinoom zijn niet eenduidig (tabel 2) In de grootste en recentste studie (QUASAR) werden 3238 patiënten met een stadium-ii-colorectumcarcinoom gerandomiseerd tussen observatie en een maandelijks of wekelijks 5FU-LV-schema gedurende 6 maanden. 13 De totale 5-jaarsoverleving in deze grote studie was statistisch significant beter in de groep behandeld met 5FU-LV (tabel 3). Samenvattend is de absolute winst in totale overleving van adjuvante behandeling bij het stadium-ii-coloncarcinoom waarschijnlijk zo n 3 tot 4%. Dit moet worden afgezet tegen de belasting van een dergelijke behandeling, en tenslotte ook tegen de kosten. Behandeling met intensievere combinatiechemotherapie bij het stadium II wordt in de volgende paragraaf beschreven. adjuvante behandeling van het stadium-iii-coloncarcinoom Orale middelen. Capecitabine en tegafur-uracil-lv behoren evenals 5FU tot de groep van fluoropyrimidinen, maar worden oraal toegediend. Recent is capecitabine als adjuvante therapie van het stadium-iii-coloncarcinoom in een prospectieve studie vergeleken met de standaardbehandeling met 5FU-LV. 14 De p-waarde van het gevonden verschil in de ziektevrije overleving was 0,053. Een trend in het voordeel van capecitabine was in alle subgroepen aanwezig. Capecitabine werd duidelijk beter verdragen: graad-3-4-toxiciteit trad minder frequent en later op in vergelijking met 5FU-LV. Wel was het aantal patiënten bij wie ergens tijdens de behandeling een aanpassing van de dosering of uitstel/onderbreking van de toediening nodig was niet duidelijk verschillend en moet behandeling met capecitabine dus op adequate wijze worden begeleid door specialisten met ervaring op het gebied van chemotherapie. De frequentste toxiciteit van capecitabine is het zogenaamde handvoetsyndroom, dat zich uit in soms pijnlijke vervelling van de huid van handpalmen en voetzolen. Capecitabine wordt tweemaal daags gedurende 14 dagen gegeven, gevolgd door 1 week rust, voor een totaal van 8 cycli. Tegafur-uracil toonde in combinatie met oraal LV bij patiënten met een stadium-ii-iiicoloncarcinoom een vrijwel identiek resultaat ten opzichte van 5FU-LV (zie tabel 3). 15 Combinatie van 5FU-LV met irinotecan of oxaliplatine. Gezien de effectiviteit van combinatiechemotherapie bij patiënten met het stadium-iv-colorectaalcarcinoom lag het voor de hand om dit ook in de adjuvante situatie te testen. Irinotecan gecombineerd met een i.v. bolusschema 5FU-LV (het IFL-schema) bleek geen voordeel te hebben boven behandeling met alleen 5FU-LV bij stadium-iii-coloncarcinoom. 16 Wanneer irinotecan met 5FU wordt gecombineerd dient de 5FU echter bij voorkeur als langdurige infusie tabel 2. Studies naar adjuvante chemotherapie bij patiënten met coloncarcinoom stadium II studie; jaar van aantal patiënten 5-jaarsoverleving in % in opmerkingen publicatie interventie-versus controlegroep (p-waarde) IMPACT; versus 80 (NS) 5 studies NSABP; : 26% hoog risico* hoog risico: 75 versus 70 (NS) 4 studies, verschillende schema s met en 74% laag-risico laag risico: 87 versus 82 (0,01) soms ongebruikelijke controlearm Intergroup; versus 72 (NS) 7-jaarsoverleving CKVO; versus 58 (0,007) 29% had rectumcarcinoom; 55% had stadium II: 78 versus 70 stadium III stadium III: 56 versus 44 QUASAR; versus 77 (0,02) 29% had rectumcarcinoom NS = niet statistisch significant *hoog risico: obstructie, perforatie, of uitbreiding in aanliggende organen van primaire tumor 1442 Ned Tijdschr Geneeskd juni;149(26)

3 tabel 3. Studies naar adjuvante behandeling van patiënten met coloncarcinoom stadium II of III met orale fluoropyrimidinen interventie aantal stadium overleving in % (p-waarde) patiënten ziektevrij totaal 5FU-LV versus 1987 III 60,6 versus 77,6 versus capecitabine 14 64,2* (NS) 81,3* (NS) 5FU-LV versus 1608 II en III 68,3 versus 78,7 versus tegafur-uracil- 66,9 (NS) 78,7 (NS) folinezuur 15 5FU-LV = fluorouracil-folinezuur; NS = niet statistisch significant. *3-jaarsoverleving. 5-jaarsoverleving. te worden toegediend (bijvoorbeeld volgens het FOLFIRIschema) 17 en hierover zijn in de adjuvante situatie nog geen gegevens bekend. Voorlopige gegevens laten echter zien dat ook FOLFIRI onvoldoende effectief is als adjuvante therapie bij stadium III. 18 In de MOSAIC-studie met 2246 patiënten met stadium-ii-iii-coloncarcinoom is een behandeling waarbij naast LV de 5FU deels als i.v. bolus en deels als 24-uursinfusie werd gegeven (het De Gramont-schema), vergeleken met hetzelfde 5FU-LV-schema waaraan oxaliplatine werd toegevoegd (het FOLFOX-schema). 19 De absolute winst voor het FOLFOX-schema in ziektevrije 3-jaarsoverleving voor de gehele onderzochte populatie bedroeg 5,4% (78,7 minus 73,3) en bij langere follow-up bleek dit verschil verder te zijn toegenomen tot 6,6% (tabel 4). 20 Subgroepanalyse toonde aan dat de winst het grootst was bij stadium III. Speciale aandacht verdient de subgroep patiënten met een stadium-iicoloncarcinoom met slechte prognostische kenmerken (zie tabel 4). De gevonden verschillen waren niet statistisch significant bij een klein aantal patiënten, maar ze waren wel vergelijkbaar met die bij het stadium-iii-coloncarcinoom. Door de lage prevalentie van stadium-ii-coloncarcinoom met verhoogd risico is het onwaarschijnlijk dat er bij deze subgroep prospectieve studies met voldoende statistische zeggingskracht kunnen worden uitgevoerd. Wat betreft de toxiciteit was er in de FOLFOX-arm met name een statistisch significant hogere prevalentie van graad-3-4-neutropenie en sensibele neuropathie ten opzichte van de controlearm (respectievelijk 41 versus 5%, en 12 versus 0,2%). Deze neurotoxiciteit is een typisch bijverschijnsel van behandeling met oxaliplatine en is in de meeste gevallen reversibel. De totale prevalentie van neurotoxiciteit bedroeg in deze studie 82%, waarvan 12% met graad 3. Na 1 jaar follow-up daalde dit laatste percentage tot 1, hoewel de totale prevalentie van neurotoxiciteit na 1 jaar 30% was. systemische behandeling van het stadium-iv-colorectumcarcinoom Resultaten van behandeling. Palliatieve chemotherapie verlengt de mediane overleving van patiënten met een op afstand uitgezaaid colorectumcarcinoom. 5 De mediane overleving zonder behandeling bedroeg ongeveer 8 maanden. Met 5FU-LV werd dit maanden en met de beschikbaarheid van nieuwe cytotoxische middelen als irinotecan en oxaliplatine is een mediane overleving van 21 maanden bereikt De resultaten van de recentste gerandomiseerde studies zijn samengevat in tabel 5 en 6. Orale fluoropyrimidinen. De effectiviteit van capecitabine bij stadium-iv-colorectumcarcinoom is vergelijkbaar met die van het maandelijkse i.v. 5FU-LV-schema, waarbij capecitabine beter wordt verdragen Hierdoor wordt capecitabine ook bij stadium-iv-colorectumcarcinoom als een beter alternatief beschouwd voor 5FU-LV. 21 Capecitabine heeft in combinatie met irinotecan of oxaliplatine een vergelijkbare effectiviteit als de combinatie van deze laatste middelen met 5FU-LV Gerandomiseerde studies met capecitabine-combinatietherapie zijn gaande. Ook tegafururacil-lv heeft in twee vergelijkende studies ten opzichte van 5FU-LV hetzelfde resultaat in overleving laten zien en deze combinatie werd ook beter verdragen. Combinatiechemotherapie. Er is discussie over het eventuele voordeel van combinatiechemotherapie als eerste behandeling. 35 Studies waarin 5FU-LV werd gecombineerd met irinotecan of oxaliplatine toonden weliswaar een statistisch significant betere progressievrije en totale overleving (zie tabel 5), maar het overlevingsresultaat in de controlearm van deze studies werd waarschijnlijk negatief beïnvloed doordat irinotecan of oxaliplatine in onvoldoende mate als tweede therapie werd toegediend Beide middelen hebben als tweede behandeling een overlevingsvoordeel. tabel 4. Studies naar adjuvante behandeling met 5FU-LV-oxaliplatine versus 5FU-LV van patiënten met coloncarcinoom stadium II en III aantal ziektevrije relatieve p patiënten 3-jaarsover- reductie van leving in % het risico op recidief in % totaal ,7 versus 73,3* 24 0,0008 stadium III ,8 versus 65,8 25 0,002 stadium II ,4 versus 84,3 21 NS hoog risico ,9 versus 79,8 28 NS 5FU-LV = fluorouracil-folinezuur; NS = niet statistisch significant. *Verschil in ziektevrije 4-jaarsoverleving: 6,6%. Eén of meer van de volgende kenmerken: primaire tumor T4, histologisch slechte differentiatie, perforatie, obstructie, veneuze invasie, histologisch onderzoek van B 10 regionale lymfeklieren. Ned Tijdschr Geneeskd juni;149(26) 1443

4 tabel 5. Resultaten van gerandomiseerde studies met eerste behandeling van patiënten met een op afstand uitgezaaid colorectumcarcinoom interventie aantal tumor- mediane overleving in patiën- respons maanden ten in % progressie- totaal vrij FOLFOX-FOLFIRI ,0 20,6 versus versus versus versus FOLFIRI-FOLFOX ,5 21,5 IFL versus versus 6,9 versus 15,0 versus FOLFOX 22 45* 8,7* 19,5* IFL-placebo versus versus 6,2 versus 15,6 versus IFL-bevacizumab 23 45* 10,6* 20,3* 5FU-LV-placebo versus versus 5,5 versus 12,9 versus 5FU-LV-bevacizumab 24 26* 9,2* 16,6 FOLFOX = infusie 5FU-LV-oxaliplatine; FOLFIRI = infusie 5FU-LV-irinotecan; IFL = bolus 5FU-LV-irinotecan; 5FU-LV = fluorouracil-folinezuur. *Statistisch significant verschillend. In een retrospectieve analyse van enkele grote gerandomiseerde studies bleek dat de overleving niet zozeer gunstig wordt beïnvloed door het gebruik van combinatietherapie, als wel doordat patiënten deze ergens tijdens het beloop van hun ziekte krijgen toegediend. 38 Er zijn slechts twee studies waarin het gebruik van sequentiële therapie prospectief wordt vergeleken met combinatietherapie. De eerste resultaten van de FOCUS-studie hebben laten zien dat er geen overlevingsvoordeel is voor behandeling met combinatietherapie. 39 Deze conclusie betreft echter alleen het gebruik van combinatietherapie met irinotecan of oxaliplatine, daar de studie niet ontworpen was om het gebruik van alledrie de effectieve middelen prospectief te onderzoeken. De enige studie die zo n ontwerp wél heeft, is de CAIROstudie CKTO van de Dutch Colorectal Cancer Group, waarin sequentiële therapie met capecitabine, irinotecan en oxaliplatine-capecitabine versus combinatietherapie met irinotecan-capecitabine en vervolgens oxaliplatine-capecitabine wordt onderzocht (gezien het synergisme wordt oxaliplatine altijd gecombineerd met een fluoropyrimidine). De inclusie van 820 patiënten is door de deelname van ruim 70 Nederlandse ziekenhuizen binnen 2 jaar in december 2004 voltooid, hetgeen een succes mag worden genoemd. De grotere kans op een objectieve tumorrespons bij gebruik van combinatietherapie dan bij monotherapie wordt soms aangewend om bij patiënten met primair irresectabele levermetastasen een zodanige tumorreductie te verkrijgen dat radicale resectie alsnog mogelijk is Uiteindelijk blijkt met deze aanpak slechts bij minder dan 5% van de oorspronkelijke groep patiënten een langdurige overleving bereikt te kunnen worden, een resultaat dat met de chemotherapie volgens de huidige standaard ook mogelijk is. 21 Er zijn enkele studies waarin fluoropyrimidine, irinotecan en oxaliplatine alledrie gelijktijdig worden gegeven. 42 Het is de vraag of dit niet een stap te ver is, daar er ten eerste geen duidelijke synergie tussen fluoropyrimidinen en irinotecan is aangetoond, en het gelijktijdig geven van deze drie middelen altijd leidt tot een lagere dosisintensiteit. Blokkade van signaaltransductiemechanismen. Een geheel nieuwe ontwikkeling is het gebruik van geneesmiddelen die de signaaltransductie van celoppervlak naar celkern kunnen remmen. In 2004 zijn voor het eerst bij patiënten met colorectumcarcinoom positieve resultaten gemeld met geneesmiddelen die de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) en vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) blokkeren. De EGFR is betrokken bij vele processen die de groei van kankercellen bevorderen, VEGF speelt een belangrijke rol bij de nieuwvorming van bloedvaten in kankergezwellen. De expressie van EGFR en VEGF hangt bij meerdere vormen van kanker samen met een slechte prognose. Er zijn monoklonale antilichamen die aan de receptor of hun ligand binden en daarmee de signaaltransductie via de receptor verhinderen. Voorts zijn zogenaamde kleine moleculen beschikbaar die hetzelfde effect hebben door inhibitie van de tyrosinekinaseactiviteit van het intracellulair gelegen deel van de receptor. Voorbeelden van monoklonale antilichamen zijn cetuximab en panitumumab (beide anti-egfr; panitumumab is niet in Nederland geregistreerd) en bevacizumab (anti- VEGF). Kleine moleculen die aan de receptor binden, zijn gefitinib en erlotinib (beide anti-egfr; erlotinib is niet in Nederland geregistreerd) en PTK-787 en AMG-706 (beide anti-vegf). Inmiddels blijkt dat enkele van deze middelen meerdere signalen kunnen beïnvloeden, hetgeen de kans op tabel 6. Resultaten van recente gerandomiseerde studies bij voorbehandelde patiënten met een op afstand uitgezaaid colorectumcarcinoom interventie aantal tumor- mediane overleving in patiën- respons maanden ten in % progressie- totaal vrij irinotecan-cetuximab versus 4,1 versus 8,6 versus versus cetuximab 25 11* 1,5* 6,9 irinotecan-cetuximab versus 8,5 versus nog niet bevacizumab versus 23 6,9 geanalycetuximab- seerd bevacizumab 26 FOLFOX versus 579 9,2 versus 4,8 versus 10,8 versus FOLFOX-bevacizu- 21,8 7,2* 12,9* mab 27 FOLFOX = fluorouracil-folinezuur-oxaliplatine. *Statistisch significant verschillend. Studie met gekruiste opzet Ned Tijdschr Geneeskd juni;149(26)

5 een klinische respons in elk geval theoretisch vergroot. Zo is er een duidelijk synergisme aangetoond tussen gefitinib en cetuximab. 43 Cetuximab is een chimeer antilichaam dat in combinatie met irinotecan bij patiënten met een op afstand uitgezaaid irinotecanrefractair colorectumcarcinoom een statistisch significante toename van de mediane tijd tot progressie heeft laten zien ten opzichte van cetuximab-monotherapie (zie tabel 6). 44 Hiermee lijkt de resistentie tegen chemotherapie dus doorbroken te kunnen worden. In dezelfde patiëntenpopulatie lijkt de toevoeging van bevacizumab deze resultaten verder te kunnen verbeteren (zie tabel 6). 25 Panitumumab is een volledig humaan monoklonaal antilichaam dat evenals cetuximab enige effectiviteit heeft als monotherapie De resultaten met cetuximab dienen te worden bevestigd, de kans hierop lijkt groot. De voornaamste bijwerking van anti-egfr-middelen bestaat uit acneachtige huidverschijnselen die zelden een aanpassing van de dosis behoeven en waarvan het optreden gecorreleerd lijkt met een klinische respons. Bevacizumab heeft in combinatie met 5FU en irinotecan als eerste therapie van op afstand uitgezaaid colorectaalcarcinoom een statistisch significante toename van de mediane overleving laten zien van bijna 5 maanden (zie tabel 6). 46 Tevens is er een statistisch significant voordeel aangetoond voor de toevoeging van bevacizumab aan 5FU-LV in eerste lijn (zie tabel 5) 23 en aan FOLFOX in tweede lijn (zie tabel 6). 24 Bijwerkingen van anti-vegftherapie bestaan vooral uit cardiovasculaire afwijkingen, zoals hypertensie, die optreden bij een minderheid van de patiënten. conclusies In vergelijking met jaar geleden is de behandeling van het colorectaalcarcinoom ingrijpend veranderd en de levensverwachting voor deze groep patiënten is sterk verbeterd. De totale 3-jaarsoverleving voor patiënten met een stadium-iii-coloncarcinoom is toegenomen van rond de 55 naar 88% en de 1-jaarsoverleving bij patiënten met een op afstand uitgezaaide ziekte van 34 naar 74% Effectievere adjuvante behandelingen en betere systemische en chirurgische behandelingen voor op afstand uitgezaaide ziekte dragen hiertoe bij. Voor de medicamenteuze behandeling kunnen de volgende conclusies worden getrokken. Capecitabine heeft thans de voorkeur boven 5FU-LV, zowel bij de adjuvante behandeling als bij de behandeling van op afstand uitgezaaide ziekte. Adjuvante behandeling met 5FU-LV-oxaliplatine is geïndiceerd bij het stadium-iii-coloncarcinoom en dient ook bij patiënten met stadium-ii-coloncarcinoom en een verhoogd risico overwogen te worden. Voor patiënten bij wie behandeling met 5FU-LV-oxaliplatine niet opportuun lijkt, is adjuvante behandeling met capecitabine aangewezen. In de voorlichting aan de patiënt dient de arts de kansen op winst in overleving alsook de mogelijke bijwerkingen als gevolg van de betreffende behandeling zorgvuldig uit te leggen. De medisch oncoloog heeft als enige de hiervoor benodigde kennis en ervaring. In afwachting van de resultaten van de CAIRO-studie is het nog onduidelijk of combinatiechemotherapie voor op afstand uitgezaaide ziekte de voorkeur heeft boven sequentiële therapie. Vanwege het aanbod van vele nieuwe effectieve geneesmiddelen ligt een keuze voor combinatietherapie echter voor de hand, daar het verband tussen overleving en toediening van alle beschik bare effectieve middelen is aangetoond. 38 De keuze tussen irinotecan en oxaliplatine in combinatie met een fluoropyrimidine dient vooral te worden ingegeven door het verschil in het profiel van bijwerkingen. Ook in deze keuze dient de patiënt te worden betrokken. De resultaten van behandeling met antilichamen tegen de VEGF (bevacizumab) en de EGFR (cetuximab) vormen een doorbraak, daar geneesmiddelen met een geheel nieuw werkingsmechanisme de prognose van een frequent voorkomende vorm van kanker blijken te kunnen verbeteren. Behandeling met bevacizumab heeft een positief resultaat laten zien in combinatie met verschillende schema s van chemotherapie in zowel eerste als tweede lijn. Dit geneesmiddel wordt thans tot de standaardbehandeling bij de eerste behandeling gerekend, in combinatie met chemotherapie. Nieuwe methoden die tot een betere selectie van patiënten leiden, zoals de farmacogenetica, 27 kunnen een belangrijke bijdrage leveren aan een zo efficiënt mogelijk gebruik van deze geneesmiddelen. De beroepsgroep van medisch oncologen is tot nu toe goed in staat gebleken om op inzichtelijke wijze aan te geven wat goede en noodzakelijke zorg is. Hierbij is niet geschroomd om soms ook het gebruik van nieuwe en geregistreerde (dure) middelen af te wijzen voor algemeen gebruik. Gezien de eerder genoemde stijgende incidentie van het colorectumcarcinoom in Nederland is het duidelijk dat de introductie van de hier besproken behandelingen grote (financiële) gevolgen zal hebben. Deze gevolgen zijn dermate groot dat de ziekenhuizen de hiervoor benodigde gelden niet zonder meer zullen kunnen vrijmaken. Indien deze nieuwe therapeutische mogelijkheden moeten leiden tot een beter perspectief voor elke patiënt is politieke besluitvorming onvermijdelijk. Het kan niet zo zijn dat de beroepsgroep zelf binnen de huidige kaders keuzen moet maken tussen de door henzelf op medisch-inhoudelijke gronden geaccepteerde zorg. De moraal van het weigeren bewuste keuzen te maken, is bedenkelijk, schreef Schrag over dit onderwerp. 47 De beleidsmakers dienen zich dit aan te trekken. Ned Tijdschr Geneeskd juni;149(26) 1445

6 Dr.Q.G.C.M.van Hoesel, internist-oncoloog, leverde waardevolle suggesties bij het schrijven van dit artikel. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 21 februari 2005 Literatuur 1 Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding. Kanker in Nederland, trends, prognoses en implicaties voor zorgvraag. Amsterdam: Nederlandse Kankerbestrijding/Koningin Wilhelmina Fonds; Chirieac L, Suehiro Y, Niemisto A, Shmulevich I, Lunagomez S, Morris J, et al. Size and number of examined lymph nodes impacts outcome in patients with stage II colorectal cancer [abstract 3507]. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:247s. 3 O Connell MJ, Laurie JA, Kahn M, Fitzgibbons jr RJ, Erlichman C, Shepherd LE, et al. Prospectively randomized trial of postoperative adjuvant chemotherapy in patients with high-risk colon cancer. J Clin Oncol 1998;16: Kapiteijn E, Marijnen CA, Nagtegaal ID, Putter H, Steup WH, Wiggers T, et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med 2001;354: Simmonds PC. Palliative chemotherapy for advanced colorectal cancer: systematic review and meta-analysis. Colorectal Cancer Collaborative Group. BMJ 2000;321: Sargent DJ, Wiend S, Benedetti J, Labianca R, Haller DG, Shepherd LE, et al. Disease-free survival vs. overall survival as a primary endpoint for adjuvant colon cancer studies: individual patient data from patients on 15 randomised trials [abstract 3502]. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:245s. 7 Miller LL, Elfring GL, Gruia G, Hirawat S, Douillard JY, Saltz LB. A case for time to progression (TTP) as the primary efficacy endpoint in 1st-line metastatic colorectal cancer therapy: correlation of TTP and overall survival [abstract 3503]. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23: 245s. 8 Di Leo A, Buyse M, Bleiberg H. Is overall survival a realistic primary end point in advanced colorectal cancer studies? A critical assessment based on four clinical trials comparing fluorouracil plus leucovorin with the same treatment combined either with oxaliplatin or with CPT-11. Ann Oncol 2004;15: International Multicentre Pooled Analysis of B2 Colon Cancer Trials (IMPACT B2) Investigators. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. J Clin Oncol 1999;17: Mamounas E, Wieand S, Wolmark N, Bear HD, Atkins JN, Song K, et al. Comparative efficacy of adjuvant chemotherapy in patients with Dukes B versus Dukes C colon cancer: results from four National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project adjuvant studies (C-01, C-02, C-03, and C-04). J Clin Oncol 1999;17: Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, Haller DG, Laurie JA, Tangen CM, et al. Intergroup study of fluorouracil plus levamisole as adjuvant therapy for stage II/Dukes B2 colon cancer. J Clin Oncol 1995;13: Taal BG, Tinteren H van, Zoetmulder FA. Adjuvant 5FU plus levamisole in colonic or rectal cancer: improved survival in stage II and III. NACCP Group. Br J Cancer 2001;85: Gray RG, Barnwell J, Hills R, McConkey C, Willimas N, Kerr D. QUASAR: a randomized study of adjuvant chemotherapy vs observation including 3238 colorectal cancer patients [abstract 3501]. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:245s. 14 Cassidy J, Scheithauer W, McKendrick J, Kröning H, Nowacki MP, Seitz JF, et al. Capecitabine vs bolus 5FU/leucovorin as adjuvant therapy for colon cancer (the X-ACT study): positive efficacy results of a phase III trial [abstract 3509]. Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 23:247s. 15 Wolmark N, Wieand S, Lembersky B, Colangelo L, Smith R, Pazdur R. A phase III trial comparing oral UFT to FULV in stage II and III carcinoma of the colon: results of NSABP protocol C-06 [abstract 3508]. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:247s. 16 Saltz LB, Niedzwiecki D, Hollis D, Goldberg RM, Hantel A, Thomas JP, et al. Irinotecan plus fluorouracil/leucovorin versus fluorouracil/ leucovorin alone in stage III colon cancer (intergroup trial CALGB C89803) [abstract 3500]. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:245s. 17 Tournigand C, André T, Achille E, Lledo G, Flesh M, Mery-Mignard D, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004;22: Cutsem E van, Labianca R, Hossfeld D, Bodoky G, Roth A, Aranda E, et al. Randomized phase III trial comparing infused irinotecan/ 5-fluo rouracil/folinic acid versus 5-fluorouracil/folinic acid in stage III colon cancer patients (PETACC3). Proc Am Soc Clin Oncol 2005; 23:1090s. 19 André T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, Navarro M, Tabernero J, Hickish T, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004;350: Gramont de A, Boni C, Navarro M, Taberno J, Hickish T, Topham C, et al. Oxaliplatin/5FU/LV in the adjuvant treatment of stage II and III colon cancer: efficacy results with a median follow-up of 4 years. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;23:246s. 21 Punt CJA. New options and old dilemmas in the treatment of patients with advanced colorectal cancer. Ann Oncol 2004;15: Cunningham D, Pyrhönen S, James RD, Punt CJA, Hickish TF, Heikkila R, et al. Randomised trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998;352: Kabbinavar F, Schulz J, McLeod M, Patel T, Hamm J, Hecht J, et al. Bevacizumab (Avastin), a monoclonal antibody to vascular endothelial growth factor, prolongs progression-free survival in first-line colorectal cancer patients who are not suitable candidates for firstline CPT-11 [abstract 3516]. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:249s. 24 Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, O Dwyer PJ, Mitchell EP, Alberts SR, et al. High-dose bevacizumab improves survival when combined with FOLFOX4 with previously treated advanced colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) study E3200 [abstract 2]. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;23:1s. 25 Saltz LB, Lenz HJ, Hochster H, Wadler S, Hoff P, Kemeny N, et al. Randomized phase II trial of cetuximab/bevacizimab/irinotecan versus cetuximab/bevacizumab in irinotecan-refractory colorectal cancer [abstract 3508]. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;23:248s. 26 Hecht JR, Patnaik A, Malik I, Venook A, Berlin J, Croghan G, et al. Panitumumab (ABX-EGF) monotherapy in patients with metastatic colorectal cancer: an updated analysis [abstract 3511]. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:247s. 27 Lenz HJ. Pharmacogenomics in colorectal cancer. Semin Oncol 2003;30(4 Suppl 15): Cutsem E van, Hoff PM, Harper P, Bukowski RM, Cunningham D, Dufour P, et al. Oral capecitabine vs intravenous 5-fluorouracil and leucovorin: integrated efficacy data and novel analyses from two large, randomised, phase III trials. Br J Cancer 2004;90: Cassidy J, Twelves C, Cutsem E van, Hoff P, Bajetta E, Boyer M, et al. First-line oral capecitabine therapy in metastatic colorectal cancer: a favorable safety profile compared with intravenous 5-fluorouracil/ leucovorin. Ann Oncol 2002;13: Punt CJA, Nortier JW, Bokkel Huinink WW ten, Falk S, Richel DJ, Maughan T, et al. Combination of irinotecan and capecitabine as first-line treatment in advanced colorectal cancer (ACC): results of a phase II trial [abstract 277]. Eur J Cancer 2003;1(Suppl 5):S Zeuli M, Nardoni C, Pino MS, Gamucci T, Gabriele A, Ferraresi V, et al. Phase II study of capecitabine and oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. Ann Oncol 2003;14: Grothey A, Jordan K, Kellner O, Constantine C, Dietrich G, Kroening H, et al. Capecitabine plus irinotecan (CAPIRI) vs capecitabine plus oxaliplatin (CAPOX) as first-line therapy of advanced colorectal cancer (ACRC): updated results of a randomized phase II trial [abstract 295]. Eur J Cancer 2003;1(Suppl 5):S Ned Tijdschr Geneeskd juni;149(26)

7 33 Douillard JY, Hoff PM, Skillings JR, Eisenberg P, Davidson N, Harper P, et al. Multicenter phase III study of uracil/tegafur and oral leucovorin versus fluorouracil and leucovorin in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2002;20: Carmichael J, Popiela T, Radstone D, Falk S, Borner M, Oza A, et al. Randomized comparative study of tegafur/uracil and oral leucovorin versus parenteral fluorouracil and leucovorin in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2002;20: Punt CJA. Hold the Mayo : solid facts or pulp fiction? Ann Oncol 2000;11: Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF, Fuchs CS, Ramanathan RK, Williamson SK, et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2004;22: Rothenberg ML, Oza AM, Bigelow RH, Berlin JD, Marshall JL, Ramanathan RK, et al. Superiority of oxaliplatin and fluorouracilleucovorin compared with either therapy alone in patients with progressive colorectal cancer after irinotecan and fluorouracil-leucovorin: interim results of a phase III trial. J Clin Oncol 2003;21: Grothey A, Sargent D, Goldberg RM, Schmoll HJ. Survival of patients with advanced colorectal cancer improves with the availability of fluorouracil-leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin in the course of treatment. J Clin Oncol 2004;22: Seymour M. Optimizing the use and sequencing of fluorouracil, irinotecan and oxaliplatin in advanced colorectal cancer: the UK MRC FOCUS (CR08) trial [abstract 5IN]. Ann Oncol 2004;15(Suppl 3):ii2. 40 Adam R. Chemotherapy and surgery: new perspectives on the treatment of unresectable liver metastases. Ann Oncol 2003;14(Suppl 2): ii Adam R, Delvart V, Pascal G, Valeanu A, Castaing D, Azoulay D, et al. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy: a model to predict long-term survival. Ann Surg 2004;240: Masi G, Allegrini G, Cupini S, Marcucci L, Cerri E, Brunetti I, et al. First-line treatment of metastatic colorectal cancer with irinotecan, oxaliplatin and 5-fluorouracil/leucovorin (FOLFOXIRI): results of a phase II study with a simplified biweekly schedule. Ann Oncol 2004;15: Matar P, Rojo F, Cassia R, Moreno-Bueno G, di Cosimo S, Tabernero J, et al. Combined epidermal growth factor receptor targeting with the tyrosine kinase inhibitor gefitinib (ZD1839) and the monoclonal antibody cetuximab (IMC-C225): superiority over single-agent receptor targeting. Clin Cancer Res 2004;10: Cunningham D, Humblet Y, Siena S, Khayat D, Bleiberg H, Santoro A, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351: Saltz LB, Meropol NJ, Loehrer sr PJ, Needle MN, Kopit J, Mayer RJ. Phase II trial of cetuximab in patients with refractory colorectal cancer that expresses the epidermal growth factor receptor. J Clin Oncol 2004;22: Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350: Schrag D. The price tag on progress chemotherapy for colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351: Abstract Chemotherapy of patients with colorectal carcinoma Colorectal cancer is a frequently occurring malignancy in the western world. In the Netherlands, there are more than 9000 new patients annually. Approximately half of the patients die of their disease within 5 years. In 2004, several therapeutic studies were presented, the results of which may have a positive impact on the prognosis of a large proportion of patients. This concerns the adjuvant treatment of stage II and III colon carcinoma and the palliative systemic treatment of distant metastases of colorectal carcinoma. In stage II colon carcinoma, the absolute benefit of adjuvant treatment is 3-4%. This must be balanced against the burden of such treatment. Adjuvant treatment with fluorouracil-folinic acid-oxaliplatin is indicated in stage III colon carcinoma and should be considered for patients with stage II colon cancer in whom the prognosis is unfavourable. For patients for whom treatment with fluorouracil-folinic acid-oxaliplatin does not seem suitable, adjuvant treatment with capecitabine is indicated. Treatment with bevacizumab, a monoclonal antibody against vascular endothelial growth factor, in combination with chemotherapy is considered to be standard practice in first-line treatment. Together with the expected rise in the incidence of colorectal cancer, these developments will have a significant impact on healthcare, both in terms of organization and budget. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149: Ned Tijdschr Geneeskd juni;149(26) 1447